專利名稱：膦酸二酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的膦酸二酯衍生物。
先有技術(shù)本發(fā)明的膦酸二酯衍生物是文獻(xiàn)上從未公開的新化合物。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供如下所述的作為藥品應(yīng)用的化合物。本發(fā)明提供了用下述通式(1)表示的磷酸二酯衍生物 式中R1、R2、R3可相同或不同，且分別表示氫原子、低級烷基、鹵原子、氰基、羥基，或任意具有鹵原子、苯基或羥基哌啶子基作為取代基的低級烷氧基；R4表示氫原子、低級烷氧基、鹵原子，或任意具有鹵原子或氰基作為取代基的低級烷基；R5及R6可相同或不同，且分別表示氫原子或低級烷基。
上述通式(1)中的各基團(tuán)的具體實(shí)例包括下述的舉例性基團(tuán)。
作為低級烷基可以包括直鏈或支鏈的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作為任意具有鹵原子或氰基作為取代基的低級烷基不僅包括上述的低級烷基，而且還包括溴甲基、氯甲基、碘甲基、1-溴乙基、1-溴丙基、1-溴丁基、1-溴戊基、1-溴己基、1-氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、1-氰基戊基、1-氰基己基等。
作為烷氧基可舉出如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作為任意具有鹵原子、苯基或羥基哌啶子基作為取代基的低級烷氧基不僅包括上述的低級烷氧基，而還包括如芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、4-氯丁氧基、5-氯戊氧基、6-氯己氧基、4-羥基哌啶子基甲氧基、3-羥基哌啶子基甲氧基、2-羥基哌啶子基甲氧基、2-(4-羥基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶子基)丙氧基、4-(4-羥基哌啶子基)丁氧基、5-(4-羥基哌啶子基)戊氧基、6-(4-羥基哌啶子基)己氧基等。
上述的鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
上述通式(1)表示的本發(fā)明的膦酸二酯衍生物具有優(yōu)良的降血脂作用、降血壓作用以及降血糖作用，并且作為高血脂癥、高血壓、和糖尿病的治療劑。尤其是，本發(fā)明的化合物能預(yù)防或治療各種類型的高血脂病(如高膽固醇血癥、高甘油酯血癥、高膦脂血癥和高游離脂肪酸血癥)、高血壓和糖尿病。
就上述的藥物用途而言，適宜的本發(fā)明通式(1)的膦酸二酯衍生物包括式(1)中R2及R3都是氫原子的那些衍生物。
特別是，優(yōu)選的是下述的式(1)化合物，即其中R1是氫原子、低級烷基、鹵原子、羥基，或任意具有鹵原子、苯基或羥基哌啶子基作為取代基的低級烷氧基；R4是氫原子、低級烷氧基，或任意具有氰基作為取代基的低級烷基；R5和R6可相同或不同，且各自代表低級烷基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明衍生物是下述通式(1′)表示的衍生物 式中，R1′表示鹵原子或芐氧基；R4′表示氫原子、低級烷氧基或低級烷基；R5′和R6′可相同或不同，且各自代表低級烷基。
在上述通式(1′)的衍生物中，最優(yōu)選的是其中R1′是氯原子和R4′是氫原子或甲基的那些式(1′)衍生物。
本發(fā)明還提供了一種抗糖尿病的組合物，它含有至少一種上述通式(1)表示的膦酸二酯衍生物或上述的優(yōu)選衍生物作為活性成分。
作為抗糖尿病組合物活性成分的有用化合物實(shí)例特別包括其中R1′是氯原子和R4′是氫原子或甲基的通式(1′)的那些衍生物。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的膦酸二酯衍生物的制備方法，本發(fā)明化合物例如可通過下列反應(yīng)式所表示的方法進(jìn)行制備。反應(yīng)式-1 式中R1、R2及R3與上述定義相同，R5a和R6a表示低級烷基，X表示鹵原子。
在反應(yīng)式-1中所示的羥基苯乙酮衍生物(2)和酰鹵化合物(3)的反應(yīng)是在如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃(THF)等惰性溶劑中，并且有三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等脫酸劑存在下進(jìn)行的。
上述酰鹵化物(3)的使用量優(yōu)選的是使用約與羥基苯乙酮衍生物(2)等摩爾量，脫酸劑相對于羥基苯乙酮衍生物(2)通常使用過量。反應(yīng)是在0℃至室溫條件下，約用1～12小時即可完成。
由上述得到的酯(4)的重排反應(yīng)是在吡啶、可力丁、二甲基吡啶等的溶劑中及1～3當(dāng)量的強(qiáng)堿存在下進(jìn)行的。作為強(qiáng)堿可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物。反應(yīng)溫度通常在室溫至100℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)時間通常為約0.5～4小時。
接著，將重排反應(yīng)的生成物(5)在脂肪族羧酸如乙酸和丙酸等的溶劑中，通過用硫酸等的脫水劑處理，得到本發(fā)明化合物(1a)。此反應(yīng)通常在0℃至室溫的溫度下，需要0.5～5小時即可完成。
反應(yīng)式-2
式中R1、R2、R3、R5a、R6a及X與上述定義相同，R4a表示低級烷基。
反應(yīng)式-2中表示的化合物(6)和酰鹵化合物(3)的反應(yīng)按反應(yīng)式-1所示的羥基苯乙酮衍生物(2)和酰鹵化合物(3)的反應(yīng)的相同方法進(jìn)行。
接著將得到的酯(7)按與反應(yīng)式-1相同的方法進(jìn)行重排反應(yīng)，然后在要求的重排反應(yīng)后進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(1b)。
反應(yīng)式-3 式中R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a與上述定義相同，R4b是鹵代的低級烷基。
按照反應(yīng)式-3，通過將化合物(1b)進(jìn)行單鹵化可制得化合物(1c)。
該反應(yīng)是在苯、四氯化碳等惰性溶劑中，在過氧化苯甲酰、α、α′-偶氮二異丁腈(AIBN)等催化劑的存在下，使用N-溴丁二酰亞胺(NBS)、N-氯丁二酰亞胺和溴等鹵化劑而進(jìn)行的。鹵化劑的使用量相對式化合物(1b)一般為1～1.1當(dāng)量左右，反應(yīng)是在約50℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行2～20小時。
反應(yīng)式-4 式中，R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a與上述的定義相同，R4c是氰基取代的低級烷基，M表示堿金屬。
按照反應(yīng)式-4，將化合物(1c)在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)和乙醇/水混合物等的惰性溶劑中，通過用氰化鈉、氰化鉀等堿金屬氰化物(8)處理化合物(1c)，可以得到化合物(1d)。
上述反應(yīng)中堿金屬氰化物(8)的使用量通常為與化合物(1c)等摩爾量至稍過量，反應(yīng)是在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行4～12小時左右而完成的。反應(yīng)式-5 式中R1、R2、R3、R5a及R6a與上述定義相同，Y表示鹵原子。
反應(yīng)式-5所示化合物(1a)的鹵化反應(yīng)是在如乙腈、DMF和二甲基乙酰胺等的惰性溶劑中，使用1～1.1當(dāng)量的鹵化劑如NBS和NCS等進(jìn)行的，反應(yīng)是在0℃至室溫下，用12～24小時而完成的。
反應(yīng)式-6
式中R1、R2、R4、R5a及R6a與上述定義相同，R3a代表在α位上被苯基取代的低級烷氧基。
按照反應(yīng)式-6，將化合物(1f)進(jìn)行氫解可以得到化合物(1g)。
此反應(yīng)是在如甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、醋酸、醋酸乙酯、DMF等的惰性溶劑中，在如氧化鉑(IV)、鉑黑、載有鈀的活性碳、鈀黑等的催化劑存在下，通過加氫而進(jìn)行的。此反應(yīng)在常壓和室溫下約需0.5～3小時完成。
反應(yīng)式-7 式中R1、R2、R4、R5a及R6a的定義如上所述；R3b表示鹵原子取代的低級烷氧基；R3c表示羥基哌啶子基取代的低級烷氧基。
反應(yīng)式-7中所示的化合物(1h)和羥基哌啶(9)的反應(yīng)是在如甲醇、乙醇、乙腈和DMF等的惰性溶劑中，在如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等無機(jī)堿以及例如碘化鈉、碘化鉀等碘化物的存在下進(jìn)行的。相對于羥基哌啶(9)，化合物(1h)的使用量為等摩爾量，無機(jī)堿及碘化物的使用量一般過量。反應(yīng)是在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行1～12小時而完成的。
反應(yīng)式-8 式中R1、R2、R3、R4、R5a及R6a的定義與上述相同。
按照反應(yīng)式-8，將化合物(1j)和例如氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰等鹵化鋰反應(yīng)，在后處理階段通過用如鹽酸和硫酸等的無機(jī)酸水溶液處理，可以得到目的化合物(1k)。該反應(yīng)是在如乙腈和DMF等惰性溶劑中，使用過剩量的鹵化鋰，在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行5～24小時而完成的。
反應(yīng)式-9 式中R1、R2、R3、R4、R5a和R6a的定義與上述相同。
按照反應(yīng)式-9，將化合物(1j)與例如氯代三甲基硅烷和氯代三乙基硅烷等的鹵代三烷基硅烷反應(yīng)，然后用例如鹽酸和硫酸等無機(jī)酸水溶液處理，可以得到目的化合物(1L)。該反應(yīng)是在如乙腈和丙腈等惰性溶劑中，在如碘化鈉和碘化鉀等的堿金屬碘化物的存在下實(shí)施的。鹵代三烷基硅烷及堿金屬碘化物的使用量相對于每摩爾化合物(1j)分別是至少2倍摩爾，反應(yīng)是在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行2～12小時而完成的。
反應(yīng)式-10
式中R1、R2和R3的定義與上述相同；R4d表示低級烷氧基；R5b表示低級烷氧基；R6b與R5b相同；和Z表示鹵原子。
反應(yīng)式-10中所示化合物(10)的單鹵化反應(yīng)按與上述反應(yīng)式-3所示的化合物(1b)的單鹵化反應(yīng)相同的方法進(jìn)行，將得到的化合物(11)，通過與亞磷酸三烷基酯(12)進(jìn)行反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)換成本發(fā)明的化合物(1m)。
該轉(zhuǎn)換反應(yīng)可以在如甲醇和乙醇等的低級醇類、苯、甲苯、二甲苯等的芳香烴類和DMF等惰性溶劑中實(shí)施，但是優(yōu)選的是在無溶劑的條件下進(jìn)行。上述亞磷酸三烷基酯(12)的使用量相對于化合物(11)為等摩爾至過量。根據(jù)使用化合物(11)的種類，反應(yīng)條件有所不同，但是一般是在100～180℃的溫度條件下，反應(yīng)0.5～3小時左右。
此外，上述反應(yīng)式-10中的起始原料化合物(10)可以通過例如用下述反應(yīng)式-11所示的方法制備。反應(yīng)式-11
式中R1、R2、R3及R4d的定義與上述相同。
反應(yīng)式-11中的羥基苯乙酮衍生物(2)和甲基苯甲醛(13)的縮合反應(yīng)是在如甲醇和乙醇等的低級醇類中或這些低級醇類和水的混合溶劑中，在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行的。作為強(qiáng)堿優(yōu)選的是使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物，它們相對于羥基苯乙酮衍生物(2)要使用過量。反應(yīng)是在0℃至室溫下進(jìn)行2～6小時左右。
這樣得到的查耳酮衍生物(14)，不用將其分離或純化，在同一反應(yīng)器中可用于下一步驟反應(yīng)。更具體地講，即在0℃至室溫下將過氧化氫水溶液加到上述反應(yīng)混合物中，使之反應(yīng)7～16小時，可以得到化合物(15)。通過將該化合物(15)進(jìn)行烷基化反應(yīng)就可以得到所需的原料化合物(10)。該烷基化反應(yīng)可以在例如THF、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和DMF等惰性溶劑中或它們的混合溶劑中，使用1當(dāng)量至過量的鹵化烷及1當(dāng)量至稍過量的強(qiáng)堿的條件下進(jìn)行反應(yīng)。這里作為鹵代烷的實(shí)例可以是碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷、溴甲烷和溴乙烷等。另外作為強(qiáng)堿的實(shí)例可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀和金屬鈉等。反應(yīng)是在室溫至溶劑回流溫度下，進(jìn)行約12～48小時而完成。
上述各反應(yīng)中的目的化合物用通常的分離方法可以容易地分離和純化。作為這些方法的實(shí)例可以舉出如吸附色譜法、制備薄層色譜法、溶劑萃取和重結(jié)晶等。
本發(fā)明的膦酸二酯衍生物用于醫(yī)藥時，可與通常的可藥用的無毒載體一起制成藥物組合物。作為可藥用的載體包括各種常規(guī)的稀釋劑以及賦形劑例如填充劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑和滑潤劑等。這些載體可以根據(jù)要求的單元劑量形式選擇使用。
上述的藥物組合物根據(jù)治療目的可以以各種單元劑量形式提供。作為其代表性實(shí)例可以舉出片劑、丸劑、散劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑和注射劑(液劑、懸浮劑)等。
當(dāng)加工成形為片劑的形式時，作為上述的藥用載體可以使用如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、磷酸鉀等的賦形劑；水、乙醇、丙醇、糖漿、葡萄糖漿、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的粘合劑；羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、干燥淀粉、藻朊酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣等的崩解劑；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸-甘油酯等的表面活性劑；蔗糖、硬脂精、可可脂、氫化油等的崩解抑制劑；季銨堿、十二烷基硫酸鈉等的吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉等的保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀硅酸等的吸附劑；精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等的潤滑劑等。進(jìn)而，在必要時，還可以將片劑通常的包衣，例如可以制成糖衣片、明膠然包衣片、腸衣片、膜包衣片，或者壓制成二層片或多層片等。
制備丸劑形式時，作為載體，可以使用如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等的賦形劑；如阿拉伯膠粉、西黃蓍膠粉、明膠、乙醇等的粘合劑、昆布糖、瓊脂等的崩解劑等。
制備栓劑形式時，作為藥用的載體，可以使用聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
按照常規(guī)方法制備膠囊劑，通常將本發(fā)明的有效成分化合物與上述的各種可藥用的載體混合后，再填充到硬質(zhì)明膠膠囊或軟質(zhì)膠囊中。
當(dāng)本發(fā)明化合物制成如溶液、乳劑和懸浮劑等注射劑形式時，最好將制劑滅菌而且使其與血液等滲。作為用于上述制劑中的稀釋劑，可以使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂酰醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸類等。另外，在制備這樣的等滲溶液時，也可以向本發(fā)明的組合物中加入足夠量的氯化鈉、葡萄糖或者甘油，另外，也可以添加通常的助溶劑、緩沖劑、止痛劑等。
另外，在本發(fā)明的藥物組合物中，根據(jù)需要也可以含有著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等以及其他藥物。
對于上述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制，可以根據(jù)具體的劑型、患者年齡、性別及其他條件、疾患的程度等來確定。例如，片劑、丸劑、溶液、懸乳劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑可經(jīng)口給藥。而注射劑可以單獨(dú)地或者與葡萄糖、氨基酸等通常的輸注液體混合后從靜脈給藥；或者必要時，可單獨(dú)地從肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥。
含在本發(fā)明藥物組合物中的通式(1)的有效成分化合物的量，是沒有特殊限制的，可以在廣泛范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，但優(yōu)選的是在藥物組合物中含有約1～70％(重量)的本發(fā)明化合物。上述藥物組合物的劑量是依據(jù)選擇的給藥方法、患者的年齡、性別及其他條件、疾病的程度等而加以適當(dāng)選擇，但是作為活性成分的本發(fā)明化合物的通常劑量最好每日、每1kg體重約為0.05～100kg，該劑量每日可分為1～4次給藥。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，作為實(shí)施例給出本發(fā)明化合物的制備實(shí)例。
實(shí)施例14-(6-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將19.9g4-[(二乙氧磷?；?甲基]苯甲酰氯溶解在65ml的無水二氯甲烷中，在冰冷卻和攪拌條件下，向此混合物中緩慢滴加含有5′-氟-2′-羥基苯乙酮(10.0g)的吡啶(65ml)溶液。在室溫下攪12拌小時后，向反應(yīng)混合物中加入100ml水，用氯仿萃取。用10％鹽酸水溶液(250ml)及200ml水依次洗滌氯仿層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑后將得到的殘余物溶解在65ml吡啶中，在室溫攪拌下，向此溶液中加入5.4g氫氧化鉀，50℃下加熱攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸水溶液(100ml)，用氯仿萃。用20ml水洗滌氯仿層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑后將得到的粗結(jié)晶用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得到15.7g4-[3-(5-氟-2-羥基苯基)-1，3-二氧代丙基]芐基膦酸二乙酯的結(jié)晶。
將得到的結(jié)晶(5.1g)溶解在16ml醋酸中，在室溫下向此溶液中加入1.2ml濃硫酸，攪拌一小時，將反應(yīng)混合物加到2N氫氧化鈉水溶液(200ml)中后，用氯仿萃取。用100ml水洗滌氯仿層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的粗結(jié)晶用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶，得到3.1g標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶。表1中給出了得到的化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例2～19用與實(shí)施例1相同的方法制備了表1所示的化合物，這些化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)也一同表示在表1中。
實(shí)施例20
4-(6-氯-3-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將39.4g4-[(二甲氧磷?；?甲基]苯甲酰氯溶解在150ml的無水二氯甲烷中。在冰冷卻和攪拌下，向此混合物中緩慢滴加含有5′-氯-2′-羥基苯丙酮(27.7g)的吡啶(150ml)溶液。在室溫下攪拌10小時后，向反應(yīng)混合物中加入150ml水，用氯仿萃取。用10％鹽酸水溶液(300ml)及200ml水依次洗滌氯仿層，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的殘余物溶解在150ml吡啶中。在室溫攪拌下，向此溶液中加入14.0g氫氧化鉀，50℃下加熱攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸水溶液(300ml)，用氯仿萃取。用100ml水洗滌氯仿層，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑后用硅膠柱色譜(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脫)精制殘余物，將得到的粗結(jié)晶用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶后，得到3.9g標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶。表1中示出了得到化合物結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例21及22用與實(shí)施例20相同的方法制備了表1所示的化合物，這些化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)也一同表示在表1中。
實(shí)施例234-(3-溴甲基-6-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例22得到的化合物(3.42g)、NBS(1.5g)及過氧化苯甲酰(50mg)懸浮在50ml四氯化碳中，加熱回流12小時。向反應(yīng)混合物中50ml水，用二氯甲烷萃取。用50ml水及50ml飽和鹽水依次洗滌二氯甲烷層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脫)精制殘余物，得到2.0g油狀標(biāo)題化合物。表1中示出了得到化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例244-(6-氯-3-氰甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例23得到的化合物2.0g溶解在5ml乙醇和0.6ml水的混合液中，在室溫攪拌下，向此溶液中加入0.48g氰化鈉，加熱回流12小時。向反應(yīng)混合物中加入20ml水，用醋酸乙酯萃取。用20ml水及20ml飽和鹽水依次洗滌醋酸乙酯層，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脫)精制殘余物，將得到的粗結(jié)晶從二氯甲烷/正己烷中重結(jié)晶后得到1.0g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1中示出了得到化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例254-(7-芐氧基-3-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例12得到的化合物2.9g溶解在DMF10ml中，在室溫攪拌下，向此溶液中緩慢滴入NCS(0.8g)的DMF(10ml)溶液，在室溫下攪拌12小時后，向反應(yīng)混合物中加入50ml水。過濾析出的結(jié)晶，用50ml水洗滌二次。將得到結(jié)晶風(fēng)干后，從二氯甲烷/正己烷中重結(jié)晶后得到2.9g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1中示出了得到化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例264-(6-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例11得到的化合物2.0g和載有10％鈀的活性碳0.24g懸浮在50ml乙醇中，在室溫攪拌下，充分脫氣后加入氫氣。在室溫下攪拌5小時后，過濾去反應(yīng)混合物中的不溶物。減壓濃縮濾液，將得到的粗結(jié)晶從乙醇/正己烷中重結(jié)晶，得到1.3g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1中示出了得到化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例27用與實(shí)施例26相同的方法制備了表1所示的化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)及物性也一同表示在表1中。
實(shí)施例284-[7-{2-(4-羥基哌啶子基)乙氧基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基]芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例9得到的化合物1.5g、4-羥基哌啶0.51g、無水碳酸鉀0.69g及碘化鈉0.56g懸浮在DMF10ml中，在80℃下加熱攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入50ml水，用二氯甲烷萃取。用40ml水及40ml飽和鹽水依次洗滌二氯甲烷層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的粗結(jié)晶從乙醇/正己烷中重結(jié)晶后得到0.5g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1中示出了得到化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例294-(6-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將實(shí)施例5得到的化合物1.4g和溴化鋰1.6g懸浮在30ml乙腈中，加熱回流12小時。將反應(yīng)混合物放置冷卻到室溫，過濾析出的結(jié)晶，用10ml乙腈洗滌二次。將得到的結(jié)晶溶解在20ml水中，在室溫攪拌下，向此溶液中加入10％鹽酸水溶液10ml。室溫下攪拌10分鐘后過濾析出的結(jié)晶，用10ml水洗滌二次，得到0.85g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表2中示出了得到的化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例30～32用與實(shí)施例29相同的方法制備了表2所示的化合物，這些化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)也一同表示在表2中。
實(shí)施例334-(6-甲基-4H-1-苯并吡南-4-酮-2-基)芐基膦酸的制備將實(shí)施例5得到的化合物1.3g和碘化鈉2.9g懸浮在10ml乙腈中，在冰冷卻和攪拌下，向此懸浮液中緩慢地滴加2.1g氯代三甲基硅烷。室溫下攪拌2小時后，向此反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸水溶液10ml。過濾析出的結(jié)晶，用10％硫代硫酸鈉水溶液20ml及水20ml依次洗滌。得到1.0g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1中示出了得到的化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例344(6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)芐基膦酸二甲酯的制備將8.5g5′-氯-2′-羥基苯乙酮和6.0g對甲基苯甲醛溶解在105ml乙醇中，室溫攪拌下，向此溶液中緩慢滴加含10g氫氧化鈉的17ml水溶液。室溫下攪拌4小時后，向反應(yīng)混合物中加入350ml乙醇及含3.5g氫氧化鉀的17ml水溶液。進(jìn)而向此溶液中緩慢滴加30％過氧化氫水溶液8.3ml，室溫下攪拌12小時后，向此反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸，將反應(yīng)液的pH調(diào)至3。過濾析出的結(jié)晶，用10ml水、5ml乙醇及10ml乙醚依次洗滌。得到6-氯-3-羥基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的結(jié)晶6.9g。
將含有得到的結(jié)晶(5.0g)的15mlDMF溶液，在冰冷卻和攪拌下緩慢滴加到含0.70g 60％氫化鈉(油分散體)的THF懸浮液(65ml)中，室溫下攪拌2小時后，向反應(yīng)混合物中緩慢滴加11.6g的碘甲烷。室溫下攪拌12小時，將反應(yīng)混合物加到200ml的冰水中，用醋酸乙酯萃取。用100ml水及100ml飽和鹽水依次洗滌醋酸乙酯層，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的粗結(jié)晶從醋酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到6-氯-3-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的無色結(jié)晶4.2g。
將得到的結(jié)晶4.0g、NBS2.8g及過氧化苯甲酰50mg懸浮在30ml苯中，加熱加流10小時。向反應(yīng)混合物中加入50ml，用二氯甲烷萃取。用100ml水及100ml飽和鹽水依次洗滌二氯甲烷層后，用芒硝干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的粗結(jié)晶從二氯甲烷/正己烷中重結(jié)晶后得到2-(4-溴甲基苯基)-6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的無色結(jié)晶4.4g。
將得到的結(jié)晶2.0g懸浮在5ml亞磷酸三甲酯中，在160℃下加熱攪拌3小時。減壓蒸出未反應(yīng)的亞磷酸三甲酯后，用硅膠柱色譜(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脫)純化殘余物，將得到的粗結(jié)晶從二氯甲烷/正己烷中重結(jié)晶后，得到1.4g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。表1示出了得到化合物結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)。
實(shí)施例35用與實(shí)施例34相同的方法制備表1所示的化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)也一同表示在表1中。
表1

Me＝甲基、Et＝乙基、iPr＝異丙基、nBu＝正丁基、tBu＝叔丁基、Ph＝苯基

表1(續(xù))

表1(續(xù)) NMR注1)實(shí)施例23的化合物(δ，ppm，CDCl3)1.29(t，J＝7.3Hz，6H)、3.26(d，J＝22.1Hz，2H)、4.0～4.2(m，4H)、4.47(s，2H)、7.45(d，J＝8.6Hz，1H)、7.64(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)、7.84(d，J＝7.9Hz，2H)、8.24(d，J＝2.3Hz，1H)NMR注2)實(shí)施例33的化合物(δ，ppm，DMSO-d6)2.43(s，3H)、3.09(d，J＝21.8Hz，2H)、6.98(s，1H)、7.45(dd，J＝7.9Hz，1.7Hz，2H)、7.6-7.7(m，2H)、7.83(s，1H)、8.01(d，J＝7.9Hz，2H)
表2

Me＝甲基、Et＝乙基、Ph＝苯基

下面給出制備含有本發(fā)明膦酸二酯衍生物作為活性成分的藥物組合物的制劑實(shí)施例。
制劑實(shí)施例1片劑的制備使用實(shí)施例18中得到的化合物作為活性成分，用下列成分制備了每片含有250mg活性成分的片劑(1000片)。
成分 量(g)實(shí)施例18得到的化合物 250乳糖(日本藥店產(chǎn)品JP)33.5玉米淀粉(JP) 16.5羧甲基纖維素鈣(JP)12.5甲基纖維素(JP)6.0硬脂酸鎂(JP) 1.5總量 320.0按上述處方，將實(shí)施例18得到的化合物、乳糖、玉米淀粉及羧甲基纖維素鈣充分混合，用甲基纖維水溶液制成顆粒，通過24目的篩，與硬脂酸鎂混合后壓制成片劑。
制劑實(shí)施例2膠囊劑的制備使用實(shí)施例3得到的化合物作為活性成分，用下列成分制備了每粒膠囊中含有250mg活性成分的硬明膠膠囊(1000個)。
成分 量(g)實(shí)施例3得到的化合物250結(jié)晶纖維素(JP) 30玉米淀粉(JP) 17滑石(JP) 2硬脂酸鎂(JP) 1總量 300.0按上述處方，將各成分研成細(xì)粉末，混合成均勻的混合物后，填充到具有規(guī)定尺寸的可經(jīng)口給藥的明膠膠囊中，得到需要的膠囊劑。
制劑實(shí)施例3顆粒劑的制備使用實(shí)施例22得到的化合物作為活性成分，用下面成分制備了每1g中含有500mg活性成分的顆粒劑(1000g)。成分 量(g)實(shí)施例22得到的化合物 500結(jié)晶纖維素(JP) 100玉米淀粉(JP) 250乳糖(日本藥店產(chǎn)品JP) 100羧甲基纖維素鈣(JP) 40羥丙基甲基纖維素(JP) 10總量 1000按上述處方將實(shí)施例22得到的化合物、乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素及羧甲基纖維素鈣充分混合，加入羥丙基甲基纖維素水溶液捏合、用制粒機(jī)制粒，在50℃干燥2小時后，制得顆粒劑。
下面給出使用本發(fā)明衍生物的藥理試驗(yàn)例。
藥理試驗(yàn)例13T3L1細(xì)胞攝取葡萄糖的試驗(yàn)將3T3L1細(xì)胞(CCL-92.1；大日本制藥公司)在含有10％牛胎血清的達(dá)爾貝克(Dulbecco)改性的伊庫爾培養(yǎng)基(日水制藥社制；code 0 5919)中，于37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩羞M(jìn)行培養(yǎng)。當(dāng)細(xì)胞融合2日后，向培養(yǎng)基中添加異丁基甲基黃嘌呤500μm和地塞米松250μm，在5％二氧化碳?xì)夥罩?，?7℃下培養(yǎng)2日；在不含有異丁基甲基黃嘌呤和地塞米松的原始培養(yǎng)基中于37℃和5％二氧化碳?xì)夥罩性倥囵B(yǎng)3日。
向此培養(yǎng)細(xì)胞中加入試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜(DMSO)溶液，使其最終濃度為10-5M。將該細(xì)胞在5％二氧化碳?xì)夥罩杏?7℃培育24小時。接著通過抽吸除去培養(yǎng)基，而細(xì)胞中加入下述組成的Krebs緩沖液，在37℃下培育10分鐘，然后添加14C-2-脫氧葡萄糖0.5MCi/ml，再于37℃下培育細(xì)胞10分鐘。
Krebs緩沖液(1000ml)氯化鈉 6.896g氯化鉀 0.358g磷酸二氫鉀 0.163g硫酸鎂·7水合物 0.320gN-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸2.383g130mM氯化鈣水溶液10ml8.4％碳酸氫鈉水溶液 10ml5g/dl葡萄糖水溶液1ml測定細(xì)胞中攝入的14C-2-脫氧葡萄糖的量。將不添加試驗(yàn)化合物，只添加DMSO而制備的對照細(xì)胞攝取的葡萄糖量作為1，據(jù)此測得使用各試驗(yàn)化合物時的細(xì)胞攝取取14C-2-脫氧葡萄糖的相對量。結(jié)果示于表3中。
表3<t

>從表3可以明顯地看出本發(fā)明的化合物都具有增加細(xì)胞的葡萄糖攝取量的作用，因此可以降低血中葡萄糖的量，并能有效地治療和預(yù)防糖尿病。
權(quán)利要求
1.下式的膦酸二酯衍生物 式中R1、R2及R3可相同或不同，且分別表示氫原子、低級烷基、鹵原子、氰基、羥基，或任意具有鹵原子、苯基或羥基哌啶子基作為取代基的低級烷氧基；R4表示氫原子、低級烷氧基、鹵原子、或任意具有鹵原子或氰基作為取代基的低級烷基；R5及R6可相同或不同，且分別表示氫原子或低級烷基。
2.按權(quán)利要求1所述的膦酸二酯衍生物，其中R2及R3各自是氫原子。
3.按權(quán)利要求2所述的膦酸二酯衍生物，其中R1表示氫原子、低級烷基、鹵原子、羥基，或者任意具有鹵原子、苯基或羥基哌啶子基作為取代基的低級烷氧基；R4表示氫原子、低級烷氧基、或任意具有氰基作為取代基的低級烷基；R5及R6可相同或不同，且分別表示低級烷基。
4.下式的膦酸二酯衍生物 式中，R1表示鹵原子或芐氧基，R4表示氫原子、低級烷氧基或低級烷基，R5及R6可相同或不相同，且分別表示低級烷基。
5.按權(quán)利要求4所述的膦酸二酯衍生物，其中R1是鹵原子，R4是氫原子或甲基。
6.一種抗糖尿病組合物，它含有至少一種權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的膦酸二酯衍生物作為活性成分，同時還含有無毒的可藥用載體。
7.按權(quán)利要求6所述的抗糖尿病組合物，其中所述的活性成分是至少一種權(quán)利要求5中所述的膦酸二酯衍生物。
8.治療糖尿病的方法，它包括將藥理學(xué)上有效量的至少一種權(quán)利要求1-5中所述的膦酸二酯衍生物給予病人。
全文摘要
本發(fā)明提供下式的膦酸二酯衍生物，其中R
文檔編號C07F9/655GK1114835SQ94190705
公開日1996年1月10日 申請日期1994年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月20日
發(fā)明者宮田一義, 黑木保久, 津田可彥, 堤一彥, 巖本武史, 奈波智惠子 申請人:株式會社大塚制藥工場