專利名稱：用于調(diào)節(jié)多藥抗性的三取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶類，及含有該化合物的藥物組合物及其制 ...的制作方法
化療作為一種治療手段治療惡性疾病只在少數(shù)幾種疾病中取得了成功。在治療開始或治療過程中出現(xiàn)的任何抗性的表現(xiàn)對(duì)治療的成功均是障礙。這些抗性原因和表現(xiàn)有多種形式。最常見的是一種多效(pleiotropic)抗性，它不局限于活性物質(zhì)的特定的化學(xué)或藥物組成，而通常是基于將活性物質(zhì)遷移出腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致活性物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)積累的降低。多效抗性在臨床上的機(jī)制，迄今為止已被詳細(xì)地研究過，是基于腫瘤細(xì)胞膜上運(yùn)輸?shù)鞍譯p170(P-糖蛋白質(zhì))的表達(dá)(參見Ferguson and Cheng，Critical Issues Relating to Clinical Drug Resistance，Cancer Bulletin 41∶7-13(1989))。該運(yùn)輸?shù)鞍讓?duì)親脂物質(zhì)具有專一性，因此可影響長春花生物堿類、蒽環(huán)類(anthracyclin)抗生素、表鬼臼毒素和其它天然物質(zhì)的細(xì)胞靜態(tài)的胞內(nèi)濃度(其通常具有臨床上的重要性)(參見Van der Bliek and Borst，Multidrug Resistance，Advances in Cancer Research 52∶165-203(1989))。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下列通式的三取代的嘧啶并[5，4-d]
嘧啶類具有有價(jià)值的性質(zhì)。當(dāng)Ra代表＞CO-或＞(R4O-C-OR5)-基團(tuán)時(shí)，這些化合物是制備通式Ⅰ其它化合物的有用的中間產(chǎn)物，通式Ⅰ的化合物具有很好的藥理活性，尤其在抗腫瘤的化療方面具有敏化效果。
因此，本發(fā)明涉及上述通式Ⅰ的新化合物，其對(duì)映體及其鹽，特別是藥用的其生理上可接受的鹽類，及含有這些化合物的藥用組合物及其應(yīng)用以及制備它們的方法。
上述通式中Ra代表吡咯烷基、哌啶子基或六亞甲基亞氨基，其中吡咯烷基3位的亞甲基或哌啶子基或六亞甲基亞氨基的3-或4-位的亞甲基被＞CR1-A-(R2MR3)-，＞CO-或＞(R4O-C-OR5)-基或被下式基團(tuán)取代 其中A代表碳-氮鍵或C1-3亞烷基;
R1代表氫原子或C1-3烷基;
R2代表氫原子或被苯基任意取代的C1-3烷基;
R3代表氫原子或任選的苯基取代的C1-4烷基，其中苯基可以被氟、氯或溴原子或C1-3烷基或C1-3烷氧基單或雙取代，其中的取代基可相同或不同，或R3代表被羧基、烷氧羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的或被兩個(gè)苯基取代的C1-4烷基，上述的烷基和烷氧基部分各自含1至3個(gè)碳原子，或R3代表在2-、3-或4-位被羥基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的C2-4烷基，上述烷基部分各含1至3個(gè)碳原子，或R3代表含有2至4個(gè)碳原子的烷氧羥基，或R2和R3連同它們中間的氮原子一起代表具有3至7元環(huán)亞烷基亞胺基或嗎啉代、硫代嗎啉代、1-環(huán)氧-硫代嗎啉代或1，1-二環(huán)氧-硫代嗎啉代，R4和R5，可以相同也可以不同，代表C1-3烷基;
或R4和R5一起代表C2-3正亞烷基;
Rb代表氫原子或C1-3烷基;且R7代表氫原子，C1-3烷基或苯基，Rb和Rc可以相同也可以不同，各自代表具有5至7元環(huán)的環(huán)狀亞烷基亞胺基或亞烯基亞胺基，它通過2-、3-或3-、4-位可連有1，4-丁二烯基橋，且可被亞甲基二氧基單取代或被氟、氯、溴原子或烷基、烷氧基，氨基、烷氨基、二烷基氨基或鏈烷?；被鶈?、雙或三取代，其中烷基和烷氧基部分各自含有1或3碳原子且鏈烷酰基部分含2或3個(gè)碳原子且取代基可以相同或不同，或Rb和Rc各自代表嗎啉代、硫代嗎啉代、1-環(huán)氧-硫代嗎啉代、1，1-二環(huán)氧-硫代嗎啉代或(R8NR9)基，
其中R8代表氫原子或被苯基、氰基、羧基或烷氧羰基取代的，或被氨基、烷氨基、二烷氨基、鏈烷?；被?、苯甲酰氨基或苯基磺酰氨基在2-、3-或4-位取代的C1-4烷基，其中上述的烷基、烷氧基和鏈烷?；糠挚筛髯院?至3個(gè)碳原子且苯環(huán)在任何情況下可被氟、氯或溴原子或被C1-3烷基或C1-3烷氧基單或雙取代，取代基可以相同或不同，R9代表氫原子或被苯基或萘基任意取代的C1-4烷基，其中苯基和萘基可被氟、氯或溴原子或被烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基單或雙取代(其中取代基可相同或不同，且每一烷基和烷氧基部分含1至3個(gè)碳原子)，或R9代表C1-5鏈烷酰氨基或蒽基，或Rc也可代表任選的苯基取代的C1-3烷氧基或C1-3烷硫基。
上文對(duì)基團(tuán)下的定義的實(shí)例有對(duì)于Ra3-氨基哌啶子基、4-甲氨基哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、4-乙氨基哌啶子基、4-二乙氨基哌啶子基、4-(N-甲基-乙氨基)-哌啶子基、4-n-二丙氨基哌啶子基、4-芐氨基哌啶子基、4-(N-甲基芐氨基)哌啶子基、4-(N-乙基芐氨基)哌啶子基、4-(N-異丙基芐氨基)哌啶子基、4-吡咯烷基哌啶子基、4-哌啶子基哌啶子基、4-(2，2-二苯基乙基)哌啶子基、4-(3，3-二苯基丙基)哌啶子基、4-羧甲氨基哌啶子基，4-甲氧羰基氨基哌啶子基、4-乙氧羰基氨基哌啶子基、4-n-丙氧羰基氨基哌啶子基、4-二甲氨基羰基甲氨基哌啶子基、4-(2-二甲氨基羰基乙基氨基)-哌啶子基、4-(3-二甲基氨基羰基丙基氨基)-哌啶子基、4-二乙基氨基羰基甲基氨基哌啶子基、4-(2-二乙基氨基羰基乙基氨基)-哌啶子基、4-(3-二乙基氨基羰基丙基氨基)-哌啶子基、4-二-n-丙氨基羰基甲基氨基)-哌啶子基、4-(2-二-n-丙氨基羰基乙基氨基)-哌啶子基、4-(3-二-n-丙氨基羰基丙氨基)-哌啶子基、4-(N-羧甲基甲氨基)-哌啶子基、4-(N-甲氧羰基甲氨基)-哌啶子基、4-(N-乙氧羰基甲氨基)-哌啶子基、4-(N-n-丙氧羰基甲氨基)-哌啶子基、4-(N-二甲基氨基羰基甲基甲氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二甲基氨基羰基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲基氨基羰基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-(N-二乙氨基羰基甲基甲氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二乙基氨基羰基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙基氨基羰基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-(N-二-n-丙氨基羰基甲基甲氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二-n-丙氨基羰基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二-n-丙氨基羰基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-(N-羧甲基乙氨基)-哌啶子基、4-(N-甲氧羰基乙氨基)-哌啶子基、4-(N-乙氧羰基乙氨基)-哌啶子基、4-(N-n-丙氧羰基乙氨基)-哌啶子基、4-(N-二甲氨基羰基甲基乙氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二甲氨基羰基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲氨基羰基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-二乙氨基羰基甲基-乙氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基羰基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基羰基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-(N-二-n-丙氨基羰基甲基-乙氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二-正-丙基氨基羰基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-雙-正-丙基氨基羰基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-(N-羧甲基異丙基氨基)-哌啶子基、4-(N-甲氧羰基-正丙基甲氨基)-哌啶子基、4-(N-乙氧羰基-正-丙基氨基)-哌啶子基、4-(N-正-丙氧羰基異丙氨基)-哌啶子基、4-(N-二甲氨基羥基甲基-正-丙基氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二甲基氨基羰基乙基)-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-3-二甲氨基羰基丙基)-正-丙基氨基]-哌啶子基、4-(N-二乙氨基羰基甲基-正-丙氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基羰基乙基-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基羰基丙異)-異丙氨基]-哌啶子基、4-(N-二-正-丙基氨基羰基甲基-異丙基氨基)-哌啶子基、4-[N-(2-二-正-丙基羰基乙基)-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二-正-丙基氨基羰基丙基)-正丙基氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-甲氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-乙氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-異丙基氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二甲氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二-正-丙基氨基乙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-甲氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-3-乙氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-異丙基氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲氨基丙基)-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二-正丙基氨基丙基)-氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-甲氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-乙氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-異丙氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二甲氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二-正丙氨基乙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-甲氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-乙氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-異丙氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二正丙基氨基丙基)-甲氨基]-哌啶子基、4-[N－(2-氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-甲氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-乙氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-異丙氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二甲氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二正丙氨基乙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-甲氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-乙氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-異丙氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二-正丙氨基丙基)-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-氨基乙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-甲氨基乙基)-異丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-乙氨基乙基)-異丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-異丙氨基乙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二甲氨基乙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(2-二正丙氨基乙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-甲氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-乙氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-異丙氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二甲氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二乙氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-(3-二正丙氨基丙基)-正丙氨基]-哌啶子基、3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-二乙氨基吡咯烷基、3-氨基六亞甲基亞氨基、4-氨基六亞甲基亞氨基、3-甲氨基六亞甲基亞氨基、4-甲氨基六亞甲基亞氨基、3-二甲氨基六亞甲基亞氨基、4-二甲氨基六亞甲基亞氨基、3-二乙氨基六亞甲基亞氨基和4-二乙氨基六亞甲基亞氨基，對(duì)于Rb和Rc吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧硫代嗎啉代、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二異丙氨基、芐氨基、4-氟芐氨基、4-氯芐氨基、4-溴芐氨基、4-甲基芐氨基、4-甲氧芐氨基、萘-1-基-甲氨基、萘-2-基-甲氨基、4-氟-萘-1-甲氨基、4-氯-萘-1-基-甲氨基、4-溴-萘-2-基-甲氨基、4-甲基-萘-2-基-甲氨基、4-甲氧-萘-1-基-甲氨基、4-二甲氨基-萘-2-基-甲氨基、N-芐基甲氨基、N-(4-氟芐基)甲氨基、N-(4-氯芐基)甲基氨基、N-(4-溴芐基)甲氨基、N-(4-甲基芐基)甲氨基、N-(4-甲氧基芐基)甲氨基、N-(萘-1-基-甲基)甲氨基、N-(萘-2-基-甲基)甲氨基、N-(4-氟-萘-1-基-甲基)-甲氨基、N-(4-氯-萘-1-基-甲基)甲氨基、N-(4-溴萘-2-基-甲基)甲氨基、N-(4-甲基-萘-2-基-甲基)甲氨基、N-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)甲氨基、N-(4-二甲氨基-萘-2-基甲基)甲氨基、N-芐基-乙氨基、N-(4-氟-芐基)乙氨基、N-(4-氯芐基)乙氨基、N-(4-溴芐基)乙氨基、N-(4-甲基芐基)乙氨基、N-(4-甲氧基芐基)乙氨基、N-(萘-1-基-甲基)乙氨基、N-(萘-2-基-甲基)乙氨基、N-(4-氟-萘-1-基-甲基)乙氨基、N-(4-氯-萘-1-基-甲基)乙氨基、N-(4-溴-萘-2-基-甲基)乙氨基、N-(4-甲基-萘-2-基-甲基)乙氨基、N-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)乙氨基、N-(4-二甲氨基-萘-2-基-乙基)甲氨基、N-芐基正丙氨基、N-(4-氟芐基)正丙氨基、N-(4-氯芐基)正丙氨基、N-(4-溴芐基)正丙氨基、N-(4-甲基芐基)正丙氨基、N-(4-甲氧基芐基)正丙氨基、N-(萘-1-基-甲基)-正丙氨基、N-(萘-2-基-甲基)正丙氨基、N-(4-氟-萘-1-基-甲基)正丙氨基、N-(4-氯萘-1-基-甲基)正丙氨基、N-(4-溴萘-2-基-甲基)正丙氨基、N-(4-甲基-萘-2-基-甲基)正丙氨基、N-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)正丙氨基、N-(4-二甲氨基-萘-2-基-乙基)正丙氨基、N-芐基-異丙氨基、N-(4-氟-芐基)異丙氨基、N-(4-氯芐基)異丙氨基、N-(4-溴芐基)異丙氨基、N-(4-甲基芐基)異丙氨基、N-(4-甲氧基芐基)異丙氨基、N-(萘-1-基-甲基)異丙氨基、N-(萘-2-基-甲基)異丙氨基、N-(4-氟-萘-1-基-甲基)異丙氨基、N-(4-氯-萘-1-基-甲基)異丙氨基、N-(4-溴-萘-2-基-甲基)異丙氨基、N-(4-甲基-萘-2-基-甲基)異丙氨基、N-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)異丙氨基、N-(4-二甲氨基-萘-2-基-乙基)異丙氨基、N-(2-苯基乙基)氨基、N-(3-苯基丙基)氨基、N-(2-苯基乙基)甲氨基、N-(3-苯基丙基)甲氨基、N-(2-苯基乙基)乙氨基、N-(3-苯基丙基)乙氨基、N-(2-苯基乙基)正丙氨基、N-(3-苯基丙基)-正丙氨基、N-(2-苯基乙基)異丙氨基、N-(3-苯基丙基)異丙氨基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3-氰基丙基)氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-(2-甲氨基乙基)氨基、N-(2-二甲氨基乙基)氨基、N-(2-二乙氨基乙基)氨基、N-(2-二正丙氨基乙基)氨基、N-(2-二異丙氨基乙基)氨基、N-(2-乙酰氨基乙基)氨基、N-(2-丙酰氨基乙基)氨基、N-(2-苯甲酰氨基乙基)氨基、N-(2-苯磺酰氨基乙基)氨基、N-(2-甲苯磺酰氨基乙基)氨基、N-(2-氰基乙基)甲氨基、N-(3-氰基丙基)甲氨基、N-(2-氨基乙基)甲氨基、N-(2-甲氨基乙基)甲氨基、N-(2-二甲氨基乙基)甲氨基、N-(2-二乙氨基乙基)甲氨基、N-(2-二正丙氨基乙基)甲氨基、N-(2-二異丙氨基乙基)甲氨基、N-(2-乙酰氨基乙基)甲氨基、N-(2-丙酰氨基乙基)甲氨基、N-(2-苯甲酰氨基乙基)甲氨基、N-(2-苯磺酰氨基乙基)甲氨基、N-(2-甲苯磺酰氨基乙基)甲氨基、N-(2-氰基乙基)乙氨基、N-(3-氰基丙基)乙氨基、N-(2-氨基乙基)乙氨基、N-(2-甲氨基乙基)乙氨基、N-(2-二甲氨基乙基)乙氨基、N-(2-二乙氨基乙基)乙氨基、N-(2-二正丙氨基乙基)乙氨基、N-(2-二異丙氨基乙基)乙氨基、N-(2-乙酰氨基乙基)乙氨基、N-(2-丙酰氨基乙基)乙氨基、N-(2-苯甲酰氨基乙基)乙氨基、N-(2-苯磺酰氨基乙基)乙氨基、N-(2-甲苯磺酰氨基乙基)乙氨基、N-(2-氰基乙基)正丙氨基、N-(3-氰基丙基)異丙氨基、N-(2-氨基乙基)正丙氨基、N-(2-甲氨基乙基)正丙氨基、N-(2-二甲氨基乙基)異丙氨基、N-(2-二乙氨基乙基)正丙氨基、N-(2-二正丙氨基乙基)正丙氨基、N-(2-二異丙氨基乙基)正丙氨基、N-(2-乙酰氨基乙基)正丙氨基、N-(2-丙酰氨基乙基)正丙氨基、N-(2-苯甲酰氨基乙基)正丙氨基、N-(2-苯磺酰氨基乙基)正丙氨基、N-(2-甲苯磺酰氨基乙基)異丙氨基、N-(2-氰基乙基)芐氨基、N-(3-氰基丙基)芐氨基、N-(2-氨基乙基)芐氨基、N-(2-甲氨基乙基)芐氨基、N-(2-二甲氨基乙基)芐氨基、N-(2-二乙氨基乙基)芐氨基、N-(2-二正丙氨基乙基)芐氨基、N-(2-二異丙氨基乙基)芐氨基、N-(2-乙酰氨基乙基)芐氨基、N-(2-丙酰氨基乙基)芐氨基、N-(2-苯甲酰氨基乙基)芐氨基、N-(2-苯磺酰氨基乙基)芐氨基、N-(2-甲苯磺酰氨基乙基)芐氨基、N-羧甲基氨基、N-甲氧羰基甲基氨基、N-乙氧羰基甲氨基、N-異丙氧羰基甲氨基、N-(2-羧乙基)氨基、N-(2-甲氧羰基乙基)氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)氨基、N-(2-正丙氧羰基乙基)氨基、N-(3-羧基丙基)氨基、N-(3-甲氧羰基丙基)氨基、N-(3-乙氧羰基丙基)氨基、N-(3-異丙氧羰基丙基)氨基、N-羧甲基甲氨基、N-(甲氧羰基甲基)甲氨基、N-(乙氧羰基乙基)甲氨基、N-(異丙氧羰基甲基)甲氨基、N-(2-羧乙基)甲氨基、N-(2-甲氧羰基乙基)甲氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)甲氨基、N-(2-正丙氧羰基乙基)甲氨基、N-(3-羧丙基)甲氨基、N-(3-甲氧羰基丙基)甲氨基、N-(3-乙氧羰基丙基)甲氨基、N-(3-異丙氧羰基丙基)甲氨基、N-(羧甲基)乙氨基、N-(甲氧羰基甲基)乙氨基、N-(乙氧羰基甲基)乙氨基、N-(異丙氧羰基甲基)乙氨基、N-(2-羧乙基)乙氨基、N-(2-甲氧羰基乙基)乙氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)乙氨基、N-(2-正丙氧羰基乙基)乙氨基、N-(3-羧丙基)乙氨基、N-(3-甲氧羰基丙基)乙氨基、N-(3-乙氧羰基丙基)乙氨基、N-(3-異丙氧羰基丙基)乙氨基、N-(羧甲基)正丙氨基、N-(甲氧羰基甲基)正丙氨基、N-(乙氧羰基甲基)正丙氨基、N-(異丙氧羰基甲基)異丙氨基、N-(2-羧乙基)正丙氨基、N-(2-甲氧羰基乙基)異丙氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)正丙氨基、N-(2-正丙氧羰基乙基)正丙氨基、N-(3-羧丙基)正丙氨基、N-(3-甲氧羰基丙基)異丙氨基、N-(3-乙氧羰基丙基)正丙氨基、N-(3-異丙氧羰基丙基)正丙氨基、N-(羧甲基)芐氨基、N-(甲氧羰基甲基)芐氨基、N-(乙氧羰基甲基)芐氨基、N-(異丙氧羰基甲基)芐氨基、N-(2-羧乙基)芐氨基、N-(2-甲氧羰基乙基)芐氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)芐氨基、N-(2-正丙氧羰基乙基)芐氨基、N-(3-羧丙基)芐氨基、N-(3-甲氧羰基丙基)芐氨基、N-(3-乙氧羰基丙基)芐氨基、N-(3-異丙氧羰基丙基)芐氨基、N-蒽-9-基氨基、N-(蒽-9-基)甲氨基、N-(蒽-9-基)乙氨基、N-(蒽-9-基)正丙氨基、N-(蒽-9-基)異丙氨基、N-(蒽-9-基)芐氨基、5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、6，7-亞甲基二氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基及5-丙酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，對(duì)于Rc另有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基乙氧基、甲基硫、乙基硫、正丙基硫、異丙基硫、芐基硫、2-苯基乙基硫及3-苯基乙基硫。
上述通式Ⅰ的優(yōu)選化合物及其鹽中Ra代表吡咯烷基或哌啶子基，其中4位的亞甲基被＞CR1-A-(R2NR3)-，＞CO-或＞(R4O-C-OR5)基或被下式的基團(tuán)取代 (其中A代表碳-氮鍵或亞甲基;R1代表氫原子;R2代表氫原子或甲基或乙基;R3代表氫原子;或R3代表C1-3烷基，該烷基可任選地被苯基、羧基、甲氧羰基、二甲氨基或二甲氨基羰基或被兩個(gè)苯基取代，或R3代表C2-3烷基，該烷基在2或3位被二甲氨基取代或R3代表具有2至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或R2和R3連同它們中間的氮原子一起代表吡咯烷基或哌啶子基;
R4和R5一起代表亞乙基;
R6代表氫原子;R7代表苯基);
Rb代表二烷氨基，其中各烷基部分可含1至3個(gè)碳原子，或Rb代表氮原子上被芐基或萘基取代的甲氨基，或Rb代表哌啶子基、嗎啉基或1，2，3，4-四氫異喹啉基;
Rc代表芐氨基團(tuán)(氮原子上被C1-3烷基任選取代)，其苯環(huán)上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基取代，其烷基部分可被苯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、或氰基取代，或在2或3位上被氨基、乙酰氨基、芐酰氨基或?qū)妆交酋０被〈?，或Rc代表萘氨基(氮原子上可被甲基任意取代)，其萘環(huán)上可被甲氧基或二甲氨基取代，或Rc代表1，2，3，4-四氫異喹啉基，它可被氟、氯或溴原子或被甲基、甲氧基、亞甲二氧基或乙酰氨基取代，或Rc代表嗎啉代、N-甲基-環(huán)己基甲氨基或芐氧基，上述通式Ⅰ的特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物及其鹽Ra代表其4位亞甲基可被＞CR1-A-(R2NR3)-代替的哌啶子基(其中A代表碳-氮鍵或亞甲基;R1代表氫原子;R2代表氫原子或甲基或乙基;R3代表氫原子，或R3代表被兩個(gè)苯基取代的C2-3烷基，或R3代表2或3位可被二甲氨基取代的C1-3烷基，或R3代表甲氧羰基，或R2和R3連同其中間的氮原子一起代表哌啶子基);
Rb代表二甲氨基，其甲基可被芐基或萘甲基取代，或Rb代表哌啶子基或嗎啉代;
Rc代表二甲氨基，其甲基可被芐基(其苯環(huán)上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基任選取代)或被萘甲基取代，或Rc代表1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基-異喹啉基、嗎啉代或N-(3-芐酰氨基-丙基)芐氨基，其中Rb和Rc不相同。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的新化合物由下列方法制備a)使下述通式的化合物 (其中Rb和Rc如前所定義且Z代表離去基團(tuán)如鹵原子，即氯或溴原子或苯氧基或甲基磺酰基)與下述通式反應(yīng)其中Ra定義如前。
該反應(yīng)可在惰性溶劑如丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二噁烷、氯苯、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中方便地進(jìn)行，任選地在無機(jī)堿存在下進(jìn)行，如碳酸鈉或氫氧化鉀，或有機(jī)叔堿例如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行，同時(shí)后者亦可作為溶劑，并任選地在反應(yīng)加速劑存在下進(jìn)行，如銅鹽，相應(yīng)的胺-氫鹵化物或堿金屬鹵化物，反應(yīng)溫度在0和150℃之間，優(yōu)選地在20和120℃之間，該反應(yīng)也可以在沒有溶劑存在下進(jìn)行或在通式Ⅲ過量的情況下進(jìn)行。
b)為了制備其中Ra代表＞CH-(R2NR3)-的通式Ⅰ的化合物，使用如下通式的胺
(其中R2和R3的定義同前)將以下通式的化合物還原胺化 (其中Rb和Rc定義同前，且Ra′代表吡咯烷基、哌啶子基或六亞甲基亞氨基，其中吡咯烷基3位的亞甲基或哌啶子基或六亞甲基亞氨基的3或4位的亞甲基被＞CO-基取代)。
該還原胺化反應(yīng)易于在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷中，優(yōu)選在有復(fù)合金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫鈉存在下，優(yōu)選在室溫且有氫化催化劑比如鈀/炭存在下，氫氣壓在1至5巴下與氫氣反應(yīng)。
如果根據(jù)本發(fā)明得到其中含有＞(R4OCOR5)-基團(tuán)的通式Ⅰ的化合物，可通過水解轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的相應(yīng)的羰基化合物，如果得到含有烷氧羰基的通式Ⅰ化合物，則通過水解可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的羧基化合物，如果得到了含有羧基的通式Ⅰ化合物，則通過酯化反應(yīng)或胺化反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的含有烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或二烷氨基羰基的化合物，如果得到了含有硫代嗎啉代的通式Ⅰ的化合物，通過氧化反應(yīng)可轉(zhuǎn)成相應(yīng)的通式Ⅰ的1-環(huán)氧-硫代嗎啉代化合物，如果得到了含有硫代嗎啉代或1-環(huán)氧-硫代嗎啉代的通式Ⅰ的化合物，通過氧化可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的1，1-二環(huán)氧-硫代嗎啉代化合物。
任選的隨后水解反應(yīng)優(yōu)選地在含水溶劑中進(jìn)行，即在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中進(jìn)行，并在酸如鹽酸或硫酸存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在溫度為0和100℃之間，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行。
任選的隨后酯化反應(yīng)和/或胺化反應(yīng)可任選地在下述溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷或特別優(yōu)選用相應(yīng)的醇或胺作溶劑，任選地在酸如鹽酸存在下或在脫水劑，如異丁基氯甲酸酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氯化磷、五氯化磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑，另外，任選地在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下進(jìn)行，合適的溫度在0和150℃之間，優(yōu)選在0和80℃之間。
隨后的氧化反應(yīng)根據(jù)所用的氧化劑優(yōu)選在下述溶劑或混合溶劑中進(jìn)行，例如，水、水/吡啶、丙酮、二氯甲烷、冰醋酸、冰醋酸/乙酸酐、稀硫酸或三氟乙酸、易于在-80和100℃之間進(jìn)行。
為了制備相應(yīng)的通式Ⅰ的1-環(huán)氧化物，氧化反應(yīng)易于和1當(dāng)量的所用氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，例如，和過氧化氫在冰醋酸、三氟乙酸或甲酸中在0至20℃反應(yīng)，和過酸如過甲酸在冰醋酸或三氟乙酸中在0至50℃反應(yīng)或與間氯過苯甲酸在二氯甲烷或氯仿中在-20至60℃反應(yīng)，與偏高碘酸鈉在甲醇或乙醇水溶液中在-15至25℃反應(yīng)，與溴在冰醋酸或醋酸水溶液中反應(yīng)，任選在有弱堿如乙酸鈉存在下和N-溴琥珀酰亞胺在乙醇中反應(yīng)，與叔丁基-次氯酸鹽在甲醇中-80至-30℃下反應(yīng)，與碘苯二氯在吡啶水溶液中0至50℃下反應(yīng)，與硝酸在冰醋酸中0至20℃反應(yīng)，與鉻酸在冰醋酸或丙酮中在0至20℃反應(yīng)，與硫酰氯在二氯甲烷中于-70℃反應(yīng)，所得的硫醚-氯復(fù)合物用乙醇水溶液水解。
為了制備相應(yīng)的通式Ⅰ的1，1-二環(huán)氧化合物，氧化反應(yīng)從相應(yīng)的1-環(huán)氧化合物開始進(jìn)行，與一或多當(dāng)量的所用的氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，或從相應(yīng)的硫代化物開始，優(yōu)選地與二個(gè)或多當(dāng)量的所用氧化劑反應(yīng)，例如與過氧化氫在冰醋酸/醋酐、三氟乙酸或甲酸中在20至100℃下反應(yīng)，或與過酸如過甲酸或間氯過苯甲酸在冰醋酸、三氟乙酸、二氯甲烷或氯仿中在0和60℃溫度之間反應(yīng)，與硝酸在冰醋酸中在0至20℃反應(yīng)，與鉻酸或高錳酸鉀在冰醋酸、水/硫酸或丙酮中在0至20℃反應(yīng)。
上述反應(yīng)中，任何反應(yīng)基團(tuán)如羥基、氨基、烷氨基或羰基在反應(yīng)過程中可用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，反應(yīng)后通過裂解除去保護(hù)基團(tuán)。
例如，羥基的保護(hù)基團(tuán)可以是三甲基甲硅烷基、乙?；⒈郊柞；⒓谆?、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基、氨基烷氨基或亞氨基的保護(hù)基團(tuán)可以是乙?；?、苯甲?；?、乙氧羰基或芐基、羰基的保護(hù)基團(tuán)可以是1，3-二噁烷或1，3-二氧戊環(huán)。
保護(hù)基團(tuán)任選的隨后裂解是在下述水溶液中通過水解進(jìn)行，例如在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水，在酸如鹽酸或硫酸存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在0到100℃之間反應(yīng)，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸騰溫度下反應(yīng)。芐基的裂去優(yōu)選以氫化的方法進(jìn)行，例如，在催化劑如鈀/炭存在下在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸存在下與氫氣反應(yīng)，任選加入酸如鹽酸在0到50℃溫度下反應(yīng)，但優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，氫氣壓為1至7巴，優(yōu)選3至5巴。
進(jìn)而，所得到的通式Ⅰ的化合物可用有機(jī)或無機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，特別是供藥用的生理上可接受的鹽。合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
另外，得到的通式Ⅰ的新化合物，如果含有羧基，根據(jù)需要可以用無機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成它們的鹽，特別是藥用的生理上可接受的鹽類。這類堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始物的通式Ⅱ至Ⅴ的化合物，在某些情況下從文獻(xiàn)上是已知的或可用文獻(xiàn)上已知方法制得。
因此，例如用作起始物的通式Ⅱ和Ⅳ的化合物是通過分步取代2，4，8-三氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶上的氯原子得到的(參見DE-C-1 116 676)。
如上所述，通式Ⅰ的新化合物具有有價(jià)值的性質(zhì)，因此，通式Ⅰ的化合物，其中Ra代表吡咯烷基、哌啶子基或六亞甲基亞氨基，其中吡咯烷基3位上的亞甲基或哌啶子基和六亞甲基亞氨基中的3或4位上的亞甲基都可被＞CO-或＞(R4OCOR5)-取代，該類化合物是制備具有生理活性特別是化療過程中對(duì)抗腫瘤上有敏化效果的其它通式Ⅰ化合物的有價(jià)值的中間體。
例如，通過下列化合物測(cè)試在細(xì)胞上對(duì)阿霉素抗性的這種敏化作用。
A＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶B＝2-[4-(N-甲氧羰基-氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶C＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶D＝8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-[4-(哌啶子基)-哌啶-1-基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶E＝2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶F＝4-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶G＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶H＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶I＝2-[4-(2，2-二苯基乙基氨基)-哌啶子基]-4-(N-芐基-N-甲基氨基)-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶
J＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(3-芐酰氨基丙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶K＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-(N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶測(cè)試按下進(jìn)行增殖的抗阿霉素的S180小鼠肉瘤細(xì)胞在受試物質(zhì)不同濃度中培養(yǎng)6天。受試物質(zhì)隨細(xì)胞毒或細(xì)胞靜態(tài)效應(yīng)的濃度用減弱的細(xì)胞生長或死亡的細(xì)胞數(shù)表示。檢測(cè)的終點(diǎn)是每個(gè)培養(yǎng)基中存活細(xì)胞的數(shù)目，該數(shù)目不是直接測(cè)定的，而是根據(jù)存活細(xì)胞將染料MTT[＝3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)還原成有色甲 的性質(zhì)來測(cè)定。IC50代表每培養(yǎng)基中存活細(xì)胞數(shù)目減少至對(duì)照組的50%時(shí)的受試物質(zhì)的濃度，受試物質(zhì)在阿霉素不存在或只有少量阿霉素存在下，其量在培養(yǎng)條件下并不具有繁殖抑制作用的這兩種情況下測(cè)試。因而，每種受試物質(zhì)得到兩個(gè)IC50值，一是有阿霉素存在的值(IC50ADR)，另一個(gè)是沒有阿霉素存在有值(IC50)。兩個(gè)IC50值對(duì)數(shù)(以10為底)的差異△＝1g IC50-1g IC50ADR是由阿霉素引起的受試物質(zhì)的細(xì)胞毒性的增加量值。
試驗(yàn)方法將指數(shù)增長的阿霉素-抗性或阿霉素-敏感的S180細(xì)胞按每孔2000細(xì)胞速率在100μl生長基(RPMI-1640，含有10%胎牛血清)中平鋪在96孔平底微滴盤中。培養(yǎng)盤在37℃、5%CO2、100%相對(duì)溫度的卵育箱中保溫。24小時(shí)后向每一孔中加入50μl的含有不同濃度受試物質(zhì)的生長基和50μl的含有或不含有阿霉素的生長基，再培養(yǎng)6天后，將50μl的四唑鎓鹽溶液[每ml磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中的5mg3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物在臨用前用RPMI-1640稀釋1∶5]用吸移管吸移到每個(gè)孔中，培養(yǎng)4天后，將培養(yǎng)基小心抽濾，胞內(nèi)形成的甲 被溶于每孔150μl的二甲基亞砜中，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)培養(yǎng)盤，使用光度計(jì)如Dynatech MR-600在570nm處測(cè)定其光密度。通過四唑鎓鹽的還原所形成的有色甲 與存活細(xì)胞數(shù)成正比，三次測(cè)量的平均值用于計(jì)算IC50(稀釋度1∶2)。物質(zhì) IC50[μg/ml] lg IC50阿霉素(ng/ml) IC50100ng阿霉素0100A10.30.53B101.01.00C20.30.82D30.31.00E30.11.48F30.31.00G30.11.48H30.11.48I100.31.52J30.11.48K30.11.48
上述通式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物對(duì)阿霉素抗性的肉瘤細(xì)胞具有明顯的敏化作用，因此任選地與化療藥劑結(jié)合而適用于敏化對(duì)化療有抗性的腫瘤，即，排除其對(duì)特定化療的抗性，這樣即可減弱對(duì)這些物質(zhì)的腫瘤抗性?；熕幬飳?shí)例包括長春花生物堿類如長春堿、長春新堿或長春堿酰胺、表鬼臼毒素類如VP16或蒽環(huán)類(anthracyllin)抗生素如柔毛霉素、阿霉素(doxorubicin)或博來霉素(bleomycin)、秋水仙素、米托蒽醌(mitoxantron)、紫杉酚、taxotere、光神霉素和絲裂霉素。
因此，上述通式Ⅰ的新的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物，與化療藥物結(jié)合可防止存活治療中腫瘤細(xì)胞亞群的治療抗性，及防止復(fù)發(fā)。
上述的通式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物具有較好的耐受性，因此施用化合物G，如按100mg/kg的劑量注射，在鼠中并未發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)量的毒性副作用。
根據(jù)本發(fā)明的新的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物優(yōu)選的是分別施用，適宜地在施用化學(xué)治療劑前幾天(如一或二天)或與以常量施用的化學(xué)治療劑配合施用;嘧啶并[5，4-d]嘧啶類的用量是每天每公斤體重1～50mg，優(yōu)選的為每天3～20mg/kg體重，分成1～4個(gè)單劑量。但藥物最好是以注射給藥。
為與適宜的化學(xué)治療劑結(jié)合給藥，適宜的是靜脈注射制劑，如安瓿制劑。為分開施用，早些給藥或平行給藥則制劑以呈普通片劑或包衣片劑、懸浮液劑、糖漿劑、膠囊劑或栓劑為宜。
例如，基于由用于化學(xué)治療腫瘤疾病的天然產(chǎn)物的文獻(xiàn)中所已知的施用記錄(參閱，Goodman和Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Macmillan Publishing Company，NewYork，7th Edition，PP1240～1247和PP1277～1289(1985))，第一次施用式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成鹽可在施用所用化學(xué)治療劑之前或與所用化學(xué)治療劑一起進(jìn)行，或者可在施用幾種化學(xué)治療劑的組合物前或與施用幾種化學(xué)治療劑的組合物一起進(jìn)行(見，DeVita等人，“Cancer，Principles & Practice of Oncology”，2nd Edition，J.B.Lippincott Company Philadelphia)。
式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成鹽的其它劑量可以通過口服給藥或者也可以按情況決定通過靜脈注射途徑。
按照本發(fā)明，適于靜脈注射的結(jié)合制劑，有用的是含有1～25mg/kg體重，優(yōu)選的1～20mg/kg體重的式Ⅰ嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成鹽以及適宜的化學(xué)治療劑或多種適宜的化學(xué)治療劑的組合物。
以下實(shí)施例是用以說明本發(fā)明。
起始化合物的制備實(shí)施例Ⅰ2，8-二氯-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶9克2，4，8-三氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶懸浮于70ml丙酮中，在0℃下向其中加入3.3g嗎啉在10ml丙酮中的溶液。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后倒入100ml水中。形成的沉淀進(jìn)行抽濾，用水洗滌并在干燥器中干燥。
產(chǎn)率9.5g(理論值的81%)Rf值0.96(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酸＝2∶1)下列化合物用類似的方法制備
2，8-二氯-4-二乙氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷)2，8-二氯-4-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶2，8-二氯-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶2，8-二氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.66(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2，4-二氯-4-(N-甲基-苯甲氨基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.5(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)實(shí)施例Ⅱ2-氯-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶1g(3.2mMol)2，8-二氯-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于15ml丙酮，將溶于少量丙酮中的1.9g(8.1mMol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉在室溫下，加入到前一溶液中，攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入20ml水中，抽濾得到的沉淀并干燥。
產(chǎn)量1.2g(理論值的83%)Rf值0.30(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)下列化合物用類似的方法制備8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-氯-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.60(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-4-嗎啉代-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.50(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)
2-氯-8-[N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)157～158℃2-氯-8-[N-(4-甲基芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)156～157℃2-氯-8-[N-(4-氯芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)149～151℃2-氯-8-(N-環(huán)己基甲基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)98～100℃2-氯-4-嗎啉代-8-[N-(萘-2-基-甲基)-N-甲基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)132～134℃2-氯-8-[N-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)131～135℃2-氯-8-[N-(4-N，N-二甲基氨基-萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)145～148℃2-氯-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-哌啶子基-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.62(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)
2-氯-8-(N-芐基-N-乙基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)108～110℃2-氯-4-嗎啉代-8-(3-苯丙氨基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)100～102℃2-氯-4-嗎啉代-8-(2-苯乙氨基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)141～143℃2-氯-8-(環(huán)己基甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)125～127℃8-芐基氨基-2-氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)148～151℃2-氯-8-(4-甲基芐基氨基)-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)180～182℃2-氯-8-(4-甲氧基-芐氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)156～158℃8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-氯-4-二乙氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶油狀物，Rf值0.52(硅膠;二氯甲烷)2-氯-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶油狀物，Rf值0.42(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-4-嗎啉代-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶油狀物，Rf值0.40(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶油狀物，Rf值0.79(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)8-芐氧基-2-氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.45(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-4，8-雙(嗎啉代)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.16(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝39∶1)8-(N-芐基-N-乙氧羰基甲基氨基)-2-氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由N-芐基甘氨酸乙酯和2，8-二氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶制備熔點(diǎn)87～91℃8-(N-芐基-N-(2-氰乙基)-氨基)-2-氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由3-芐氨基丙腈和2，8-二氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶制備熔點(diǎn)108～112℃8-[N-(蒽-9-基)-N-甲基氨基]-2-氯-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.91(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)8-(N-芐基-N-異丙基氨基)-2-氯-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.64(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-8-二芐氨基-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.62(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-4-(N-芐基-N-甲基氨基)-8-嗎啉代-嘧啶[5，4-d]嘧啶
Rf值0.52(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.71(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)2-氯-8-(異二氫氮雜茚-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.9(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)2-氯-8-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.66(硅膠;環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)2-氯-8-芐硫基-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.72(硅膠;甲醇/二氯甲烷＝50∶1)2-氯-8-(5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.55(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)2-氯-8-(6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶熔點(diǎn)194～197℃2-氯-8-(6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-氯-8-(6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，通過用溴氯甲烷在二甲基甲酰胺中烷基化而制得熔點(diǎn)187～189℃最終產(chǎn)物的制備
實(shí)施例12-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶1.2g(2.7mMol)2-氯-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于20ml二噁烷中，加入1.4g(11mMol)4-二甲氨基哌啶，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用Na2SO4干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氨＝30∶1∶0.1。
產(chǎn)量0.5g(理論值的36%)熔點(diǎn)125℃C28H38N8O3(534.67)計(jì)算值C62.90H7.16N20.96實(shí)測(cè)值62.827.2620.72下列化合物用類似方法制備(1)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的50%熔點(diǎn)98℃C25H34N8O(462.60)計(jì)算值C64.91H7.41N24.23實(shí)測(cè)值64.777.5224.18(2)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸鹽產(chǎn)率20%的理論值熔點(diǎn)145℃C26H34N8O X(COOH)2(564.65)計(jì)算值C59.56H6.43N19.84實(shí)測(cè)值59.576.6919.68(3)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的33.8%熔點(diǎn)109～110℃C26H36N8O2(492.63)計(jì)算值C63.39H7.37N22.75實(shí)測(cè)值63.147.3422.44(4)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-甲基芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的33%熔點(diǎn)234～235℃C26H36N8O×0.5H2O(485.64)計(jì)算值C64.30H7.68N23.08實(shí)測(cè)值64.127.6522.83(5)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-氯芐基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率51.7%理論值熔點(diǎn)215～220℃C25H33ClN8O(497.05)
計(jì)算值C60.41H6.69N22.55實(shí)測(cè)值60.426.6922.33(6)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-2-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的57.5%熔點(diǎn)114～117℃C29H36N8O(512.66)計(jì)算值C67.94H7.08N21.86實(shí)測(cè)值67.847.1121.69(7)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-甲氧基萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的54.4%熔點(diǎn)130～132℃C30H38N8O2×0.5H2O(551.70)計(jì)算值C65.31H7.12N20.31實(shí)測(cè)值65.327.0120.19(8)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-N，N-二甲基氨基-萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的35.2%熔點(diǎn)170℃C31H41N9O×H2O(573.74)計(jì)算值C64.90H7.55N21.97實(shí)測(cè)值64.577.4721.87
(9)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-乙基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的79%油狀物，Rf值0.25(硅膠;乙酸乙酯/甲醇/氨＝8∶2∶0.5)C26H36N8O(476.63)計(jì)算值C65.52H7.61N23.51實(shí)測(cè)值65.517.7423.59(10)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的67%熔點(diǎn)146～148℃C29H36N8O(512.66)計(jì)算值C67.94H7.08N21.86實(shí)測(cè)值67.967.2021.47(11)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-(3-苯丙氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的56%熔點(diǎn)82～84℃C26H36N8O(476.63)計(jì)算值C65.52H7.61N23.51實(shí)測(cè)值64.927.6522.72(12)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-(2-苯乙基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的68%
熔點(diǎn)115～117℃C25H34N8O(462.60)計(jì)算值C64.91H7.41N24.22實(shí)測(cè)值64.607.3624.16(13)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-(環(huán)己基甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的58%熔點(diǎn)110～112℃C24H38N8O(454.62)計(jì)算值C63.41H8.42N24.65實(shí)測(cè)值63.138.5924.71(14)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-芐氨基-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的58%熔點(diǎn)148～150℃C24H32N8O(448.58)計(jì)算值C64.26H7.19N24.98實(shí)測(cè)值63.897.2523.89(15)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-甲基芐基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的47%熔點(diǎn)142～144℃C25H34N8O(462.60)計(jì)算值C64.91H7.41N24.22
實(shí)測(cè)值64.867.5224.32(16)2-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶子基]-8-[N-(4-甲氧基芐基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的55%熔點(diǎn)124～126℃C25H34N8O2(478.60)計(jì)算值C62.74H7.16N23.41實(shí)測(cè)值62.307.3023.32(17)8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-[4-(哌啶子基)-哌啶-1-基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-氯-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-哌啶子基哌啶制得產(chǎn)率理論值的54%熔點(diǎn)106℃C28H28N8O(502.67)計(jì)算值C66.91H7.62N22.29實(shí)測(cè)值67.027.8522.33(18)8-(N-芐基-N-甲氨基)-2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-氯-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-(N，N-二甲氨基甲基)哌啶制得產(chǎn)率理論值的30.6%熔點(diǎn)145～147℃C26H36N8O(476.63)
計(jì)算值C65.52H7.61N23.51實(shí)測(cè)值65.247.7023.59(19)8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-2-(1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮-8-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-氯-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和1-苯基-1，3，8-三氟雜螺[4.5]癸-4-酮制得產(chǎn)率理論值的47%熔點(diǎn)203～205℃C31H35N9O2(565.68)計(jì)算值C65.82H6.24N22.28實(shí)測(cè)值65.356.5922.39(20)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-二乙氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的23.8%熔點(diǎn)160～162℃C25H36N8(448.62)計(jì)算值C66.93H8.09N24.98實(shí)測(cè)值66.858.0525.30(21)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲氨基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的78%熔點(diǎn)124～126℃C29H36N8O(512.66)計(jì)算值C67.94H7.08N21.86
實(shí)測(cè)值68.007.2121.76(22)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的81%熔點(diǎn)49～53℃C26H34N8O(474.61)計(jì)算值C65.80H7.22N23.61實(shí)測(cè)值65.617.3423.46(23)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的50%C26H36N8(460.63)計(jì)算值C67.80H7.88N24.32實(shí)測(cè)值67.398.1524.27(24)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4，8-雙(N-芐氨基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的71%熔點(diǎn)143～145℃C27H32N8(468.61)計(jì)算值C69.20H6.88N23.91實(shí)測(cè)值69.486.8723.89(25)8-芐氧基-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的19%
熔點(diǎn)186～188℃C24H31N7O2(449.56)計(jì)算值C64.12H6.95N21.81實(shí)測(cè)值64.236.9621.69(26)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4，8-雙(嗎啉代)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的26%熔點(diǎn)從140℃始熔C21H32N8O2×H2O(446.56)計(jì)算值C56.48H7.67N25.09實(shí)測(cè)值56.627.5324.89(27)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-乙氧羰基甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的97%熔點(diǎn)112～115℃C28H38N8O3(534.67)計(jì)算值C62.90H7.16N20.96實(shí)測(cè)值63.047.0721.02(28)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(2-氰乙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的89%熔點(diǎn)45～47℃C27H35N9O(501.64)計(jì)算值C64.65H7.03N25.13
實(shí)測(cè)值64.637.1025.38(29)2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的21%熔點(diǎn)158℃C30H38N8O(526.69)計(jì)算值C68.42H7.27N21.27實(shí)測(cè)值68.557.4821.05(30)2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲氨基]-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的41%熔點(diǎn)150～151℃C31H40N8(524.72)計(jì)算值C70.96H7.68N21.36實(shí)測(cè)值71.047.4421.68(31)4-(N-芐基-N-甲氨基)-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的47%熔點(diǎn)122℃C25H34N8O(462.60)計(jì)算值C64.91H7.41N24.23實(shí)測(cè)值64.937.6024.29(32)8-[N-(蒽-9-基)-N-甲氨基]-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的18%熔點(diǎn)168℃C33H38N8O(562.72)計(jì)算值C70.44H6.81N19.91實(shí)測(cè)值70.206.8819.46(33)2-[4-(N-甲氧羰基氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的24%熔點(diǎn)110℃C26H34N8O3(506.61)計(jì)算值C61.64H6.76N22.12實(shí)測(cè)值61.476.9122.17(34)2-([4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-環(huán)己基甲基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的19%熔點(diǎn)210～212℃C25H40N8O×0.5H2O(477.66)計(jì)算值C62.86H8.65N23.46實(shí)測(cè)值62.768.4123.53(35)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-異丙氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯產(chǎn)率理論值的38%熔點(diǎn)122～125℃C27H38N8O×(COOH)2(580.69)
計(jì)算值C59.98H6.94N19.30實(shí)測(cè)值59.747.1719.50(36)8-二芐氨基-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的47%熔點(diǎn)163℃C31H38N8O(538.70)計(jì)算值C69.12H7.11N20.80實(shí)測(cè)值69.017.0620.34(37)2-(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯由2-氯-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-吡咯烷基-哌啶制備產(chǎn)率理論值的57%熔點(diǎn)131～134℃C27H36N8O×(COOH)2(578.67)計(jì)算值C60.19H6.61N19.36實(shí)測(cè)值59.976.9519.13(38)2-(8-氮雜-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-氯-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和8-氮雜-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷制得產(chǎn)率理論值的58%熔點(diǎn)143℃
C25H31N7O3(477.58)計(jì)算值C62.88H6.54N20.53實(shí)測(cè)值62.896.6220.47(39)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基-甲氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的16%熔點(diǎn)106℃C28H40N8O3(536.68)計(jì)算值C62.66H7.51N20.88實(shí)測(cè)值62.637.3320.92(40)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(異二氫吲哚-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的52%熔點(diǎn)195～197℃C25H32N8O(460.59)計(jì)算值C65.19H7.00N24.33實(shí)測(cè)值64.906.5923.75(41)2-[4-(N，N-二甲氨甲基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯產(chǎn)率理論值的16%熔點(diǎn)67℃C29H40N8O3×3H2O×(COOH)2(692.77)計(jì)算值C53.75H6.98N16.17
實(shí)測(cè)值53.916.8515.54(42)2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的32%熔點(diǎn)143℃C27H36N8O2(504.64)計(jì)算值C64.26H7.19N22.20實(shí)測(cè)值64.247.5122.71(43)2-(8-氮雜-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.65(硅膠;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(44)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-芐硫-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的30%熔點(diǎn)165℃C24H31N7OS(465.63)計(jì)算值C61.91H6.71N21.06實(shí)測(cè)值62.036.7120.79(45)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的73%熔點(diǎn)195℃C28H37N9O2(531.67)計(jì)算值C63.26H7.01N23.71
實(shí)測(cè)值63.126.9523.94(46)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的57%熔點(diǎn)194～197℃C26H34N8O3(506.61)計(jì)算值C61.64H6.76N22.12實(shí)測(cè)值60.866.9321.95(47)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的91%熔點(diǎn)99～101℃C27H34N8O3(518.62)計(jì)算值C62.53H6.61N21.61實(shí)測(cè)值62.056.6321.19(48)2-[4-(N，N-二甲氨基)-吡咯烷基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的77%熔點(diǎn)173～174℃C27H36N8O3(520.69)計(jì)算值C62.29H6.97N21.52實(shí)測(cè)值62.087.1521.30實(shí)施例22-[4-(N，N-二乙氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶1.73g的2-(4-氧-哌啶-1-基)-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于20ml的甲醇和20ml的二噁烷中，并與0.293g的二乙胺混合。向該溶液中加入0.31g的氰基硼氫鈉和0.24g的冰醋酸，該混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合物攪拌下加到100ml水中，并用2N的氫氧化鈉溶液使成堿性，該溶液用乙酸乙酯抽提，分出有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/甲醇/氨水＝7∶3∶0.15。
產(chǎn)率570mg(理論值的29%)油狀C27H38N8O(490.66)計(jì)算值C66.09H7.81N22.84實(shí)測(cè)值66.297.8222.95下述物質(zhì)用類似的方法制得(1)2-(4-芐氨基-哌啶子基)-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的90%熔點(diǎn)103～106℃C30H36N8O(524.67)計(jì)算值C68.68H6.92N21.36實(shí)測(cè)值68.397.0221.24(2)8-(N-芐基-N-甲氨基)-2-(4-乙氨基-哌啶子基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的65%
熔點(diǎn)92～94℃C25H34N8O(462.60)計(jì)算值C64.91H7.41N24.22實(shí)測(cè)值64.957.6124.56(3)2-[4-(2，2-二苯乙氨基)-哌啶子基]-4-(N-芐基-N-甲氨基)-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的61%熔點(diǎn)106～108℃C37H42N8O(614.80)計(jì)算值C72.29H6.89N18.23實(shí)測(cè)值71.926.9818.00(4)2-[4-(3，3-二苯基丙氨基)-哌啶子基]-4-(N-芐基-N-甲氨基)-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的52%熔點(diǎn)56～58℃C38H44N8O(628.83)計(jì)算值C72.58H7.05N17.82實(shí)測(cè)值72.537.1318.21(5)2-[4-(N′，N′-二甲基氨基甲?；谆?N-甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶由2-(4-氧-哌啶-1-基)-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和N-甲基甘氨酸-(N′，N′-二甲基)-酰胺制得。
產(chǎn)率理論值的60%油狀
C28H39N9O2(533.68)計(jì)算值C63.02H7.37N23.62實(shí)測(cè)值62.947.5023.72(6)2-(4-氨基哌啶子基)-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯產(chǎn)率理論值的24%熔點(diǎn)204℃(分解)C23H30N8O×(COOH)2(524.58)計(jì)算值C57.24H6.15N21.36實(shí)測(cè)值57.176.3121.53(7)2-[4-[N-[2-(N′，N′-二甲氨基)-乙基]-N-甲基-氨基]-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的60%油狀C28H41N9O2(519.70)計(jì)算值C64.71H7.95N24.26實(shí)測(cè)值64.848.0524.42(8)2-[4-(N-甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的31%熔點(diǎn)94℃C27H36N8O3(520.64)計(jì)算值C62.29H6.97N21.52實(shí)測(cè)值62.237.0221.62
(9)2-(4-氨基哌啶子基)-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的22%熔點(diǎn)236～238℃C26H34N8O3(506.61)計(jì)算值C61.64H6.76N22.12實(shí)測(cè)值62.166.6022.20(10)2-[4-(N，N-二乙氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的4%熔點(diǎn)122℃C30H42N8O3(562.72)計(jì)算值C64.03H7.62N19.91實(shí)測(cè)值63.917.3820.02(11)2-[4-(嗎啉-4-基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的58%熔點(diǎn)83℃C30H40N8O4(576.70)計(jì)算值C62.48H6.99N19.43實(shí)測(cè)值62.017.2119.62(12)2-[4-(1-環(huán)氧硫代嗎啉-4-基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的40%
熔點(diǎn)113℃C30H40N8O4S(608.77)計(jì)算值C59.14H6.62N18.41實(shí)測(cè)值59.106.6218.59實(shí)施例38-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-2-(4-氧-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶0.8g的2-(8-氮雜-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶于40ml的1N HCl中室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在蒸汽浴上攪拌10分鐘，冷卻后，混合物用氫氧化鈉溶液使成微堿性，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，硫酸鈉干燥后真空蒸發(fā)，所得殘留物用乙醚研制。
產(chǎn)率0.6g(理論值的82%)C23H27N7O2(433.53)計(jì)算值C64.42H6.28N22.62實(shí)測(cè)值64.356.1022.41下述化合物用相似的方法制備8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-(4-氧-哌啶-1-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶Rf值0.16(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷＝2∶1)產(chǎn)率理論值的76%實(shí)施例42-[4-(羧甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶鈉鹽
0.5g的2-[4-(甲氧羰基甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶于10ml甲醇和1ml的1N NaOH中的蒸氣浴上攪拌約15分鐘，混合物真空蒸發(fā)，用水研制，所得產(chǎn)物抽濾并干燥。
產(chǎn)率0.3g(理論值的62%)熔點(diǎn)166～169℃C25H32N8O3Na(514.56)計(jì)算值C58.24H6.26N21.73實(shí)測(cè)值58.956.0721.77下述化合物用相似的方法制備(1)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-羧甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的79%熔點(diǎn)151～155℃C26H34N8O3(506.61)計(jì)算值C61.64H6.76N22.12實(shí)測(cè)值61.447.1022.37實(shí)施例52-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(3-苯甲酰氨丙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶0.75g的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(3-氨基丙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于8ml的二氯甲烷中，并與0.24g的苯甲酰氯和溶于2ml二氯甲烷中0.3g的三乙胺混合，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后用水萃取3次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝7∶3。
產(chǎn)率0.7g(理論值的77%)油狀C34H43N9O2(609.78)計(jì)算值C66.97H7.11N20.67實(shí)測(cè)值66.856.9820.71下述化合物用類似的方法制備(1)8-[N-芐基-N-(3-乙酰氨基丙基)-氨基]-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的69%熔點(diǎn)165～167℃C29H41N9O2(547.71)計(jì)算值C63.60H7.54N23.02實(shí)測(cè)值63.337.6823.20(2)2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(3-甲苯亞磺酰氨基丙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶產(chǎn)率理論值的77%熔點(diǎn)86～89℃C34H45N9O3S(659.86)計(jì)算值C61.89H6.87N19.10S4.87實(shí)測(cè)值61.796.9118.925.28實(shí)施例68-[N-芐基-N-(3-氨丙基)-氨基]-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶4g的8-[N-芐基-N-(2-氰基乙基)-氨基]-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶在200ml的乙醇的氨水中有0.8g雷氏鎳存在下與氫氣反應(yīng)。當(dāng)計(jì)算用量的氫氣被用完后，過濾除催化劑，濾液真空蒸發(fā)，所得殘留物用硅膠柱純化，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇/氨＝7∶3∶0.15。
產(chǎn)率2g(理論值的50%)熔點(diǎn)102～105℃C27H39N9O(505.67)計(jì)算值C64.13H7.77N24.93實(shí)測(cè)值64.398.0025.04實(shí)施例Ⅰ含有75mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的包衣片。
1片芯含有活性物質(zhì)75.0mg磷酸鈣93.0mg玉米淀粉35.5mg聚乙烯吡咯烷酮10.0mg羥丙基甲基纖維素15.0mg硬脂酸鎂1.5mg230.0mg
制備將活性物質(zhì)和磷酸鈣、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂指定量的一半進(jìn)行混合，使用壓片機(jī)，壓成直徑約13mm的片，然后在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器上將其搓碎過1.5mm目篩，再與剩余的硬脂酸鎂混合，將這些顆粒使用壓片機(jī)壓成所需形狀的片。
芯的重量230mg沖頭9mm，凸的制成的片芯用主要含羥丙基甲基纖維素的膜進(jìn)行包衣，制成的薄膜包衣的片用蜂蠟上光。
薄膜包衣片的重量245mg實(shí)施例Ⅱ含有100mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的片。
配方1片中含有活性物質(zhì)100.0mg乳糖80.0mg玉米淀粉34.0mg聚乙烯吡咯烷酮4.0mg硬脂酸鎂2.0mg220.0mg制備過程
活性物質(zhì)、乳糖和淀粉一起混合，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液將其均勻潤濕，潤濕后將其過篩(2.0mm目)然后在干燥架上于50℃干燥，再過篩(1.5mm目)，加入潤滑劑，該混合物被壓成片劑，片的重量220mg。
直徑10mm，雙平面的，兩面有刻面，一面上有凹口。
實(shí)施例Ⅲ含有150mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的片。
配方1片中含有活性物質(zhì)150.0mg乳糖粉89.0mg玉米淀粉40.0mg膠態(tài)二氧化硅10.0mg聚乙烯吡咯烷酮10.0mg硬脂酸鎂1.0mg300.0mg制備將活性物質(zhì)和乳糖、玉米淀粉及膠態(tài)二氧化硅混合，用20%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕，使其通過1.5mm目篩。顆粒在45℃進(jìn)行干燥后再通過同一篩子并與指定量的硬脂酸鎂混合，從該混合物壓片。
片的重量300mg。
沖頭10mm，平的。
實(shí)施例Ⅳ含有150mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的硬質(zhì)明膠膠囊。
每一膠囊中含有活性物質(zhì)150.0mg干玉米淀粉約180.0mg乳糖粉約87.0mg硬脂酸鎂3.0mg約320.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，使其過0.75mm篩，然后在適當(dāng)裝置中均勻混合。將所得混合物裝入1號(hào)硬質(zhì)明膠膠囊。
膠囊內(nèi)含物約320mg膠囊殼1號(hào)硬質(zhì)明膠膠囊實(shí)施例Ⅴ含有150mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的栓劑。
每1栓中含有活性物質(zhì)150.0mg聚乙二醇1500550.0mg
聚乙二醇6000460.0mg聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯840.0mg2000.0mg制備栓劑基質(zhì)物熔融后，將活性物質(zhì)均勻地分布其中，熔融物倒入冷卻的模中。
實(shí)施例Ⅵ含有50mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的懸浮液。
每100ml懸浮液中含有活性物質(zhì)1.0g羧甲基纖維素的鈉鹽0.2g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.05g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.01g蔗糖10.0g甘油5.0g70%山梨醇溶液50.0g香料0.3g蒸餾水加至100ml制備蒸餾水加熱至70℃，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯連同甘油和羧甲基纖維素的鈉鹽攪拌下溶于水中，溶液冷至室溫，加入活性物質(zhì)，攪拌下使其分散均勻，將糖、山梨醇溶液和香料加入并溶解后，懸浮液在攪拌下被抽真空。
5ml懸浮液中含有50mg的活性物質(zhì)。
實(shí)施例Ⅶ含有10mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的安瓿。
配方活性物質(zhì)10.0mg0.01N鹽酸適量二次蒸餾水加至2.0ml制備方法將活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N HCl中，用食鹽使成等滲，過濾滅菌后轉(zhuǎn)入2ml安瓿中，在121℃加熱20分鐘進(jìn)行滅菌作用。
實(shí)施例Ⅷ含有50mg的2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的安瓿。
配方活性物質(zhì)50.0mg0.01N鹽酸適量二次蒸餾水加至10.0ml制備方法
將活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N鹽酸中，用食鹽使成等滲，過濾滅菌后轉(zhuǎn)入10ml安瓿中，在121℃加熱20分鐘進(jìn)行滅菌作用。
實(shí)施例Ⅸ含有10mg阿霉素和10mg2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的干安瓿。
干安瓿的組成阿霉素10.0mg活性物質(zhì)10.0mg制備方法將兩種活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N HCl中，過濾、滅菌并冷凍干燥。
溶劑安瓿中含5ml的食鹽水。
使用前將凍干物溶于滅菌生理鹽水中。
實(shí)施例Ⅹ含有50mg阿霉素和50mg2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的干安瓿。
干安瓿的組成阿霉素50.0mg活性物質(zhì)50.0mg制備方法將兩種活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N HCl中，過濾、滅菌并冷凍干燥。
溶劑安瓿含有25ml的食鹽水。
用前將凍干物溶解于滅菌的生理鹽水中。
當(dāng)然，通式Ⅰ的所有的其它化合物均可于上述的明膠制劑中用作活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.具有下列通式的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物及其鹽， 其中Ra代表吡咯烷基、哌啶子基或六亞甲基亞氨基，其中吡咯烷基3位的亞甲基或哌啶子基或六亞甲基亞氨基的3-或4-位的亞甲基被＞CR1-A-(R2MR3)-，＞CO-或＞(R4O-C-OR5)-基或被下式基團(tuán)取代 其中A代表碳-氮鍵或C1-3亞烷基；R1代表氫原子或C1-3烷基；R2代表氫原子或被苯基任意取代的C1-3烷基；R3代表氫原子或任選的苯基取代的C1-4烷基，其中苯基可以被氟、氯或溴原子或C1-3烷基或C1-3烷氧基單或雙取代，其中的取代基可相同或不同，或R3代表被羧基、烷氧羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的或被兩個(gè)苯基取代的C1-4烷基，上述的烷基和烷氧基部分各自含1至3個(gè)碳原子，或R3代表在2-、3-或4-位被羥基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的C2-4烷基，上述烷基部分各含1至3個(gè)碳原子，或R3代表含有2至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或R2和R3連同它們中間的氮原子一起代表具有3至7元環(huán)亞烷基亞胺基或嗎啉代、硫代嗎啉代、1-環(huán)氧-硫代嗎啉代或1，1-二環(huán)氧硫代嗎啉代，R4和R5，可以相同也可以不同，代表C1-3烷基；或R4和R5一起代表C2-3正亞烷基；Rb代表氫原子或C1-3烷基；且R7代表氫原子，C1-3烷基或苯基，Rb和Rc可以相同也可以不同，各自代表具有5至7元環(huán)的環(huán)狀亞烷基亞胺基或亞烯基亞胺基，它通過2-、3-或3-、4-位可連有1，4-丁二烯基橋，且可被亞甲基二氧基單取代或被氟、氯、溴原子或烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基或鏈烷酰基氨基單、雙或三取代，其中烷基和烷氧基部分各自含有1或3碳原子且鏈烷?；糠趾?或3個(gè)碳原子且取代基可以相同或不同，或Rb和Rc各自代表嗎啉代、硫代嗎啉代、1-環(huán)氧-硫代嗎啉代、1，1-二環(huán)氧-硫代嗎啉代或(R8NR9)基，其中R8代表氫原子或被苯基、氰基、羧基或烷氧羰基取代的，或被氨基、烷氨基、二烷氨基、鏈烷酰基氨基、苯甲酰氨基或苯基磺酰氨基在2-、3-或4-位取代的C1-4烷基，其中上述的烷基、烷氧基和鏈烷?；糠挚筛髯院?至3個(gè)碳原子且苯環(huán)在任何情況下可被氟、氯或溴原子或被C1-3烷基或C1-3烷氧基單或雙取代，取代基可以相同或不同，R9代表氫原子或苯基或萘基任意取代的C1-4烷基，其中苯基和萘基可被氟、氯或溴原子或被烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基單或雙取代(其中取代基可相同或不同，且每一烷基和烷氧基部分含1至3個(gè)碳原子)，或R9代表C1-5鏈烷酰氨基或蒽基，或Rc也可代表任選的苯基取代的C1-3烷氧基或C1-3烷硫基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物及其鹽類其中Ra代表吡咯烷基或哌啶子基，其中4位的亞甲基被＞CR1-A-(R2NR3)-、＞CO-或＞(R4O-C-OR5)基或被下式的基團(tuán)取代 (其中A代表碳-氮鍵或亞甲基;R1代表氫原子;R2代表氫原子或甲基或乙基;R3代表氫原子;或R3代表C1-3烷基，該烷基可任選地被苯基、羧基、甲氧羰基、二甲氨基或二甲氨基羰基或被兩個(gè)苯基取代，或R3代表C2-3烷基，該烷基在2或3位被二甲氨基取代或R3代表具有2至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或R2和R3連同它們中間的氮原子一起代表吡咯烷基或哌啶子基;R4和R5一起代表亞乙基;R6代表氫原子;R7代表苯基);Rb代表二烷氨基，其中各烷基部分可含1至3個(gè)碳原子，或Rb代表氮原子上被芐基或萘基取代的甲氨基，或Rb代表哌啶子基、嗎啉基或1，2，3，4-四氫異喹啉基;Rc代表芐氨基團(tuán)(氮原子上被C1-3烷基任選取代)，其苯環(huán)上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基取代，其烷基部分可被苯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氰基取代，或在2或3位上被氨基、乙酰氨基、芐酰氨基或?qū)妆交酋０被〈騌c代表萘氨基(氮原子上可被甲基任意取代)，其萘環(huán)上可被甲氧基或二甲氨基取代，或Rc代表1，2，3，4-四氫異喹啉基，它可被氟、氯或溴原子或被甲基、甲氧基、亞甲二氧基或乙酰氨基取代，或Rc代表嗎啉基、N-甲基-環(huán)己基甲氨基或芐氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物及其鹽類，其中Ra代表其4位亞甲基可被＞CR1-A-(R2NR3)-代替的哌啶子基(其中A代表碳-氮鍵或亞甲基;R1代表氫原子;R2代表氫原子或甲基或乙基;R3代表氫原子，或R3代表被兩個(gè)苯基取代的C2-3烷基，或R3代表2或3位可被二甲氨基取代的C1-3烷基，或R3代表甲氧羰基，或R2和R3連同其中間的氮原子一起代表哌啶子基);Rb代表二甲氨基，其甲基可被芐基或萘甲基取代，或Rb代表哌啶子基或嗎啉代;Rc代表二甲氨基，其甲基可被芐基(其苯環(huán)上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基任選取代)或被萘甲基取代，或Rc代表1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基-異喹啉基、嗎啉代或N-(3-芐酰氨基-丙基)-芐氨基，其中Rb和Rc不相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1通式Ⅰ的下述三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物及其鹽類(a)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(b)＝2-[4-(N-甲氧羰基-氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(c)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(d)＝8-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-[4-(哌啶子基)-哌啶-1-基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(e)＝2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(f)＝4-[N-芐基-N-甲基氨基)-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(g)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(h)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(i)＝2-[4-(2，2-二苯基乙基氨基)-哌啶子基]-4-(N-芐基-N-甲基氨基)-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(j)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-芐基-N-(3-芐酰氨基丙基)-氨基]-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(k)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-(N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-8-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶
5.2-[4-(N，N-二甲氧基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-嗎啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶及其鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物的生理上可接受的鹽類。
7.含有根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6的生理上可接受的鹽及一種或多種惰性載體的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，它另外含有化療藥劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物的制備方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6的生理上可接受的鹽被摻入到一種或多種惰性常規(guī)的載體中，任選地與化療藥物結(jié)合使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物的使用，用于制備具有抗腫瘤敏感效用的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物的制備方法，及將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽類，特別是其生理上可接受的鹽類，其特征在于a)使如下通式的化合物 (其中Rb和Rc定義如權(quán)利要求1至5所定義且Z代表離去基團(tuán))與下列通式的化合物反應(yīng)其中Ra定義如權(quán)利要求1至5，b)為了制得其中Ra代表＞CH-(R2NR3)-基的通式Ⅰ的化合物，使如下通式的化合物 (其中Rb和Rc定義如權(quán)利要求1至5且Ra′代表吡咯烷基、哌啶子基或六亞甲基亞胺基，其中吡咯烷基3位的亞甲基或哌啶子基或六亞甲基亞胺基的3或4位的亞甲基被＞CO-基取代)用如下通式的胺進(jìn)行還原胺化，其中R2和R3定義如權(quán)利要求1至5如果需要，所得到的通式Ⅰ的化合物含有＞(R4OCOR5)-基，通過水解可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的羰基化或如果所得到的通式Ⅰ的化合物含有烷氧羰基，通過水解可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的羧基化合物，或如果所得到的通式Ⅰ的化合物含有羧基，通過酯化反應(yīng)或胺化反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的含有烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或二烷氨基羰基的化合物，或如果所得到的通式Ⅰ的化合物含有硫代嗎啉代，通過氧化反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的1-環(huán)氧-硫代嗎啉代化合物，或如果所得到的通式Ⅰ的化合物含有硫代嗎啉代或1-環(huán)氧硫代嗎啉代，通過氧化反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式Ⅰ的1，1-二環(huán)氧硫代嗎啉代化合物，上述反應(yīng)中使用的保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)的任何保護(hù)基隨后被脫去。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶類化合物及其鹽類，特別是藥用的其生理上可接受的鹽類，它具有有價(jià)值的藥理活性，特別是在抗腫瘤化療方面有敏化效應(yīng)，還涉及這些化合物的應(yīng)用及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D239/24GK1106405SQ94114910
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月2日
發(fā)明者阿密·?？藸? 尤偉·班伯格, 安羅斯·莫茲 申請(qǐng)人:卡爾·托馬博士公司