專利名稱：新的磺酰氨基二噁庚環(huán)及其制備方法，中間體，鹽和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的磺酰氨基二噁庚環(huán)，其制備方法和中間體，其鹽，以及含新化合物的藥物制劑及它們的用途。
通式Ⅰ化合物及迄今未知的其生理上可接受的鹽 其中R1和R2表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1+R2一起表示具有4-6個碳原子的亞烷基R3表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的單-至全氟代烷基，及鄰，間或?qū)ξ蝗〈谋交?
其中X表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，三氟甲基，原子序數(shù)為9-53的鹵原子，羥基，烷氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰氨基或羥氨基，及Y表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，芐基或磺酰基-SO2-R3其中R3定義如上或表示?；?CO-R4其中R4表示具有1-4個碳原子的低級直鏈或支鏈烷基或芐基。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有有益的藥理性能，特別是可降低血糖活性，其施用途徑也是任意的，可通過靜脈，皮下或口服施用，降血糖活性已通過對熱血動物，如小鼠，的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測定。
在通式Ⅰ化合物中，烷基和烷氧基表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基，以及甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和異丁氧基，?；怯芍舅幔蓟舅?，或芳香羧酸衍生得到的，所述酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯乙酸或苯甲酸。
通式Ⅰ的新化合物與堿形成鹽，這也是本發(fā)明的主題，這些鹽的實(shí)例為堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽。
新的通式Ⅰ化合物可根據(jù)本發(fā)明的第一方法通式Ⅱ化合物
其中R1，R2和Y定義如上與通式Ⅲ的磺酸活性衍生物縮合而制備其中R3定義如上及Z代表原子序數(shù)為9-17的鹵原子或-OSO2R3，其中R3定義如上。
該反應(yīng)是在與水混溶或與水不混溶的惰性有機(jī)溶劑中，有水或無水條件下，有或沒有無機(jī)或有機(jī)酸結(jié)合劑情況下，在-50-+50℃，優(yōu)選-10-+10℃，下進(jìn)行，并且，任選的使用所得化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥理上可接受的鹽。
合適的惰性溶劑為例如，烴如甲苯和二甲苯，具有直到6個碳原子的低級醇如甲醇或乙醇，醚如二乙醚，二噁烷或四氫呋喃，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，具有直到6個碳原子的低級酮如甲基乙基酮或甲基異丙基酮，羧酸酯如乙酸乙酯，羧酸酯如乙酸乙酯，羧酸腈如乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺或HMPT，亞砜如二甲亞砜，砜如環(huán)丁砜。
合適的無機(jī)堿，可以使用堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸氫鹽，碳酸鹽或磷酸鹽，如可采用鈉或鉀及鎂或鈣的化合物，合適的有機(jī)堿為叔胺如三乙胺，二甲苯胺，吡啶，DBN或DBU。
合適的通式Ⅱ起始原料為根據(jù)通式Ⅰ中符號R1，R2和Y定義適當(dāng)限定的化合物，其中一組起始原料為6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，它們很容易制備，例如可通過水解適當(dāng)?shù)?-乙酰氨基-5-氯-1，3-二氧雜庚環(huán)(M.Sovak and R.Ranganathan，US 4389526)及氨解環(huán)氧-1，3二氧庚環(huán)(M.Sovak and R.Ranganathan，EP33426;A.V.Rama Rao et al，Indian J.Chem.22B(1983)419)而制備。
根據(jù)本發(fā)明的第二方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅳ的噁唑啉 其中R1，R2和R4定義如上與通式Ⅲ磺酸活性衍生物反應(yīng)其中R3和Z定義如上，該反應(yīng)是在非水惰性有機(jī)溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，并且任選的可水解或醇解所得的通式Ⅰ衍生物(Y＝-COR4)制備通式Ⅰ衍生物(Y＝H)，及任選的使所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽，進(jìn)行這個過程的方法與第一方法過程相同，只是本過程是在非水介質(zhì)中進(jìn)行的。
合適的通式Ⅳ起始原料為根據(jù)通式Ⅰ符號R1，R2和R4的定義適當(dāng)限定的化合物。
它們可很容易的通過相應(yīng)的6-酰氨基-5-氯-1，3-二氧庚環(huán)脫鹵化氫成環(huán)(cyclisation)而制備，(M.Dumicetal.，OrgPrep.Proced.Int.24，(1992)536andibid.25，(1992)373)。
根據(jù)本發(fā)明的第三種方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅴ的環(huán)氧化物 其中R1和R2定義如上與通式Ⅵ的磺酰氨反應(yīng)而制備其中R3定義如上該反應(yīng)可通過在惰性有機(jī)溶劑存在或不存在的條件下，惰性有機(jī)溶劑例如，芳香烴如甲苯或二甲苯，氯代烴如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷，羧酸酯如乙酸乙酯，醚如二異丙基醚或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰氨或HMPT，亞砜如二甲亞砜或砜如環(huán)丁砜，在溫度25-300℃和優(yōu)選100-200℃下將兩種反應(yīng)物一起加熱，并且，及任選的使用所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥理上可接受的鹽。
合適的起始原料通式Ⅴ為根據(jù)通式Ⅰ符號R1和R2的定義適當(dāng)限定的化合物，它們可很容易的通過適當(dāng)?shù)亩涠f庚英(dihydrodioxepines)的環(huán)氧化反應(yīng)制備。(J.Soukier et al.，C.R.Acad.Sci.Ser.C.280，(1975)601;W.J.Elliot et al.，J.Org.Chem.41，(1976)2469;A.J.Biloski，Synthesis 1980，810)。
根據(jù)本發(fā)明的第四種方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅶ的N-磺酰基-二噁庚因并丙啶(dioxepinoazirines) 其中R1，R2和R3定義如上在水或與水混溶的有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿的存在下，在0-150℃優(yōu)選50-100℃溫度下進(jìn)行水解，并且，任選的，使所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
作為有機(jī)溶劑，可為具有多達(dá)6個碳原子的醇如甲醇或乙醇或叔丁醇，醚如二噁烷或四氫呋喃，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮，酰胺如二甲基甲酰胺或HMPT，胺如吡啶，亞砜如二甲亞砜，或砜如環(huán)丁砜。作為堿，可用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如鋰，鈉或鉀化合物。
合適的起始原料通式Ⅶ為根據(jù)通式Ⅰ符號R1，R2和R3的定義適當(dāng)限定的化合物，它們可通過適當(dāng)?shù)亩f庚英并丙啶的磺化制備。(M.Dumic at al.，Wo 9304967Tetrahedron Lett.34(1993)3639)。
任選的，可將根據(jù)本發(fā)明方法(1-4)得到的新的通式Ⅰ化合物與等摩爾量的無機(jī)堿，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或堿金屬醇化物如甲醇鈉，在惰性有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，二異丙基醚中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明方法得到的新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽在由鏈尿菌素(streptozotocine)引起的小鼠糖尿病模型中顯示明顯以致強(qiáng)烈的降血糖活性，其施用途徑也是任意的，可通過靜脈，皮下或口服施用。例如，在給由鏈尿菌素(streptozotocine)引起糖尿病的小鼠以20mg/kg劑量皮下施用順-6-磺胺基-1，3-二噁庚環(huán)-5-醇4小時后，葡萄糖濃度降低16.6%，即其葡萄糖水平是對照組高血糖動物的83.4%從以上看來，新的通式Ⅰ磺酰氨基二噁庚環(huán)及其藥物上可接受的鹽是有效的降血糖劑，并且通過普通的制藥工藝，可將其轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┤缙瑒?，丸劑，粉劑，膠囊劑，粒劑，及溶液等，它們對于糖尿病(diabetesmellitus)的治療具有短期或長期活性。
通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1將反-6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇(0.30g)，4-乙?；?氨基苯磺酰氯(0.58g)，吡啶(0.40ml)和二氯甲烷(10.0ml)的混合物在0℃攪拌60分鐘，減壓蒸去溶劑后，蒸發(fā)后所得殘留物在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯洗脫。得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，M.P.210-211.℃/乙酸乙酯-甲醇(9.5∶0.5)。
實(shí)施例2將順-2-甲基-3a，4，8，8a-四氫-6H-[1，3]-二氧雜庚英并-[5，6-d]噁唑(1.00g)，4-乙?；?氨基苯磺酰氯(1.50g)，吡啶(1.05ml)和二氯甲烷(60.0ml)的混合物在室溫攪拌90分鐘。加水(10.0ml)，在同樣溫度下將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取物用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷后，蒸發(fā)殘留物在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯/甲醇的混合物洗脫(9.8∶0.2)。
得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-乙酰氧基-1，3-二氧雜庚環(huán)，M.P.184-186.℃/乙酸乙酯-甲醇(6∶1)。
將順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)(0.150g)，25%氨水(3.0ml)和96%乙醇(6.0ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，然后將所得的混合物減壓蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)的混合物重結(jié)晶蒸發(fā)殘留物，得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.161-163℃。
實(shí)施例3將5，6-環(huán)氧-1，3-二氧雜庚環(huán)(0.5g)和4-乙酰氨基苯磺酰胺(0.92g)的混合物在密閉的安瓿中于150℃加熱15分鐘，將所得混合物冷至室溫，在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯/甲醇(9.5∶0.5)的混合物洗脫，得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，M.P.208-210.℃/乙酸乙酯-甲醇(6∶1)。
實(shí)施例4將1-(4-乙酰氨基苯磺?；?-4，4-二甲基-，1a，2，6，6a-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-b]丙啶(0.33g)，氫氧化鉀(0.14g)和水(2.6ml)的混合物加熱回流60分鐘。將混合物冷至室溫后，用稀鹽酸酸化至PH6.5并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠柱色譜上純化殘留物，以乙酸乙酯/甲醇(9.8∶0.2)的混合物洗脫。得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.203-205.℃/二氯甲烷-甲醇(9∶1)，及反-6-磺胺基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇。
實(shí)施例5將1-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1a，2，6，6a-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-b]丙啶(0.30g)，氫氧化鉀(0.10g)和水(2.5ml)的混合物加熱回流60分鐘。將混合物冷至室溫后，用稀鹽酸酸化至PH6.5并減壓蒸發(fā)至干，在硅膠柱色譜上純化殘留物，以二氯甲烷-甲醇(10∶1)的混合物洗脫。
得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.209-211.℃/乙酸乙酯-甲醇(1∶1)，及反-6-磺胺基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇.162-164.℃/乙酸乙酯-甲醇(1∶1)。
實(shí)施例6向順-6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇(0.30g)與吡啶(0.4ml)的二氯甲烷(10.0ml)的混合物中，于90分鐘內(nèi)0℃滴加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.58g)的二氯甲烷溶液(35.0ml)，隨后在同樣的溫度下再攪拌混合物15分鐘并減至蒸發(fā)至干，在硅膠柱色譜上純化蒸發(fā)殘留物，以二氯甲烷-甲醇(8∶2)的混合物洗脫。
得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.159-161.℃/乙酸乙酯-甲醇(2∶1)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1和R2表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1+R2一起表示具有4-6個碳原子的亞烷基，R3表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的單至全氟代烷基，及鄰，間或?qū)ξ蝗〈谋交?其中X表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，三氟甲基，原子序數(shù)為9-53的鹵原子，羥基，烷氧基，氨基，烷基一或二烷基氨基，酰氨基或羥氨基，及Y表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，芐基或磺酰基-SO2R3其中R3定義如上或表示酰基-CO-R4其中R4表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝4-CH3CONH-C6H4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝4-CH3CONH-C6H4-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝C6H5-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝C6H5-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝CH3-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝CH3-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-R3＝4-CH3CONH-C6H4-
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-R3＝4-CH3CONH-C6H4-
14.制備權(quán)利要求1新的通式化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使式Ⅱ化合物 其中R1，R2和Y定義如權(quán)利要求1與通式Ⅲ的磺酸活性衍生物縮合而制備其中R3定義如權(quán)利要求1，及Z代表原子序數(shù)為9-17的鹵原子或-OSO2R3，其中R3定義如權(quán)利要求1，該反應(yīng)是在與水混溶或與水不混溶的惰性有機(jī)溶劑中，有水或無水條件下，有或沒有無機(jī)或有機(jī)酸結(jié)合劑情況下，在-50-+50℃溫度下進(jìn)行，并且，任選的使所得化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
15.制備權(quán)利要求1新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅳ化合物 其中R1，R2和R4定義如權(quán)利要求1，與通式Ⅲ磺酸活性衍生物反應(yīng)其中R3和Z定義如權(quán)利要求14，該反應(yīng)是在非水惰性有機(jī)溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，并且任選的可水解或醇解所得的通式Ⅰ衍生物(Y＝COR4)制備通式Ⅰ衍生物(Y＝H)，并且如果需要，任選的使所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
16.制備權(quán)利要求1新的通式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅴ化合物 其中R1和R2定義如權(quán)利要求1，與通式Ⅵ的磺酰氨反應(yīng)而制備其中R3定義如權(quán)利要求1，該反應(yīng)可通過在惰性有機(jī)溶劑存在或不存在的條件下，在溫度25-300℃下進(jìn)行，并且，任選的使所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
17.制備權(quán)利要求1新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅶ化合物 其中R1，R2和R3定義如權(quán)利要求1，在水或與水混溶的有機(jī)溶劑中，有無機(jī)堿的存在下，在0-150℃進(jìn)行水解，并且，任選的，使所得的化合物與無機(jī)堿或金屬醇化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1-13化合物作為中間體合成降血糖劑的用途。
19.用于治療糖尿病的藥物制劑，其特征在于含有權(quán)利要求1-13通式Ⅰ磺酰氨化合物作為活性成分。
全文摘要
新的具有降血糖活性的0-取代或0-未取代的6-磺酰氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，它是由6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，四氫-6H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-d]噁唑，5，6-環(huán)氧-1，3-二氧雜庚環(huán)或N-磺酰基-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚環(huán)并[5，6-b]丙啶作為起始原料得到的。
文檔編號C07D498/04GK1112116SQ9510274
公開日1995年11月22日 申請日期1995年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月21日
發(fā)明者M·杜米斯, D·弗里斯, M·菲考威斯, B·亞尼奇 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司