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2,4-二氨基-5-取代-6-(n-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成的制作方法

文檔序號:3593742閱讀:318來源:國知局
專利名稱:2,4-二氨基-5-取代-6-(n-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成的制作方法
技術領域
本發(fā)明屬有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成方法。
2,4-二氨基-6-取代芐氨基喹唑啉衍生物為二氫葉酸還原酶抑制劑,具有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用,在6位側鏈的氨基上引入甲基明顯提高其抗腫瘤作用,如SIPI759(CN 86 100512 A;藥學學報1989,24∶99),但療效尚不十分理想。
從已知的六個四氫葉酸輔酶的結構中可以看出該環(huán)的5位及6位側鏈的氨基對其代謝起關鍵作用。本發(fā)明旨在尋找抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用更強新化合物的合成方法。本發(fā)明通過以下步驟來實施的在喹唑啉環(huán)的5位引入烷基或鹵素,在6位側鏈的氨基上引入甲?;?、亞硝基或甲基合成一系列2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅰ~Ⅳ)的合成方法,其結構式如下
其中R為C1~C4烷基,鹵素,烷氧基等。
X為不同位置的鹵素,C1~C4烷基,烷氧基等
Ⅰ1(SIPI 1060) R=Cl X=HⅠ2(SIPI 1305) R=Cl X=3-ClⅠ3(SIPI 1306) R=F X=4-FⅡ1(SIPI 1300) R=Cl X=HⅡ2(SIPI 1065) R=CH3X=3,4-OCH2O-Ⅲ1(SIPI 1055) R=CH3X=4-ClⅢ2(SIPI 1058) R=CH3X=4-FⅣ1(SIPI 1070) R=CH3X=4-ClⅣ2(SIPI 1071) R=CH3X=4-FⅣ3(SIPI 1086) R=CH3X=2-Cl合成方法如下將5-取代-2,4,6-三氨基喹唑啉與各種取代苯甲醛縮合制得相應的各種席夫氏堿,再用鈉硼氫或用氧化鉑作催化劑通氫還原制得2,4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉類化合物(Ⅰ)。Ⅰ與甲酸反應制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅱ);Ⅰ與亞硝酸鈉在醋酸中反應制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-亞硝基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅲ);Ⅰ與鈉硼氫和甲醛反應或Ⅱ用鉀硼氫和無水三氯化鋁或用鋰鋁氫還原制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅳ)見下列反應式
重要中間體5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉的制備是以2-氟-6-氨基芐腈為原料與氰胺和鹽酸吡啶在110~130℃環(huán)合制得2,4-二氨基-5-氟喹唑啉,然后用硝酸和硫酸混酸硝化,再用氯化亞錫在鹽酸中還原而得,見下列反應式
實例一2,4-二氨基-5-氯-6-(3-氯芐氨基)喹唑啉(I2)制備取5-氯-2,4,6-三氨基喹唑啉3.8g(0.018摩爾),間氯苯甲醛3.8g(0.027摩爾)和乙醇40ml,混合回流8~10小時,蒸去部分乙醇,冷卻,過濾干燥得2,4-二氨基-5-氯-6-(3-氯苯亞甲基氨基)喹唑啉4.98g。將其放入反應瓶中,加入乙醇60ml,在回流情況下徐徐加入鈉硼氫2.29g(0.061摩爾),加畢后回流3~6小時,冷卻,過濾,水洗、干燥得粗品,用稀乙醇重結晶得黃色針晶4g,收率80%,熔點209~210℃。
元素分析C15H13Cl2N5計算值%C53.90,H3.93,N20.96,Cl21.21;實驗值% C53.60,H3.91,N20.63,Cl21.45實例二2,4-二氨基-5-甲基-6-芐氨基喹唑啉(Ⅰ4)制備取5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉醋酸鹽2.2g(0.009摩爾),苯甲醛1.4g(0.013摩爾),加無水乙醇60ml回流4~6小時,冷卻,過濾得2,4-二氨基-5-甲基-6-(苯亞甲基氨基)喹唑啉醋酸鹽2.1g。將此鹽置反應瓶,加乙二醇甲醚210ml和少許氧化鉑,在40~60℃通氫攪拌24小時,過濾,濾液蒸干,以2N氫氧化鈉液堿化,然后用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶液提取,水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸干,用乙醇重結晶得黃色顆粒狀結晶0.9g,收率52%,熔點190~191℃。
元素分析C16H17N5計算值%C68.82,H6.09,N25.09;實驗值%C69.30,H6.22,N25.09實例三2,4-二氨基-5-氯-6-(N-甲酰芐氨基)喹唑啉(Ⅱ1)制備取2,4-二氨基-5-氯-6-芐氨基喹唑啉1g(0.0033摩爾)加甲酸20ml,加熱回流2~4小時,減壓蒸干,加水溶解、氨水堿化,得固體粗品,用乙二醇甲醚-乙醇-水混合液結晶得黃色粉末0.65g,收率59.3%,熔點216~217℃。
元素分析C16H14ClN5O計算值% C58.63,H4.30,N21.36,Cl10.82;實驗值%C58.48,H4.33,Cl10.75實例四2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-3,4-二氧次甲基芐氨基)喹唑啉(Ⅱ2)制備取2,4-二氨基-5-甲基-6-(3,4-二氧次甲基芐氨基)喹唑啉0.93g(0.0029摩爾),加甲酸6.3ml攪拌,在15~20℃滴入醋酐2.1ml,繼續(xù)攪拌1小時,用氨水堿化,過濾,用乙二醇甲醚重結晶,得白色粉末0.4g,收率39.2%,熔點220~222℃。
元素分析C18H17N5O3計算值%C59.07,H5.85,N16.39;實驗值%C58.76,H5.57,N15.97
實例五2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-亞硝基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅲ1)制備取2,4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯-芐氨基)喹唑啉1g(0.0032摩爾)溶于50%醋酸25ml中,冰冷到0℃左右,加入亞硝酸鈉0.24g(0.0033摩爾)與水2.5ml組成的溶液,攪拌反應3~6小時,氨水堿化,過濾,用乙醇重結晶得微紅色粉末0.8g,收率72.7%,熔點214~215℃元素分析C16H15ClN6O 計算值% C56.06,H4.38,N24.53,Cl10.36;實驗值%C56.03,H4.32,N24.41,Cl10.09實例六2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ1)硫酸鹽制備取2,4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯芐氨基)喹唑啉0.8g(0.0026摩爾),鈉硼氫0.6g和四氫呋喃18ml組成的混懸液在25~30℃滴入到37%甲醛0.75ml,稀硫酸和四氫呋喃18ml組成的混合液中,攪拌18~24小時,蒸去溶劑,水洗,再加乙醇回流得淺黃色粉末0.41g,收率48%,熔點>300℃元素分析C17H18ClN5·H2SO4計算值% N16.45,Cl8.34;實驗值% N16.03,Cl7.98實例七2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氟-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ2)制備取2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氟-芐氨基)喹唑啉1g(0.003摩爾)和無水四氫呋喃40ml置反應瓶中,在攪拌下加入鋰鋁氫0.45g(0.012摩爾),在氮氣流下回流3~6小時,加水少許,用四氫呋喃和乙酸乙酯混合液提取,無水硫酸鈉干燥,蒸干,用板層分離(展開劑∶甲醇∶丙酮=3∶1)得黃色粉末0.15g,收率15.8%,熔點265~267℃元素分析C17H18FN5計算值% C65.59,H5.79,N22.51;實驗值% C65.82,H5.61,N22.51實例八2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ1)制備取無水三氯化鋁30g,四氫呋喃500ml置反應瓶中,加入鉀硼氫12g,在室溫攪拌2小時,滴加四氫呋喃,收集90℃以上餾出的四氫呋喃還原液(注意無水)。將2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氯-芐氨基)喹唑啉1g(0.0029摩爾)加入到上述四氫呋喃還原液750ml中,回流攪拌1小時,滴加10%鹽酸使反應液澄清,再用氫氧化鈉液堿化,乙酸乙酯提取,用飽和氯化鈉溶液洗到中性,無水硫酸鈉干燥蒸去溶劑,用乙醇重結晶得0.25g,收率26.3%,熔點223~225℃元素分析C17H18ClN5計算值% C62.29,H5.50,N21.37,Cl10.84;實驗值% C62.09,H5.50,N20.92,Cl10.84
實例九5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉制備取2-氨基-6-氟芐腈15.5g(0.114摩爾),氰胺10.32g(0.245摩爾)和鹽酸吡啶62g混合,在110~130℃油浴中熔融反應1小時,稍冷,加入乙醇回流片刻,冷到室溫,過濾,用氨水重結晶得5-氟-2,4-二氨基喹唑啉白色針狀結晶15g,收率73.8%,熔點249.5~251.5℃將5-氟-2,4-二氨基喹唑啉15g(0.085摩爾)分批加入到發(fā)煙硝酸30ml和濃硫酸30ml的混合液中,在室溫反應16~20小時,用氨水堿化,過濾,水洗,干燥得5-氟-2,4-二氨基-6-硝基喹唑啉黃色結晶17.8g,收率94.7%,熔點>360℃取鹽酸267ml和冰醋酸80ml攪拌均勻,加入氯化亞錫(Sncl2·2H2O)57g(0.25摩爾),在15~25℃分批加入上述硝化物17.8g(0.08摩爾),加完后在室溫攪拌18~20小時,過濾,濾餅溶于冰水中,堿化,過濾,水洗,用水重結晶得5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉淺棕色結晶8.4g,收率43.5%,熔點212~214℃元素分析C8H8FN5計算值%C49.73,H4.18,N36.25,F(xiàn)9.83;實驗值% C50.11,H4.22,N35.87F9.4權利要求
1.一種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法,其特征是將5-取代-2,4,6-三氨基喹唑啉與各種取代苯甲醛縮合制得相應的各種席夫氏堿,隨后用鈉硼氫或接觸氫化法還原成2,4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉類化合物(Ⅰ)。Ⅰ分別進行甲?;?、亞硝化和甲基化制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。
2.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法,其特征是將Ⅰ與甲酸反應制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅱ)。
3.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法,其特征是將Ⅰ和亞硝酸鈉在醋酸中反應制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-亞硝基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅲ)。
4.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法,其特征是將Ⅰ與鈉硼氫和甲醛反應或將Ⅱ用鉀硼氫和三氯化鋁或鋰鋁氫還原等方法制得2,4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅳ)。
5.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法,其特征是以2-氟-6-氨基芐腈為原料,與氰胺和鹽酸吡啶,在110~130℃環(huán)合成2,4-二氨基-5-氟喹唑啉,再與硝酸和硫酸混酸硝化,然后用氯化亞錫在鹽酸中還原制得重要中間體5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉。
全文摘要
本發(fā)明屬具有抗腫瘤、抗瘧和抗菌等作用的2,4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成方法。本發(fā)明介紹了以5-取代2,4,6-三氨基喹唑啉和取代芳香醛為原料經縮合和還原合成2,4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉衍生物,然后分別進行甲?;?、亞硝化和甲基化合成2,4-二氨基-5-取代-6-(N—取代芐氨基)喹唑啉衍生物的方法,重要中間體5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉由2-氟-6-氨基芐腈與氰胺環(huán)合,再經硝化和還原而制得。
文檔編號C07D239/95GK1049498SQ89106578
公開日1991年2月27日 申請日期1989年8月16日 優(yōu)先權日1989年8月16日
發(fā)明者張秀平, 蒙小英, 劉進前, 李炳生, 嚴惠芳 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
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