專利名稱：2，4-二氨基-5-取代-6-(n-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成方法。
2，4-二氨基-6-取代芐氨基喹唑啉衍生物為二氫葉酸還原酶抑制劑，具有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用，在6位側鏈的氨基上引入甲基明顯提高其抗腫瘤作用，如SIPI759(CN 86 100512 A;藥學學報1989，24∶99)，但療效尚不十分理想。
從已知的六個四氫葉酸輔酶的結構中可以看出該環(huán)的5位及6位側鏈的氨基對其代謝起關鍵作用。本發(fā)明旨在尋找抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用更強新化合物的合成方法。本發(fā)明通過以下步驟來實施的在喹唑啉環(huán)的5位引入烷基或鹵素，在6位側鏈的氨基上引入甲?；?、亞硝基或甲基合成一系列2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅰ～Ⅳ)的合成方法，其結構式如下
其中R為C1～C4烷基，鹵素，烷氧基等。
X為不同位置的鹵素，C1～C4烷基，烷氧基等
Ⅰ1(SIPI 1060) R＝Cl X＝HⅠ2(SIPI 1305) R＝Cl X＝3-ClⅠ3(SIPI 1306) R＝F X＝4-FⅡ1(SIPI 1300) R＝Cl X＝HⅡ2(SIPI 1065) R＝CH3X＝3，4-OCH2O-Ⅲ1(SIPI 1055) R＝CH3X＝4-ClⅢ2(SIPI 1058) R＝CH3X＝4-FⅣ1(SIPI 1070) R＝CH3X＝4-ClⅣ2(SIPI 1071) R＝CH3X＝4-FⅣ3(SIPI 1086) R＝CH3X＝2-Cl合成方法如下將5-取代-2，4，6-三氨基喹唑啉與各種取代苯甲醛縮合制得相應的各種席夫氏堿，再用鈉硼氫或用氧化鉑作催化劑通氫還原制得2，4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉類化合物(Ⅰ)。Ⅰ與甲酸反應制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅱ);Ⅰ與亞硝酸鈉在醋酸中反應制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-亞硝基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅲ);Ⅰ與鈉硼氫和甲醛反應或Ⅱ用鉀硼氫和無水三氯化鋁或用鋰鋁氫還原制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉類化合物(Ⅳ)見下列反應式
重要中間體5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉的制備是以2-氟-6-氨基芐腈為原料與氰胺和鹽酸吡啶在110～130℃環(huán)合制得2，4-二氨基-5-氟喹唑啉，然后用硝酸和硫酸混酸硝化，再用氯化亞錫在鹽酸中還原而得，見下列反應式
實例一2，4-二氨基-5-氯-6-(3-氯芐氨基)喹唑啉(I2)制備取5-氯-2，4，6-三氨基喹唑啉3.8g(0.018摩爾)，間氯苯甲醛3.8g(0.027摩爾)和乙醇40ml，混合回流8～10小時，蒸去部分乙醇，冷卻，過濾干燥得2，4-二氨基-5-氯-6-(3-氯苯亞甲基氨基)喹唑啉4.98g。將其放入反應瓶中，加入乙醇60ml，在回流情況下徐徐加入鈉硼氫2.29g(0.061摩爾)，加畢后回流3～6小時，冷卻，過濾，水洗、干燥得粗品，用稀乙醇重結晶得黃色針晶4g，收率80%，熔點209～210℃。
元素分析C15H13Cl2N5計算值%C53.90，H3.93，N20.96，Cl21.21;實驗值% C53.60，H3.91，N20.63，Cl21.45實例二2，4-二氨基-5-甲基-6-芐氨基喹唑啉(Ⅰ4)制備取5-甲基-2，4，6-三氨基喹唑啉醋酸鹽2.2g(0.009摩爾)，苯甲醛1.4g(0.013摩爾)，加無水乙醇60ml回流4～6小時，冷卻，過濾得2，4-二氨基-5-甲基-6-(苯亞甲基氨基)喹唑啉醋酸鹽2.1g。將此鹽置反應瓶，加乙二醇甲醚210ml和少許氧化鉑，在40～60℃通氫攪拌24小時，過濾，濾液蒸干，以2N氫氧化鈉液堿化，然后用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶液提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸干，用乙醇重結晶得黃色顆粒狀結晶0.9g，收率52%，熔點190～191℃。
元素分析C16H17N5計算值%C68.82，H6.09，N25.09;實驗值%C69.30，H6.22，N25.09實例三2，4-二氨基-5-氯-6-(N-甲酰芐氨基)喹唑啉(Ⅱ1)制備取2，4-二氨基-5-氯-6-芐氨基喹唑啉1g(0.0033摩爾)加甲酸20ml，加熱回流2～4小時，減壓蒸干，加水溶解、氨水堿化，得固體粗品，用乙二醇甲醚-乙醇-水混合液結晶得黃色粉末0.65g，收率59.3%，熔點216～217℃。
元素分析C16H14ClN5O計算值% C58.63，H4.30，N21.36，Cl10.82;實驗值%C58.48，H4.33，Cl10.75實例四2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-3，4-二氧次甲基芐氨基)喹唑啉(Ⅱ2)制備取2，4-二氨基-5-甲基-6-(3，4-二氧次甲基芐氨基)喹唑啉0.93g(0.0029摩爾)，加甲酸6.3ml攪拌，在15～20℃滴入醋酐2.1ml，繼續(xù)攪拌1小時，用氨水堿化，過濾，用乙二醇甲醚重結晶，得白色粉末0.4g，收率39.2%，熔點220～222℃。
元素分析C18H17N5O3計算值%C59.07，H5.85，N16.39;實驗值%C58.76，H5.57，N15.97
實例五2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-亞硝基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅲ1)制備取2，4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯-芐氨基)喹唑啉1g(0.0032摩爾)溶于50%醋酸25ml中，冰冷到0℃左右，加入亞硝酸鈉0.24g(0.0033摩爾)與水2.5ml組成的溶液，攪拌反應3～6小時，氨水堿化，過濾，用乙醇重結晶得微紅色粉末0.8g，收率72.7%，熔點214～215℃元素分析C16H15ClN6O 計算值% C56.06，H4.38，N24.53，Cl10.36;實驗值%C56.03，H4.32，N24.41，Cl10.09實例六2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ1)硫酸鹽制備取2，4-二氨基-5-甲基-6-(4-氯芐氨基)喹唑啉0.8g(0.0026摩爾)，鈉硼氫0.6g和四氫呋喃18ml組成的混懸液在25～30℃滴入到37%甲醛0.75ml，稀硫酸和四氫呋喃18ml組成的混合液中，攪拌18～24小時，蒸去溶劑，水洗，再加乙醇回流得淺黃色粉末0.41g，收率48%，熔點＞300℃元素分析C17H18ClN5·H2SO4計算值% N16.45，Cl8.34;實驗值% N16.03，Cl7.98實例七2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氟-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ2)制備取2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氟-芐氨基)喹唑啉1g(0.003摩爾)和無水四氫呋喃40ml置反應瓶中，在攪拌下加入鋰鋁氫0.45g(0.012摩爾)，在氮氣流下回流3～6小時，加水少許，用四氫呋喃和乙酸乙酯混合液提取，無水硫酸鈉干燥，蒸干，用板層分離(展開劑∶甲醇∶丙酮＝3∶1)得黃色粉末0.15g，收率15.8%，熔點265～267℃元素分析C17H18FN5計算值% C65.59，H5.79，N22.51;實驗值% C65.82，H5.61，N22.51實例八2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基-4-氯-芐氨基)喹唑啉(Ⅳ1)制備取無水三氯化鋁30g，四氫呋喃500ml置反應瓶中，加入鉀硼氫12g，在室溫攪拌2小時，滴加四氫呋喃，收集90℃以上餾出的四氫呋喃還原液(注意無水)。將2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲酰基-4-氯-芐氨基)喹唑啉1g(0.0029摩爾)加入到上述四氫呋喃還原液750ml中，回流攪拌1小時，滴加10%鹽酸使反應液澄清，再用氫氧化鈉液堿化，乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗到中性，無水硫酸鈉干燥蒸去溶劑，用乙醇重結晶得0.25g，收率26.3%，熔點223～225℃元素分析C17H18ClN5計算值% C62.29，H5.50，N21.37，Cl10.84;實驗值% C62.09，H5.50，N20.92，Cl10.84
實例九5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉制備取2-氨基-6-氟芐腈15.5g(0.114摩爾)，氰胺10.32g(0.245摩爾)和鹽酸吡啶62g混合，在110～130℃油浴中熔融反應1小時，稍冷，加入乙醇回流片刻，冷到室溫，過濾，用氨水重結晶得5-氟-2，4-二氨基喹唑啉白色針狀結晶15g，收率73.8%，熔點249.5～251.5℃將5-氟-2，4-二氨基喹唑啉15g(0.085摩爾)分批加入到發(fā)煙硝酸30ml和濃硫酸30ml的混合液中，在室溫反應16～20小時，用氨水堿化，過濾，水洗，干燥得5-氟-2，4-二氨基-6-硝基喹唑啉黃色結晶17.8g，收率94.7%，熔點＞360℃取鹽酸267ml和冰醋酸80ml攪拌均勻，加入氯化亞錫(Sncl2·2H2O)57g(0.25摩爾)，在15～25℃分批加入上述硝化物17.8g(0.08摩爾)，加完后在室溫攪拌18～20小時，過濾，濾餅溶于冰水中，堿化，過濾，水洗，用水重結晶得5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉淺棕色結晶8.4g，收率43.5%，熔點212～214℃元素分析C8H8FN5計算值%C49.73，H4.18，N36.25，F(xiàn)9.83;實驗值% C50.11，H4.22，N35.87F9.4權利要求
1.一種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是將5-取代-2，4，6-三氨基喹唑啉與各種取代苯甲醛縮合制得相應的各種席夫氏堿，隨后用鈉硼氫或接觸氫化法還原成2，4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉類化合物(Ⅰ)。Ⅰ分別進行甲?；?、亞硝化和甲基化制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。
2.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是將Ⅰ與甲酸反應制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲酰基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅱ)。
3.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是將Ⅰ和亞硝酸鈉在醋酸中反應制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-亞硝基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅲ)。
4.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是將Ⅰ與鈉硼氫和甲醛反應或將Ⅱ用鉀硼氫和三氯化鋁或鋰鋁氫還原等方法制得2，4-二氨基-5-取代-6-(N-甲基-取代芐氨基)喹唑啉衍生物(Ⅳ)。
5.按權利要求1所述的那種有抗腫瘤、抗瘧和抗菌作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物的合成方法，其特征是以2-氟-6-氨基芐腈為原料，與氰胺和鹽酸吡啶，在110～130℃環(huán)合成2，4-二氨基-5-氟喹唑啉，再與硝酸和硫酸混酸硝化，然后用氯化亞錫在鹽酸中還原制得重要中間體5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉。
全文摘要
本發(fā)明屬具有抗腫瘤、抗瘧和抗菌等作用的2，4-二氨基-5-取代-6-(N-取代芐氨基)喹唑啉衍生物合成方法。本發(fā)明介紹了以5-取代2，4，6-三氨基喹唑啉和取代芳香醛為原料經縮合和還原合成2，4-二氨基-5-取代-6-芐氨基喹唑啉衍生物，然后分別進行甲?；?、亞硝化和甲基化合成2，4-二氨基-5-取代-6-(N—取代芐氨基)喹唑啉衍生物的方法，重要中間體5-氟-2，4，6-三氨基喹唑啉由2-氟-6-氨基芐腈與氰胺環(huán)合，再經硝化和還原而制得。
文檔編號C07D239/95GK1049498SQ89106578
公開日1991年2月27日 申請日期1989年8月16日 優(yōu)先權日1989年8月16日
發(fā)明者張秀平, 蒙小英, 劉進前, 李炳生, 嚴惠芳 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院