專利名稱：環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和3-氨基苯并二氫吡喃的制作方法
在過去的幾年中，人們已經(jīng)越來越清楚地了解到，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)直接或間接地與許多生理現(xiàn)象有關，這些現(xiàn)象包括食欲、記憶力、溫度調(diào)節(jié)、睡眠、性行為、焦慮、抑郁和致幻行為(Glennon，R.A.，J.Med.Chem.301，1987)。
現(xiàn)已認識到，5-HT受體有多種類型。這些受體巳被分類為5-HT1、5-HT2和5HT3受體，前者又可分為5-HT1A、5-HT1B、5HT1C和5HT1D幾個亞類。
現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)了對5-HT1A受體具有高度結(jié)合親和性的一類化合物。這些化合物由于具有5-HT1A激動活性，可用于治療如性功能障礙、焦慮、抑郁及飲食失調(diào)(如厭食)等疾病。
本發(fā)明提供新的環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和3-氨基苯并二氫吡喃類化合物，這些化合物對5-HT1A受體是具有選擇性的激動劑。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有下式的一類化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-；R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基；n為0、1或2。
本發(fā)明還提供一種藥物制劑，該制劑含有與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的具有下式的化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-；R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基；n為0、1、或2。
本發(fā)明的另一個具體方案是一種在5-HT1A受體處產(chǎn)生生物反應的方法。更具體地說，另一些具體方案是一些治療與哺乳動物5-HT1A部位激活減弱有關的多種疾病的方法。這些疾病包括焦慮、抑郁、性功能障礙、及飲食失調(diào)。這些方法中的任一種都應用一種具有下式的化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-；R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基；n為0、1、或2。
本發(fā)明的另一個具體方案是一類新的苯并二氫吡喃類化合物，這些化合物可用作制備某些本發(fā)明化合物過程中的中間體。這些化合物具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基。
本發(fā)明的另一具體方案是一類新的含鋰中間體及一種使用這些中間體的方法，這些中間體可用于制備本發(fā)明的化合物。
這些含鋰化合物具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-。
本發(fā)明應用含鋰中間體的方法是一種制備具有下式的化合物的方法 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-；R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基；該方法包括使具有下式的化合物與烷基鋰反應生成相應的8-鋰化合物， 其中R、R1、R2和X如上所限定，再使8-鋰化合物與式R3-S-S-R3(其中R3如上所限定)的化合物反應。
在上述各結(jié)構(gòu)式中，術語“C1-C4烷基”指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。這樣的C1-C4烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
術語“芳基”指不論是碳環(huán)還是雜環(huán)的芳香結(jié)構(gòu)。這類環(huán)結(jié)構(gòu)的例子有苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基等。
該芳基可以含有一個環(huán)取代基。典型環(huán)取代基的例子有C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、C1-C3烷硫基、三氟甲基等。
在前面的敘述中，術語“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的任意一個；術語“鹵素”指氟、氯、溴、碘中的任意一個；術語“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基中的任意一個。
雖然所有本發(fā)明化合物都可用于治療與哺乳動物5-HT1A受體激活減弱有關的多種疾病，但可優(yōu)選某些化合物。例如，R2優(yōu)選為氫。
R和R1優(yōu)選都為C1-C4烷基，更為優(yōu)選的是都為正丙基。此外，n優(yōu)選為0。
R3優(yōu)選為C1-C8烷基、取代芳基、或取代芳基(C1-C4烷基)，最優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明化合物具有一個不對稱碳，此不對稱碳體是在下式中標以星號的碳原子 因此，每個化合物都以其各自的d和l立體異構(gòu)體及這兩種異構(gòu)體的外消旋混合物存在。因此，本發(fā)明化合物不僅包括dl外消旋體，而且包括它們各自的光學活性d和l異構(gòu)體。
此外，在R2為甲基時，在R2取代基處出現(xiàn)了第二個不對稱碳，產(chǎn)生了另一類立體異構(gòu)體。
如上所述，本發(fā)明包括由上式限定的化合物的可藥用酸加成鹽。因為本發(fā)明化合物為胺類化合物，所以本質(zhì)上為堿性，因而可以與多種無機和有機酸中的任一種酸反應而形成可藥用的酸加成鹽。因為本發(fā)明化合物的游離胺在室溫下一般為油狀物，所以最好將游離胺轉(zhuǎn)化為其相應的可藥用酸加成鹽以便于處理和服用，因為后者在室溫下通常為固體。常用來形成這類鹽的酸有無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；以及有機酸，如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此這類可藥用鹽的例子有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是與諸如鹽酸和氫溴酸等無機酸形成的鹽，以及與諸如馬來酸等有機酸形成的鹽。
此外，這些鹽中有些可與水或有機溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也包括在本發(fā)明化合物中。
下列化合物進一步舉例說明包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-乙氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘；
2-(N-甲基-N-芐基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-二烯丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘；1-甲基-2-二乙基氨基-8-乙亞磺酰基-1，2，3，4-四氫化萘；1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-乙磺?；?1，2，3，4-四氫化萘；1-甲基-2-芐基甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘；1-甲基-2-(正丙基氨基)-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-二甲基氨基-8-苯磺?；?1，2，3，4-四氫化萘；2-(二環(huán)丙基甲基氨基)-8-(對甲苯磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘；2-(二正丙基氨基)-8-(對氯苯磺?；?硫-1，2，3，4-四氫化萘；2-乙氨基-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-正丁氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-(二正丙基氨基)-8-正辛硫基-1，2，3，4-四氫化萘；2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘；3-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氫吡喃；等等。
本發(fā)明化合物可以用本領域普通技術人員熟知的方法來制備。X為-CH2-的化合物最好是通過制備8-溴-2-四氫萘酮來合成。然后用所需的胺使8-溴-2-四氫萘酮還原胺化，之后再用所需的硫取代基置換溴取代基。
這些反應的反應式如下A.8-溴-2-四氫萘酮和8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮的合成 B.還原胺化 C.通過鋰化置換溴環(huán)取代基 如上所示，8-溴-2-四氫萘酮是-種中間體，該中間體在經(jīng)過還原胺化及用適當?shù)亩蚧锾幚砗?，生成本發(fā)明化合物和/或可作為中間體而用于制備本發(fā)明化合物的化合物。
四氫萘酮類化合物可以利用多種公認方法中的任意一種來得到。例如，它們可以由適當環(huán)取代的苯乙酰氯與乙烯在氯化鋁存在下進行弗瑞德-克來福特反應來制備。
當本發(fā)明化合物中的R2為甲基時，甲基取代的8-溴-2-四氫萘酮可以由相應的未取代的8-溴-2-四氫萘酮來制備。首先用吡咯烷處理8-溴-2-四氫萘酮，生成相應的1，2-二氫-3-吡咯烷基萘。后者經(jīng)甲基碘和酸水解處理即生成所要的8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮。
四氫萘酮-經(jīng)形成，即可通過用經(jīng)過選擇的胺進行簡單的還原胺化而使其轉(zhuǎn)化為2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘，后者可用作本發(fā)明化合物的中間體。首先使四氫萘酮與胺反應形成相應的烯胺，然后用硼氫化鈉將該烯胺還原為四氫化萘。
用2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘來制備本發(fā)明化合物的方法是通過用烷基鋰(最好是正丁基鋰)進行鋰化反應而形成新的含鋰中間體。然后用適當?shù)亩蚧锾幚砘顫姷暮囍虚g體，生成本發(fā)明的8-硫化合物。這些中間體和方法都是本發(fā)明的又一方面。
也可以先對8-溴-2-四氫萘酮進行保護，然后再進行鋰化和用適當二硫化物處理。新得到的8-硫-2-四氫萘酮在脫保護后即可還原胺化為本發(fā)明化合物。
X為氧的本發(fā)明化合物可以通過如上所述的還原胺化和溴置換來得到，但要使用5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。該分子可以通過以間溴苯酚起始的順序復雜的一系反應制得。詳細的反應順序?qū)⒃谙旅娴膶嵗薪o出。簡言之，就是在碳酸鉀存在下用烯丙基溴處理間溴苯酚，生成烯丙基3-溴苯基醚。在N，N-二甲基苯胺存在下加熱該醚使其轉(zhuǎn)化為2-烯丙基-3-溴苯酚。該苯酚經(jīng)過與氯乙酸乙酯反應而轉(zhuǎn)化成2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧進行氧化而后進行還原后處理，就將烯丙基轉(zhuǎn)化成甲酰基甲基取代基，然后用瓊斯試劑將該取代基進一步氧化成羧甲基取代基，所得產(chǎn)物為(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸乙酯。用乙醇和氯化氫氣體把這個部分酯轉(zhuǎn)化為二乙酯。在叔丁醇鉀存在下，把這個二酯環(huán)化為4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮和2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮的混合物。后者經(jīng)過在酸存在下加熱，即轉(zhuǎn)化為5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。
8-硫化合物經(jīng)過用偏高碘酸鈉處理后，可被氧化成相應的8-亞磺?；衔?，它們也是本發(fā)明的化合物。另一些本發(fā)明化合物即8-磺?；衔?，可以通過用間氯過苯甲酸處理8-亞磺酰基化合物而得到。
本發(fā)明外消旋體中的各光學活性異構(gòu)體也被看作是本發(fā)明的一部分。這些光學活性異構(gòu)體可以由它們各自的光學活性前體通過上述方法來制備，也可以通過拆分外消旋混合物來制備。這種拆分可以在拆分試劑存在下通過層析或重復結(jié)晶來進行。特別有用的拆分試劑有d和l酒石酸、d和l苯二甲酰基酒石酸等。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物的光學活性異構(gòu)體的一種特殊制備方法。如上所述，本發(fā)明化合物一般而簡便地是通過8-取代的2-四氫萘酮或5-取代的3-苯并二氫吡喃酮來制備的。這兩個中間體都可以用光學活性的α-苯乙胺進行還原烷化，然后用公認的方法如層析將所得的非對映體混合物分開。切下α-苯乙基部分，即生成相應取代的、具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃。
除去苯乙基部分的必要條件較為苛刻，并且有可能會破壞核心四氫化萘或苯并二氫吡喃分子的完整性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果所用的特定α-苯乙胺是對硝基-α-苯乙胺，則切除反應可以以簡便而有效得多的方式進行，只需要溫和的切除反應條件。正是這樣一種方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的對硝基-α-苯乙基部分的切除，是通過還原對位硝基而后對生成的對氨基-α-苯乙基部分進行酸催化的溶劑分解而實現(xiàn)的。硝基的還原可以利用許多種還原劑或利用催化加氫來進行，還原劑包括例如三氯化鈦、氫化鋁鋰或鋅/乙酸。當在室溫或(在某些情況下)更高溫度下用水或醇處理還原產(chǎn)物的單鹽酸鹽(或其它一價鹽)時，即發(fā)生溶劑分解切除反應。除去對硝基-α-苯乙基部分的一個特別簡便的條件是，在甲醇中用鉑催化劑進行胺的單鹽酸鹽的加氫反應。
作為本發(fā)明化合物的中間體，特別有用的是相應的8-溴四氫化萘類?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，光學活性形式的8-溴化合物不能用常規(guī)方法得到，但可用上述應用對硝基-α-苯乙胺的方法制得。此，本發(fā)明的另一方面涉及具有光學活性的8-溴四氫化萘類化合物。這些化合物具有下列二式之一 在上式中，R為氫、C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，并且易于用本領域普通技術人員常用的標準方法來完成。
本發(fā)明的可藥用酸加成鹽一般是通過使本發(fā)明的1，2，3，4-四氫化萘或苯并二氫吡喃與等摩爾量或過量的酸反應而形成的。一般將反應物混合在互溶劑如乙醚或苯中，通常在約1小時至10天內(nèi)從溶液中沉淀出鹽，可以通過過濾進行分離。
下列實例進一步說明本發(fā)明化合物及其合成方法。這些實例決不是要限制本發(fā)明的范圍，請不要誤解。
除非另外指出，下列實例中出現(xiàn)的NMR數(shù)據(jù)均為主題化合物游離堿的數(shù)據(jù)。
實例12—二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.2-二正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-2-四氫萘酮(3.0g，13.3mMol)的甲苯(25ml)溶液中加入二正丙胺(3.5ml，26mmol)和對甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)。將反應物加熱回流，以迪安-斯達克榻分水器收集水。4小時后，真空濃縮反應物得深色液態(tài)的8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氫化萘，將其立即溶解于甲醇(50ml)和乙酸(5ml)中。然后在該溶液中加入硼氫化鈉(2.0g，52.9mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時。
然后用6N鹽酸稀釋反應混合物，室溫下攪拌1小時后真空濃縮。將殘余物溶于水中并用乙醚洗一次。剩下的水相用氫氧化銨使其呈強堿性，并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得深色油狀的粗制標題化合物。在堿性氧化鋁上進行層析(二氯甲烷)純化，得無色油狀產(chǎn)物。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無色結(jié)晶固體(1.30g，28％，mp＝155℃)。
另一種方法是，向8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氫化萘(44.4mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，加入氰基硼氫化鈉(2.86g，45.5mmol)，該懸浮液用氯化氫飽和。攪拌4小時后，將反應混合物傾入15％氫氧化鈉水溶液(500ml)中，再攪拌2小時。該混合物用乙醚萃取，合并醚萃取液，用水洗，用飽和氯化鈉水溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺橙色油狀的粗制標題化合物。經(jīng)堿性氧化鋁層析(二氯甲烷)純化，得淺黃色油狀產(chǎn)物(7.8g，57％)。
元素分析計算C16H24NBr·HCl理論值C，55.42；H，7.27；N，4.04；實測值C，55.53；H，7.22；N，3.84.MS311(17)，309(16)，282(100)， 280(100)，211(30)，209(32)，130(92)，129(54)，128(40)，115(32)，72(43).NMR(CDCl3)7.6-7.25(m，1H)，7.2-6.9(m，2H)，3.35-2.80(m，5H)，2.80-2.40(m，4H)，2.40-1.20(m，6H)，1.19-0.80(t，J＝7Hz，6H).
B.2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(600mg，1.93mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.9ml，3.04mmol)。在-78℃攪拌該溶液1小時，形成淺橙色溶液。加入二甲基二硫化物(0.24ml，3.00mmol)，使反應混合物逐漸升溫至室溫。將該無色溶液用水稀釋并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)閃式層析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)純化后，得無色粘稠油狀產(chǎn)物(430mg，80％)，形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無色結(jié)晶固體(mp＝185℃)。
元素分析計算C17H27NS·HCl理論值C，65.04；H，8.99；N，4.46；實測值C，65.25；H，9.13；N，4.47.MS277(31)，251(10)，250(29)，248(100)，177(90)，132(15)，130(69)，128(50)，127(48).NMR(CDCl3)7.13-6.68(m，3H)，3.20-2.68(m，4H)，2.62-2.33(m，4H)，2.44(s，3H)，2.12-1.81(m，1H)，1.72-1.20(m，6H)，1.00-0.86(6，J＝7Hz，6H).
實例22-二正丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二乙基二硫化物(0.40ml，3.3mmol)反應，得到淺黃色油狀的粗制標題化合物。經(jīng)閃式層析(33％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)純化，得所要的無色油狀產(chǎn)物(650mg，74％)。形成富馬酸鹽。經(jīng)重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無色結(jié)晶固體(mp＝105-107℃)。
元素分析計算C18H29NS·C4H4O4理論值C，62.09；H，8.28；N，2.83；實測值C，61.87；H，8.42；N，3.11.MS292(3)，290(16)，281(2)，280(8)，278(29)，250(18)，249(11)，207(5)，134(26)，119(10)，74(56)，59(88)，44(78).
NMR(CDCl3)7.08-6.72(m，3R)，3.24-2.70(m，6H)，2.70-2.36(m，4H)，2.16-1.86(m，1H)，1.76-1.20(m，9H)，1.08-0.76(t，J＝7Hz，6H).
實例32-二正丙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二苯基二硫化物(720mg，3.3mmol)反應，得無色油狀的標題化合物。形成富馬酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/乙醚)后得無色結(jié)晶物(270mg，20％，mp＝133-135℃)。
元素分析計算C22H29NS·C4H4O4理論值C，68.54；H，7.30；N，3.07；實測值C，68.37；H，7.24；N，3.09.MS339(16)，311(7)，310(25)，309(100)，239(24)，237(22)，161(28)，130(35)，129(40)，128(35).NMR(CDCl3)7.18(s，5H)，7.04-6.80(m，3H)，3.08-2.72(m，4H)，2.32-2.27(m，4H)，2.11-1.63(m，1H)，1.63-1.18(m，6H)，1.04-0.68(t，J＝7Hz，3H).
實例42-二正丙基氨基-8-芐硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實例1所述的方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二芐基二硫化物(840mg，3.3mmol)反應，得淺黃色油狀的粗制標題化合物。經(jīng)閃式層析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)純化得所要的無色油狀產(chǎn)物(630mg，60％)。形成馬來酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無色結(jié)晶固體(mp＝137-138.5℃)。
元素分析計算C23H31NS·C4H4O4理論值C，69.05；H，7.51；N，2.98；實測值C，69.28；H，7.47；N，2.86.MS353(10)，325(17)，324(63)，262(21)，253(8)，203(10)，161(10)，129(25)，127(19)，91(100)NMR(CDCl3)7.32-6.68(m，8H)，4.06(s，2H)，3.16-2.62(m，4H)，2.62-2.24(m，4H)，2.16-1.80(m，1H)，1.71-1.18(m，6H)，1.08-0.72(t，J＝7Hz)，6H).
實例52-二正丙基氨基-8-甲亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘的制備。
向含有甲磺酸(0.16ml，2.33mmol)的水(60ml)溶液中加入2-二丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘(630mg，2.3mmol)。向該溶液中加入偏高碘酸鈉(550mg，2.57mmol)水(10ml)溶液，反應混合物在室溫下攪拌2天。使反應混合物成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀的粗制標題化合物。經(jīng)閃式層析(3％甲醇在二氯甲烷和微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無色油狀產(chǎn)物(580mg，85％)。形成富馬酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得吸濕性極強的無色結(jié)晶固體。在真空干燥器中干燥(60℃，18小時)得無色玻璃狀物(260mg，mp＝63℃)。
元素分析計算C17H27NOS·C4H4O4理論值C，61.59；H，7.63；N，3.42；實測值C，61.38；H，7.48；N，3.57.MS294(3)，293(4)，291(1)，278(10)，277(14)，276(60)，266(12)，265(33)，264(100)，250(7)，249(28)， 248(8)，193(46).NMR(CDCl3)7.80-7.76(m，1H)，7.36-7.00(m，2H)，3.28-2.20(m，8H)，2.76-2.62(d，J＝3Hz，3H)，2.20-1.85(m，1H)，1.80-1.20(m，6H)，1.04-0.72(t，J＝7Hz，6H).
實例62-二正丙基氨基-8-甲磺?；?1，2，3，4-四氫化萘的制備。
向2-二丙基氨基-8-甲亞磺酰基-1，2，3，4-四氫化萘(350mg，1.19mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液中，加入間氯過苯甲酸(80％，518mg，2.38mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液。該溶液在室溫下攪拌18小時后傾到冰上。使所得混合物成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得棕色油狀的粗制標題化合物。經(jīng)閃式層析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)純化得到所要的淺橙色油狀產(chǎn)物(110mg，30％)。形成馬來酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無色固體(70mg，mp＝113-114℃)。
元素分析計算C17H27NO2S·C4H4O4理論值C，59.27；H，7.34；N，3.29；實測值C，59.19；H，7.35；N，3.18.MS309(3)，283(1)，282(8)，281(18)，280(100)，209(11)，130(45).NMR(CDCl3)7.88-7.76(dd，J＝3Hz，7Hz，1H)，7.36-7.12(m，2H)，3.20-2.78(m，4H)，3.08(s，3H)，2.64-2.38(m，4H)，2.20-1.84(m，1H)，1.80-1.14(m，6H)，1.08-0.86(t，J＝7Hz，6H).
實例72-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-2-四氫萘酮(4.5g，20mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入乙酸鈉(9.9g，10mmol)、氰基硼氫化鈉(880mg，120mmol)、二甲胺鹽酸鹽(9.8g，120mmol)和4分子篩(2.0g)。該混合物在室溫下攪拌3天。然后用硅藻土床過濾反應混合物，濾液傾入冰水混合物中。使該溶液成為酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得深色油狀物。經(jīng)閃式層析(5％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)純化得黃色油狀的標題化合物(1.5g，30％)。
MS257(2)，256(10)，255(42)，254(18)，253(42)，252(8)，240(7)，238(8)，174(13)，130(18)，129(40)，128(24)，115(20)，103(21)，84(43)，71(100)，70(68).NMR(CDCl3)7.55-7.18(m，1H)，7.16-6.85(m，2H)，3.2-2.43(m，6H)，2.4(s，6H)，2.0-1.8(m，1H).
B.2-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(760mg，3mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，3.0ml，4.8mmol)。該溶液于-78℃下攪拌1小時。然后向該溶液中加入二甲基二硫化物(0.33ml，4.1mmol)，使所得混合物升溫至室溫。把這個淺黃色溶液用水稀釋，使其成為酸性(HCl)，并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)純化得到所要的淺黃色油狀的化合物(420mg，63％)。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/乙醚)后得無色結(jié)晶固體(mp＝170℃)。
元素分析計算C13H19NS·HCl理論值C，60.56；H，7.82；N，5.43；實測值C，60.87；H，7.94； N，5.43.MS223(4)，222(10)，221(100)，220(6)，219(1)，206(9)，177(33)，71(52).NMR(CDCl3)7.2-6.8(m，3H)，3.05-2.48(m，5H)，2.45(s，3H)，2.40(s，6H)，2.15-2.00(m，1H)，1.7-1.5(m.1H).
實例8順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.1-甲基-8-溴-2-四氫萘酮向8-溴-2-四氫萘酮(10g，4.4mmol)的甲苯(175ml)溶液中加入吡咯烷(6.6ml)，該溶液攪拌回流3小時。真空除去揮發(fā)物，得到棕色油狀的8-溴-3-吡咯烷基-1，2-二氫化萘。向該油狀物在對二噁烷(60ml)中的溶液中加入甲基碘(20ml，322mmol)，所得溶液攪拌回流18小時。用水(60ml)和乙酸(3.2ml)稀釋反應混合物，再繼續(xù)加熱3小時。此后，將溶液冷卻至室溫并真空除去揮發(fā)物。將殘余物懸浮于水中并用乙醚充分萃取。合并有機相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得橙色油狀物。經(jīng)閃式層析(33％乙醚的己烷溶液)純化，得到淺橙色油狀的標題化合物(6.88g，65％)。NMR(CDCl3)7.48-7.28(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.0-3.67(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-2.16(m，4H)，1.48-1.28(d，J＝7.2Hz，3H).
B.順-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮(4.05g，16.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入硫酸鎂(3.0g，25mmol)和正丙胺(2.0ml，24.4mmol)。該混合物于室溫下攪拌20小時。用硅藻土床過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到深色殘余物1-甲基-2-正丙亞氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘。NMR(CDCl3)7.56-7.24(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.20-3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56-2.0(m，6H)，1.88-1.52(六重峰，J＝5.4Hz，2H)，1.44-1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-0.84(t，J＝5.4Hz，3H).
向前述深色殘余物在四氫呋喃(60ml)中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.8g，29mmol)，將該溶液用氯化氫飽和。所得混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物傾入冷水(200ml)中，使其成為強堿性(NaOH)并攪拌2小時。然后使反應混合物成為酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(20％己烷在乙醚＋微量NH4OH中的溶液)純化得到無色油狀的標題化合物(1.47g，31％)。NMR(CDCl3)7.4-7.19(m，1H)，7.04-6.78(m，2H)，3.60-3.08(m，1H)，3.00-2.41(m，4H)，1.90-1.35(m，4H)，1.35-0.70(m，8H).(標題化合物的反式異構(gòu)體也作為無色油狀物(680mg，14％)而被分離出來。)C.順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向順-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(1.47g，5.2mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入1-碘丙烷(0.59ml，5.8mmol)和質(zhì)子海綿(2.2g，10.4mmol)，混合物于50℃下攪拌18小時。過濾該無色懸浮液，濾液真空濃縮得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無色玻璃狀化合物(330mg，20％)。NMR(CDCl3)7.40-7.15(dd，J＝3.2Hz，7.2Hz，1H)，7.0-6.68(m，2H)，3.50-3.12(m，1H)，3.0-2.40(m，6H)，2.0-1.68(m，2H)，1.68-1.20(m，5H)，1.20-1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.72(t，J＝5.4Hz，6H).
D.順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(330mg，1.02mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.1ml，1.8mmol)，該溶液于-78℃下攪拌1小時。向這個黃色溶液中加入二甲基二硫化物(0.11ml，1.22mmol)，并使溶液升溫至室溫。將巳變成無色的溶液傾入水中，使其成為酸性(HCl)，用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得無色油狀物。經(jīng)閃式層析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無色粘稠油狀化合物(240mg，81％)。形成氫溴酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/己烷)后得無色結(jié)晶固體(mp＝149-150℃)。元素分析計算C18H29NS·HBr理論值C，58.05；H，8.12；N，3.76；實測值C，57.84；H，8.12；N，3.92.MS293(1)，292(3)，291(10)，290(2)，266(1)，265(6)，264(20)，262(100)192(10)，191(65)，151(25)，144(66)，115(28)，72(42).NMR(CDCl3)7.16-6.66(m，3H)，3.56-3.12(m，1H)，3.00-2.44(m，6H)，2.40(s，3H)，2.00-1.68(m，2H)，1.68-1.19(m，5H)，1.19-1.10(d，J=7.2Hz，3H)，1.00-0.70(t，J=7.2Hz，6H).
實例9(R)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘和(S)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的備。
A.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)胺。
用50gNa2CO3在300ml水中的溶液將66g(0.80mol)(S)-(-)-α-甲基-4′-硝基芐胺的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為其游離堿。將該游離堿萃取到CH2Cl2中。然后真空除去該溶劑。將殘余物溶于700ml乙腈中。向此溶液中依次加入4.5ml(0.08mol)HOAc、4.9g(0.08mol)NaCNBH3、65g(0.29mol)8-溴-2-四氫萘酮、20g3分子篩。將該混合物在氮氣下攪拌16小時。再加入31.4g(0.50mol)NaCNBH3，而后加入13.5ml(0.24mol)HOAc。再過4小時后，再加入2mlHOAc，而后以2小時的間隔再這樣加兩次。再攪拌16小時后，過濾混合物，真空除去大部分乙腈。將殘留的混合物傾入冷Na2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，留下粘稠棕色油狀的粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品溶于300ml乙醚中，然后將其萃取到50g酒石酸在1.5升30％甲醇水溶液中的溶液中。水層用新鮮乙醚洗兩次，然后用飽和Na2CO3溶液堿化并用CH2Cl2萃取。此萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到84.9g(產(chǎn)率78％)琥珀色油狀產(chǎn)品，該產(chǎn)品經(jīng)NMR測定為純凈物質(zhì)。
B.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)丙酰胺。
將得自A節(jié)的化合物(84.9g，0.23mol)溶于1升CH2Cl2中。此溶液用71ml(0.51mol)三乙胺處理，然后用42ml(0.48mol)丙酰氯緩慢處理。該混合物攪拌16小時，然后用冷Na2CO3溶液處理。劇烈攪拌3小時后分出CH2Cl2層。此溶液用酒石酸水溶液洗滌，然后用Na2CO3溶液洗滌。用Na2SO4干燥后，蒸出CH2Cl2，留下101g粗制非對映酰胺混合物。以20-30g為一批在HPLC系統(tǒng)上進行層析分離非對映體，此HPLC系統(tǒng)采用了裝有約400g硅膠(“Prep500”)的層析柱。溶劑系統(tǒng)為純甲苯至20％乙酸乙酯的甲苯溶液梯度。從柱中流出的第一個非對映體(S，R)總重為49.6g。第二個非對映體(S，S)重40.6g。這兩個非對映體都是粘性油狀物，都含有約2％甲苯。取小樣充分干燥后，對S，S非對映體獲得了滿意的分析結(jié)果。在S，R非對映體樣品中，碳的百分含量略高，而溴的百分含量略低，提示即使在干燥后也仍有微量溶劑存在。這兩個非對映體的產(chǎn)率分別約為48％和40％。
(S，R)非對映體(旋光度[α]D2.5+9.4°(C＝10，MeOH)元素分析計算C21H23BrN2O3理論值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；實測值C，60.07；H，5.61；N，6.28；Br，17.76.MS433(1)，431(1)，361(3)，359(3)，210(100)， 208(100)，129(67)，57(54).UV(EtOH)λmax271nm(ε9600)IR(CHCl3)λmax1642cm-1(S，S)非對映體旋光度[α]D25-114°(C＝10，MeOH)元素分析計算C21H23BrN2O3理論值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；實測值C，58.66；H，5.43；N，6.37；Br，18.33.MS433(1)，431(1)，361(5)，359(5)，210(100)，208(100)，129(99)，57(92).UV(EtOH)λmax273nm(ε9000)IR(CHCl3)λmax1642cm-1
C.(S，R)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)-1-丙胺將49g(0.114mol)得自B節(jié)的S，R非對映體在200mlTHF中的溶液逐漸加到230ml冰冷的1M甲硼烷的THF溶液中。然后使該溶液在氮氣下回流2小時。使溶液冷卻后，用100mlMeOH小心處理。將此溶液攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于250mlDMSO和30ml水的混合物中。將此溶液在蒸氣浴上加熱1小時，然后冷卻并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，將粗制游離堿溶于1升乙醚中并加入50ml2.6MHCl的乙醚溶液，使該游離堿轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。收集此鹽并用新鮮乙醚洗滌。干燥后的鹽重50.4g(產(chǎn)率為97％)，分析得到滿意結(jié)果。施光度[α]D25+28°(C＝10，MeOH)元素分析計算C21H25BrN2O2·HCl理論值C，55.58；H，5.78；N，6.17；Cl，7.81；Br，17.61；實測值C，55.32；H，5.94；N，5.97；Cl，7.61；Br，17.33.MS418(14)，416(15)，389(73)，387(71)，240(61)，238(68)，130(100)，104(59).UV(EtOH)λmax267nm(ε10,000)D.(S，S)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)丙胺。
利用C節(jié)所述的還原法還原40g(0.093mol)類似酰胺的S，S非對映體。元素分析表明粗制鹽酸鹽(產(chǎn)率為98％)略有不純。旋光度[α]D25-94°(C＝10，MeOH)元素分析計算C21H25BrN2O2·HCl理論值C，55.58；H，5.78；N，6.17；實測值C，55.13；H，5.94；N，5.69.MS418(21)，416(20)，389(79)，387(78)，240(54)，238(57)，130(100)，104(74).UV(EtOH)λmax269nm(ε10,000)E.(R)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氫化萘。
在40磅/英寸2的壓力下，用0.5g硫化5％鈀碳作催化劑，使12.5g(27.6mmol)C節(jié)得到的鹽酸鹽(S，R非對映體)在200mlMeOH中的溶液加氫8小時。濾掉催化劑后，在不加熱條件下真空蒸發(fā)掉大部分甲醇。用乙醚徹底洗滌剩余的含甲醇漿狀物，得到6.55g(產(chǎn)率為78％)標題化合物的鹽酸鹽。不經(jīng)進一步純化即得到滿意的分析結(jié)果。旋光度[α]D25+54°(C＝8，MeOH)元素分析計算C13H18BrN·HCl理論值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；實測值C，51.48；H，6.41；N，4.47；Br，26.25；Cl，11.63.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)，211(30)，209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(寬d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(寬t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(寬多重峰，1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(寬s，2H).
F.(S)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氫化萘。
以與上述方式類似的方式，對得自D節(jié)的S，S非對映體胺的鹽酸鹽進行加氫反應，得到產(chǎn)率為94％的標題化合物鹽酸鹽。這一次的粗產(chǎn)品顯示有少量雜質(zhì)。取小樣由異丙醇重結(jié)晶供作分析。旋光度[α]D25-54°(C＝10，MeOH)元素分析計算C13H18BrN·HCl理論值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；實測值C，51.31；H，6.30；N，4.41；Br，26.44；Cl，11.81.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)， 211(30)， 209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(寬d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(寬t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(寬多重峰1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(寬s，2H).
G.(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘。
向F節(jié)制得的(S)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氫化萘(5.0g，18.6mmol)的乙腈(75ml)溶液中，加入正丙基碘(3.0ml，31mmol)，而后加入碳酸鉀粉末(4.0g，29mmol)，將反應混合物于50℃下攪拌兩天三夜。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾。濾液真空濃縮得到黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(2∶1己烷∶乙醚＋微置NH4OH)純化得到無色油狀的標題化合物(3.6g，62％)。NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.01Hz，1H)，6.98(m，2H)，2.90(m，4H)，2.53(m，5H)，2.02(m，1H)，1.50(m，5H)，.91(t，J＝7.30Hz，6H).
H.(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘。
如G節(jié)所述處理E節(jié)制得的(R)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氫化萘(10.5g，39.2mmol)，得到無色油狀的標題化合物(9.6g，80％)。對此化合物測得的NMR光譜與對G節(jié)的化合物測得的光譜相同。
I.(S)-8-甲硫基-N、N-二丙基-2-氨基四氫化萘鹽酸鹽。
于-78℃下，向得自G節(jié)的(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘(16.4g，52.9mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，39.7ml，63.5mmol)，使該溶液在此溫度下攪拌1.5小時。然后向該溶液中加入二甲基二硫化物(9ml，100mmol)，使反應混合物逐漸升溫至室溫。然后將反應混合物用水稀釋并用10％鹽酸使其成為酸性。然后將該水溶液混合物用乙醚萃取一次并棄去醚相。留下的水相用氫氧化銨使其成為強堿性，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有機萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(2∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)純化得淺黃色油狀物。將乙醚中的該油狀物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得到無色結(jié)晶固體狀的標題化合物(11.7g，70％，mp＝178.5-180℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝-65.14°元素分析∶計算C17H27NS·HCl理論值C，65.04；H，8.99；N，4.46；實測值C，65.32；H，9.13；N，4.48.MS278(6)，277(19)，250(7)，249(20)，248(100)，179(18)，178(23)，177(67)，130(47)，129(39)，128(32).NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.50(m，5H)，2.48(s，3H)，2.03(m，1H)，1.54(m，5H)，.92(t，J＝6Hz，6H).
J.(R)-8-甲硫基-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘鹽酸鹽。
如I節(jié)所述處理得自H節(jié)的(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘(17g，54.8mmol)，得到無色結(jié)晶固體狀的標題化合物(10.5g，61％，mp＝177.5-178.5℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝+64.85°元素分析計算C17H27NS·HCl理論值C，65.04；H，8.99；N，4.46；
實例103-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氫吡喃鹽酸鹽的制備A.烯丙基3-溴苯基醚。
利用文獻所述方法(Journal of organic Chemistry，263631，1961)由3-溴苯酚合成標題化合物，產(chǎn)率為91％。
B.2-烯丙基-3-溴苯酚。
如文獻所述(Helvetica Chemica Acta，56(1)14，1973)，利用二甲基苯胺的鄰位克來森重排由烯丙基3-溴苯基醚來合成標題化合物。
C.2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
向B節(jié)產(chǎn)物(15.2g，71.4mmol)的乙腈(350ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(9.6g，78.5mmol)和碳酸鉀(19.7g，143mmol)。將反應混合物于60℃下攪拌66小時。此后將反應混合物過濾并真空濃縮，得淺黃色油狀的產(chǎn)物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到所要的無色油狀的化合物(16.6g，78％)。
NMR(CDCl3)δ7.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(t，J＝8.12Hz，1H)，6.70(d，J＝8.26Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.02(m，2H)，4.64(s，2H)，4.27(q，J＝7.22Hz，2H)，3.67(d，J＝6.25Hz，2H)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H).
D.2-甲酰甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
將C節(jié)產(chǎn)物(16.6g，55.5mmol)在無水乙醇(500ml)中的溶液冷卻至-78℃，然后向反應混合物中通入臭氧。20分鐘后，溶液變成淺藍色，所有原料都已消耗完(TLC1∶1己烷∶乙醚)。使反應混合物逐漸升溫至室溫。此時巳沉淀出無色固體，將該懸浮液再冷卻至-78℃。滴加二甲基硫化物(7.3ml，100mmol)，然后使反應混合物逐漸升溫至室溫。真空除去揮發(fā)物，得到淺黃色油狀的標題化合物(18.3g，100+％)。IR(薄膜)1022.5，1073.1，1189.7，1203.7，1725.4，1754.7cm-1.MS(FD))302(100)，300(90).NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.06Hz，1H)，7.11(t，J＝8.16Hz，1H)，6.74(d，J＝8.13Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.22(q，J＝7.14Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.26(t，J＝6.81Hz，3H).
E.2-羧甲基-3-(乙氧羰基甲氧基)溴苯。
向約55mmol的D節(jié)粗產(chǎn)品的丙酮(300ml)溶液中加入瓊斯試劑，直到溶液保持亮橙色。隨著溫度逐漸升高至回流，形成深綠色固體。加入異丙醇破壞所有過量三氧化鉻，然后將反應混合物用水稀釋，再用乙醚充分萃取。合并醚相，然后用水充分洗滌。留下的醚相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)萃取三次。然后用鹽酸(10％)使這些萃取液成為強酸性，并用氯仿∶異丙醇(3∶1)充分萃取。合并有機萃取液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色粘性油狀的標題化合物(12.3g，71％)。
IR(薄膜)1191.1，1205.8，1278.8，1449.3，1465.3，1574.6，1171.1，1739.3，1754.8cm-1.
MS(FD)318(100)，316(90).
NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝8.17Hz，1H)，6.75(d，J＝8.12Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.25(q，J＝6.84Hz，2H)，4.04(s，2H)，1.29(t，J＝7.22Hz，3H).
F.2-羧甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯二乙酯。
將E節(jié)產(chǎn)物(12.3g，38.8mmol)在無水乙醇(400ml)中的溶液用氯化氫飽和，使該溶液在室溫下攪拌18小時。真空除去揮發(fā)物得淺棕色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到所要的無色油狀化合物(12.4g，93％)。
NMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝8.53Hz，1H)，6.73(d，J＝8.13Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.21(m，4H)，3.97(s，2H)，1.27(m，6H).
G.4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮與2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮的混合物。
將F節(jié)制得的二酯(6g，17.4mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液滴加到叔丁醇鉀(3.90g，34.8mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中。然后立即把反應混合物傾到冰上，用10％鹽酸使該溶液成為酸性。然后用乙醚充分萃取該混合物。合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到兩個化合物。所回收的無色結(jié)晶為2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(1.3g)。NMR(CDCl3)δ7.25(d，J＝8.10Hz，1H)，7.05(m，2H)，4.42(q，J＝6.84Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.58(brs，1H)，1.42(t，J＝7.10Hz，3H).所回收的淺黃色粘性油狀物為4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(1.7g)。NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18(t，J＝8.18Hz，1H)，7.04(d，J＝8.12Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，4.22(m，3H)，1.27(t，J＝7.05Hz，3H).環(huán)化產(chǎn)物的總產(chǎn)量為3.0g(產(chǎn)率為58％)。
H.5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。
將2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(300g，1mmol)在甲醇(5ml)和10％鹽酸(3ml)中的懸浮液加熱回流2小時。并非所有固體都已溶解，因此加入三氟乙酸(1ml)并繼續(xù)加熱18小時。將反應混合物用水稀釋并用乙醚充分萃取。合并醚相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色玻璃狀物，用閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到黃色玻璃狀標題化合物(120mg，53％)。NMR(CDCl3)δ7.32(d，J＝8.08Hz，1H)，7.12(t，8.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.05Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.69(s，1H).
I.5-溴-3-二正丙基-3-氨基苯并二氫吡喃。
向H節(jié)產(chǎn)物(620mg，2.73mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入二丙胺(0.7ml，6mmol)和對甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)，將該混合物加熱回流并持續(xù)脫水(迪安-斯達克榻分水器)。3小時后將反應混合物冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物，得到深紅橙色殘余物。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(40ml)中，加入氰基硼氫化鈉(400mg，6.4mmol)并用氯化氫使該溶液飽和。反應混合物于室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物傾入15％氫氧化鈉(100ml)中并劇烈攪拌2小時。然后將反應混合物用乙醚充分萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮于10％鹽酸中，水相用乙醚萃取一次。棄去此醚萃取液，留下的水相用濃氫氧化銨使其成為堿生，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有機相并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(4∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)純化，得到無色油狀的標題化合物(420mg，50％)。NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝7.77Hz，1H)，6. 98(t，J＝7.85Hz，1H)，6.80(d，J＝8.16Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.53(t，J＝7.42Hz，4H)，1.49(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.28Hz，6H).
J.3-二正丙基氨基-5-甲硫基苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
于-78℃下，向I節(jié)產(chǎn)物(420mg，1.35mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，2ml，3.2mmol)，所得溶液于-78℃下攪拌1小時。然后向混合物中加入二甲基二硫化物(0.25ml，2.5mmol)，使反應混合物逐漸升溫至室溫。將反應混合物用水稀釋并用鹽酸使其成為酸性。然后用乙醚充分萃取該水溶液，棄去醚萃取液。留下的水相用濃氫氧化銨使其成為堿性并用二氯甲烷充分萃取。有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得無色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)純化得無色粘性油狀物(290mg，77％)。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得到無色結(jié)晶狀的標題化合物(mp＝181-183℃)。
元素分析計算C16H25NOS.HCl理論值C，60.83；H，8.30；N，4.43；實測值C，61.09；H，8.32；N，4.44.MS280(6)，279(28)，252(8)，251(23)，250(100)，179(74)，98(50).NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.01Hz，1H)，6.75(d，J＝7.89Hz，1H)，6.63(d，J＝7.97Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.89(m，1H)，2.56(m，5H)，2.45(s，3H)，1.48(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.31Hz，6H).
如前面所指出的，本發(fā)明化合物對5-HT1a受體具有激動性結(jié)合親和性。因此本發(fā)明的另一個具體方案是一種對5-HT1a受體產(chǎn)生激動作用的方法，包括給需要這種激動作用的哺乳動物服用藥物有效量的本發(fā)明化合物。
此處所用的術語“藥物有效量”，代表能夠與5-羥色胺1a受體結(jié)合的本發(fā)明化合物的量。當然，所服用的本發(fā)明化合物的具體劑量，將根據(jù)與病性有關的具體條件來確定.這些條件包括例如所服用的化合物、服用途徑及所治療的病癥。典型日劑量一般應含有約0.01-20mg/kg的本發(fā)明活性化合物。優(yōu)選日劑量一般應為約0.05-10mg/kg，理想的是約0.1-5mg/kg。
這些化合物可以用多種途徑服用、包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)表皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)等途徑。本發(fā)明化合物的一個特殊特征是，它們在對5-羥色胺1A受體產(chǎn)生激動作用時，相對于其它5-羥色胺受體具有極強的選擇性。
現(xiàn)已證明，許多生理功能都受到大腦5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)的影響。因此，本發(fā)明化合物被認為具有治療哺乳動物的多種5-HT介導的狀態(tài)和疾病的能力，這些疾病如性功能失調(diào)、飲食失調(diào)、抑郁、酒精中毒、疼痛、老年性癡呆、焦慮和吸煙。因此，本發(fā)明還提供以上述對哺乳動物5-HT受體產(chǎn)生激動作用的劑量治療上述疾病的方法。
進行下列實驗證實本發(fā)明化合物對5-羥色胺1a受體產(chǎn)生激動作用的能力。這種一般方法由Wong等人敘述(J.NeuralTransm.71207-218，1988)。
取購自Harlan Industries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠(體重110～150g)，不定時喂以Purina Chow飼料至少3天后用于實驗。去頭處死大鼠，于4℃下迅速摘取大腦并剖出大腦皮質(zhì)。
將腦組織置0.32M蔗糖中勻漿。以1000×g離心10分鐘，然后以17000×g離心20分鐘后，沉降出粗制突觸體部分。將沉淀物懸浮于100倍體積的50mMTris-HCl(pH7.4)中，于37℃下保溫10分鐘，再以50000×g離心10分鐘。重復此過程并將最終沉淀物懸浮于冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)中。利用放射配體結(jié)合法，已鑒定出被氚化8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(3H-8-OH-DPAT)特異標記的部位為5-HT1A受體。
3H-8-OH-DPAT的結(jié)合按前人敘述的方法進行(Wonget al.，J.Neural Trausm.64251-269，1985)。簡單地說，就是將從大腦皮質(zhì)中分離出的突觸體膜于37℃下保溫10分鐘，保溫混合物中含有2ml50mMTris-HCl，pH7.4；10μM優(yōu)降寧；0.6mM抗壞血酸；0.4nM3H-8-OH-DPAT。用玻璃纖維(GFB)濾膜減壓過濾樣品使結(jié)合停止。將濾膜用5ml冰冷的緩沖液洗兩次，并置于裝有10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液的閃爍瓶中。用液閃光度計測量放射性。此外還加進了10μM的未標記8-OH-DPAT作為獨立樣品以建立非特異性結(jié)合。3H-8-OH-DPAT的特異性結(jié)合，定義為在沒有和有10μM未標記8-OH-DPAT存在下所結(jié)合的放射性之差。
各種不同的本發(fā)明化合物的測定結(jié)果示于下面的表I。表I中第一欄給出所測化合物的實例號；以下六欄指出了所測化合物在被視為標題中所示結(jié)構(gòu)時的結(jié)構(gòu)；再后一欄指出了所測化合物的鹽形式；最后一欄給出了試驗化合物的量，以抑制3H-8-OH-DPAT結(jié)合50％所需的毫微摩爾濃度表示，在表I中標為IC50。
表I體外與5HT1a的結(jié)合 IC50(nM)化合物實例號RR1R2R3n X 鹽形式 1a1 Pr PrH CH30CH2鹽酸鹽 0.32 Pr PrH CH2CH30CH2富馬酸鹽30.73 Pr PrH苯基 0CH2富馬酸鹽 22.24 Pr PrH芐基 0CH2馬來酸鹽 2.85 Pr PrHCH31CH2富馬酸鹽 71.16 Pr PrHCH32CH2馬來酸鹽 107 CH3CH3HCH30CH2鹽酸鹽218 Pr PrCH3CH30CH2氫溴酸鹽 2979 Pr PrH 對甲苯基 0CH2草酸鹽5910 Pr PrH 2-吡啶基 0CH2草酸鹽911 Pr PrHCH30O 鹽酸鹽2.5
測定本發(fā)明化合物口服時的活性，并與結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關的文獻化合物作比較。為此，給雄性Sprague-Dawley大鼠口服試驗化合物，每個試驗組使用5只大鼠?？诜尚r后處死大鼠，測定大腦5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的濃度，5HIAA是5-HT的一種代謝物。大腦5-HIAA濃度的下降示于下表II。
表II化合物的口服效力 劑量全腦中的5-HIAA濃比對照下降Y(mg/Kg) 度(nmoles/g)百分比- 01.67±0.08 -OH 0.1 1.62±0.07 0OH 11.75±0.05 0OH101.40±0.0616SCH30.1 1.56±0.04 0SCH311.45±0.0313SCH3101.25±0.0625由上表可見，羥基化合物(8-OH-DPAT)口服時的最低有效劑量約為10mg/kg，而本發(fā)明化合物(Y＝SCH3)的最低有效劑量約低10倍，即約1mg/kg。
這些結(jié)果應與化合物皮下服用時的最低有效劑量區(qū)別開來。8-OH-DPAT看來在約0.03mg/kg的劑量時有效，而本發(fā)明化合物(Y＝SCH3)的效力大約低10倍，最低有效劑量約為0.3mg/kg。
本發(fā)明化合物最好在服用前配成制劑。因此，本發(fā)明化合物的另一具體方案是一種藥物制劑，其中含有本發(fā)明化合物及其可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的藥物制劑是采用熟知而易得的成分用巳知方法制備的。制備本發(fā)明組合物時.一般要將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包在載體內(nèi)，載體的形式可以是膠囊、香囊、紙或其他容器。當載體起稀釋劑作用時，它可以是對活性成分起載體、賦形劑或介質(zhì)作用的固體、半固體或液體物質(zhì)。因此，組合物的劑型可以是片劑、丸劑、粉劑、糖錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(固體或在液體介質(zhì)中)、含例如至多10％(重量)活性化合物的軟膏劑、軟硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液、無菌包裝粉劑等。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、木糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯類、羥基苯甲酸丙酯類、滑石、硬脂酸鎂、礦物油。這些制劑還可以含有潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑等。可以應用本領域熟知的方法配制本發(fā)明組合物，使其在給患者服用后，造成活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
最好把組合物配成單位劑型，每個劑型一般含有約0.1-500mg活性成分，優(yōu)選約1-250mg。術語“單位劑型”指適于作為人體和其它哺乳動物的單元劑量的、物理上獨立的單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所需療效的、預定量的活性物質(zhì)，以及適當?shù)乃幱幂d體。
下列制劑實例僅僅是舉例，決不是要限制本發(fā)明的范圍。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊量 (mg/膠囊)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽二水合物250干燥淀粉 200硬脂酸鎂10總計 460mg將上述成分混合后裝入硬明膠膠囊，每膠囊460mg。
制劑2利用下列成分制備片劑量(mg/片)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽250微晶纖維素 400鍛制二氧化硅10硬脂酸 5總計 665mg將各成分摻混后壓成每片重665mg的片劑。
制劑3制備含下列成分的氣霧劑溶液重量％2-二正丙基氨基-8-甲亞磺酰基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽 0.25乙醇29.75拋射劑22(氯代二氟甲烷) 70.00總計 100.00將活性化合物與乙醇混合，將混合物加至一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃后送入裝填機中。然后將所需的量加到不銹鋼容器中并用剩余的拋射劑稀釋。然后給容器裝上閥裝置。
制劑4如下制備每片含60mg活性成分的片劑2-甲基乙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氫化萘馬來酸鹽 60mg淀粉45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過45目美國篩并充分混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，然后使該混合物通過14目美國篩。所制得的顆粒于50℃下干燥后穿過18目美國篩。然后在該顆粒中加入已預先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，混合后在壓片機上壓制成每片重150mg的片劑。
制劑5如下制備每膠囊含80mg活性成分的膠囊劑2-丙氨基-8-苯磺?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂摻合在一起，使其穿過45目美國篩，并裝入硬明膠膠囊，每膠囊200mg。
制劑6如下制備每劑含225mg活性成分的栓劑1-甲基-2-二正丙基氨基-8-芐硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg總計 2,225mg使活性成分通過60目美國篩，并懸浮于預先用必需最低熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入公稱容量為2g的栓劑模具中并使其冷卻。
制劑7如下制備每5ml劑量中含50mg活性成分的懸浮劑
2-二烯丙基氨基-8-對苯甲酰硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿劑 1.25mg苯甲酸溶液 0.10mg調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至總體積 5ml使活性成分通過45目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻糊狀物。用一部分水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑并在攪拌下加入。然后加入足夠的水達到所要求的體積。
制劑8可如下制備靜脈用制劑2-二乙基氨基-8-甲亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽 100mg等滲鹽水1000ml上述各成分的溶液一般以每分鐘1ml的速度靜脈給予抑郁癥患者。
權(quán)利要求
1.一種制備具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃的方法，該方法包括用具有光學活性的對硝基苯乙胺使相應的2-四氫萘酮或3-苯并二氫吡喃酮還原胺化，將所得的N-(α-甲基對硝基芐基)-2-氨基四氫化萘或N-(α-甲基對硝基芐基)-3-氨基苯并二氫吡喃分為其光學異構(gòu)體，以及從該異構(gòu)體上脫除對硝基苯乙基，從而得到具有光學活性的四氫化萘或苯并二氫吡喃產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R和R1為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R和R1為氫。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法進一步包括用式R-X的化合物使具有光學活性的1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃二烷基化，其中R為C1-C4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基，X為氯、溴或碘。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R和R1為C1-C4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R和R1為C1-C4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法進一步包括用式 的化合物使N-(α-甲基對硝基芐基)-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或N-(α-甲基對硝基芐基)-3-氨基苯并二氫吡喃?；?，其中R4為C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、乙烯基或環(huán)丙基，X為氯、溴或碘；然后使所得的酰胺還原；每個步驟獨立地在脫除對硝基苯乙基之前進行。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1為氫。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1為氫。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，該方法進一步包括用式R1-X的化合物使具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃烷基化，其中R1為C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)，X為氯、溴或碘。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1為C1-C4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式 其中R為C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1為C1-C4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基。
13.如權(quán)利要求2、3、5、6、8、9、11或12中任一項所述的方法，其中R和R1為C1-C4烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中R和R1為丙基。
全文摘要
本發(fā)明提供對5-羥色胺1A受體具有結(jié)合活性的新型環(huán)取代2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘類和3-氨基苯并吡喃類化合物。
文檔編號C07B53/00GK1120532SQ9510617
公開日1996年4月17日 申請日期1995年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月27日
發(fā)明者M·E·弗洛, J·M·肖斯, R·D·泰特斯 申請人:伊萊利利公司