專利名稱:雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其制備方法和藥物用途。
已發(fā)現(xiàn)喹啉甲氧基苯?;酋0芳捌浒彪骖惢衔锞哂兄鹾厦敢种谱饔?參見EP399,291)。
EP344,519中又公開了4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,鹵素,氰基,羧基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,或代表含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,或代表含6至10個碳原子的芳基,該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代;
R1代表含多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由含6至10個碳原子的芳基或含3至8個碳原子的環(huán)烷基取代,或代表具有3至12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基;
R2代表氫或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表含有多至4個雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán),所述雜原子包括S,O和N,所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合,也可以被含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團取代,其中R3和R4可相同或不同,代表氫、苯基、芐基或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個碳原子的芳基,該基團可被相同或不同的下列基團單取代或雙取代,所述基團是鹵素,氰基,羥基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基或三氟甲硫基,或被多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代,或者代表可被苯基取代的含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代。
優(yōu)選的5至7員雜環(huán)是由多至4個含S、N和O雜原子的取代或未取代的雜環(huán),而且另一雜環(huán)和/或環(huán)己基、苯基或萘基環(huán)可與該雜環(huán)稠合,例如萘基吡啶基,1,2,4-三嗪基,氟代蒽烯基,吡唑并嘧啶基,咪唑基,吲哚基,異喹啉基,異噻唑基,四唑基,噻唑基,噻唑啉基,異噁唑基,1,2,4-三唑基,1,3,4-噻二唑基,苯并咪唑基,2,1,3-苯并噻二唑基,苯并噻唑基,吡啶并嘧啶基(pyridimidyl),喹啉基,苯并噁唑基,吡嗪基,吡咯基,噻吩基或呋喃基。
在本發(fā)明的文本中,生理學上可接受的鹽是優(yōu)選的。喹啉甲氧基苯乙酰胺的生理學上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是,例如與下列酸形成的鹽鹽酸,氫溴酸,硫酸,磷酸,甲磺酸,乙磺酸,甲苯磺酸,苯磺酸,萘二磺酸,乙酸,丙酸,乳酸,酒石酸,檸檬酸,富馬酸,馬來酸或苯甲酸。
本發(fā)明的文本中的鹽還包括金屬(優(yōu)選一價金屬)鹽和銨鹽。優(yōu)選的堿金屬鹽例如是鈉和鉀鹽,銨鹽也是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物存在立體異構體形式,所述立體異構體具有鏡像關系(對映體)或不具有鏡像關系(非對映體)。本發(fā)明不但涉及對映體,而且涉及外消旋體和非對映體混合物。象非對映體一樣,外消旋體可按已知方法分離為立體結構一致的成分(參閱E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw Hill,1962)。
通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是下述化合物及其鹽即式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同,并且代表氫,羥基,氟,氯,溴,羧基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,或代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,或代表可由氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代的苯基;
R1代表含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代,或代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基或環(huán)辛基;
R2代表氫,含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表吡啶基,三唑基,四唑基,吡咯基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,噻二唑基,噻唑啉基或咪唑基,上述每個基團可由下述基團取代含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,氟,氯,溴或式-NR3R4或-SO2R5的基團,其中R3和R4可相同或不同,并代表氫,含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,和R5代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,環(huán)辛基或苯基,該基團可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代,或代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基取代,而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基所取代。
通式(Ⅰ)的特別優(yōu)選化合物是下述化合物及其鹽其中A、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,氟,氯,溴,或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
R1代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基或環(huán)己基取代,或代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基或環(huán)辛基;
R2代表氫或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表吡啶基,三唑基,四唑基,噻唑基,噻二唑基或噻唑啉基,上述每個基團可由下述基團取代含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,氟,氯,氨基或式-SO2R5基團,其中R5代表環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,環(huán)辛基或苯基,該基團可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代,或代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基取代,而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、G、L和M代表氫的那些化合物。此外,基團-CHR1-CO-NR2-T接在喹啉甲氧基的4-位的那些化合物也是極優(yōu)選的。
還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法,其特征在于在堿和/或助劑存在下,也可將羧酸官能團活化,于惰性溶劑中,用通式(Ⅲ)化合物使通式(Ⅱ)化合物酰胺化,式(Ⅱ)為
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定義同前,式(Ⅲ)為式中T的定義同前;
對對映體而言,應先分離出相應的對映體純的羧酸(Ⅱ);
其中可按常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L、M和R1。
本發(fā)明的方法通過下述反應式示例解釋如下
酰胺化通常在堿和脫水劑存在下于惰性溶劑中進行。
適合于本發(fā)明方法的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑,優(yōu)選的溶劑包括醚類,例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚;烴類,例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分;囟代烴類,例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亞砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酸三酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶劑的混合物。優(yōu)選四氫呋喃。
本發(fā)明方法適宜的堿是常規(guī)的堿性化合物,最好包括堿金屬和堿土金屬的氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀;堿金屬的醇鹽,如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀;有機胺如芐基三甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、吡啶、2-二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。優(yōu)選三乙胺和二甲氨基吡啶。
實施酰胺化時,通常堿的用量為每摩爾羧酸(Ⅱ)用1至3摩爾堿,優(yōu)選1至1.5摩爾堿。
酰胺化通常在常壓下進行,但也可在減壓或加壓(例如0.5至5巴)下進行。
酰胺化的反應溫度通常為0°-150℃,優(yōu)選25°-40℃。
所用的助劑通常是脫水劑,例如肽化學文獻中公知的那些脫水劑。
適宜的脫水劑是碳化二亞胺類,例如二異丙基碳化二亞胺,二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;羰基化合物,如羰基二咪唑;1,2-噁唑鎓化合物,如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-磺酸鹽;丙烷磷酸酐;氯甲酸異丁酯;苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;二苯基磷酰胺;甲磺酰氯;適宜時可存在堿,例如三乙胺,二甲氨基吡啶,N-乙基嗎啉,N-甲基哌啶,二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基玻珀酰亞胺,參見下列文獻[cf.J.C.Sheehan,S.L.Edis,J.Am.Chem.Soc.95,875(1973);F.E.Freeman et al.,J.Biol.Chem.225,507(1982)and N.B.Benoiton,K.Kluroda,Int.Pept.Prot.Res.13,403(1979),17,187(1981)].
通式(Ⅱ)化合物多數(shù)是已知化合物(參見EP399,291;EP181,568)或可按常規(guī)方法制備在通式(Ⅳ)化合物除去保護基Ⅴ后,于惰性溶劑中先用通式(Ⅴ)的2-鹵甲基喹啉醚化,然后水解,通式(Ⅳ)為
式中R1的定義同前,V代表慣用的羥基保護基,優(yōu)選芐基或叔丁基,和W代表C1-6烷基;式(Ⅴ)為
式中A、B、D、E、G和L的定義同前,Y代表鹵素,特別是氯或溴;
也可在通式(Ⅳ)和(Ⅴ)階段的任何時間,用常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L和M。
按常規(guī)方法除去相應醚(Ⅳ)的保護基團,例如在上述的惰性溶劑中,在催化劑存在下用氫氣氫解芐基醚,參見下列文獻Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”,J.Wiley & Sons,1981,New York].
醚化在惰性溶劑中,需要時在堿存在下進行。醚化的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑,優(yōu)選的包括醚類(例如二噁烷,四氫呋喃或乙醚),鹵代烴類(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯),烴類(例如,苯,二甲苯,甲苯,己烷,環(huán)己烷或礦物油餾分),硝基甲烷,二甲基甲酰胺,乙腈,丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶劑的混合物。
醚化用的堿可以是無機或有機堿,優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀),堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鋇),堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀),堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣),有機胺〔例如三烷基(C1-6)胺,如三乙胺,雜環(huán)化合物如吡啶、甲基哌啶、哌啶或嗎啉〕。
也可利用堿金屬(如鈉)和其氫化物(如氫化鈉)作為堿。
進行醚化的溫度一般是0℃至+150℃,優(yōu)選+10℃至+100℃。
醚化一般在常壓下進行,也可在減壓或加壓(如0.5至5巴)下進行。
每摩爾反應物通常用0.5-5摩爾,優(yōu)選1至2摩爾鹵化物(Ⅴ)。堿的用量一般為每摩爾鹵化物用0.5至5摩爾,優(yōu)選1至3摩爾堿。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物,可按常規(guī)方法制得〔參見J.Org.Chem.31,2658(1966)〕。
通式(Ⅴ)化合物及制備方法也是已知的〔參見Chem.Ber.120,649(1987)〕。
按常規(guī)方法進行該羧酸酯的水解,于惰性溶劑中用慣用堿處理該酯。
用于水解的適宜堿是慣用的無機堿,優(yōu)選的包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈉,氫氧化鉀或氫氧化鋇),堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉,碳酸鉀或碳酸氫鈉)。特別優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解的適宜溶劑是水或水解常用的有機溶劑,優(yōu)選的包括醇類(如甲醇,乙醇,丙醇,異丙醇或丁醇),醚類(如四氫呋喃或二噁烷),二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選醇類(例如甲醇,乙醇,丙醇或異丙醇)。也可采用上述溶劑的混合物。
水解通常在0℃至±100℃,優(yōu)選+20℃至+80℃下進行。
水解一般在常壓下實施,也可在減壓或加壓(如0.5至5巴)下實施。
進行水解時,堿的用量通常為每摩爾酯用1至3摩爾,優(yōu)選1至1.5摩爾堿。最佳用反應物的摩爾量。
通式(Ⅲ)的雜環(huán)胺是已知化合物,可按常規(guī)方法制得(參見例如,Beilstein 22,428;Beilstein 27,155)。
本發(fā)明的雜環(huán)喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作藥物的活性物。該物質(zhì)在花生四烯酸代謝的過程中作為酶反應的抑制劑,特別是脂氧合酶的抑制劑。
因此,本發(fā)明化合物很適用于治療和預防呼吸道疾病,例如變應反應/氣喘,支氣管炎,肺氣腫,肺休克,肺動脈高壓;炎癥/風濕病和水腫;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血(周圍、心臟和腦循環(huán)疾病);心和腦梗塞;胸絞痛;動脈硬化;組織移植;皮膚病,例如牛皮癬、皮炎及用于胃腸道細胞保護。
本發(fā)明的雜環(huán)喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作人藥和獸藥。
按下法測定本發(fā)明化合物的藥理作用當測定脂氧合酶抑制作用時,按Borgeat等人的方法〔Borgeat,P.et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,76,2148-2152(1979)〕,用反相HPLC(高效液相色譜),加某些物質(zhì)和Ca離子載體,測定人的多形核白細胞(PMN)中白細胞三烯B4(LTB4)的釋放。
表1舉例列出本發(fā)明某些化合物在上述試驗中得到的數(shù)值。
表1實施例 5-LO IC50(μmol/l)1 5×10-72 2.6×10-73 2.9×10-74 4.3×10-7本發(fā)明還包括藥物制劑,其中除了含有惰性的、無毒的及藥學上適合的助劑和賦形劑外,還含有一種或多種通式(Ⅰ)化合物,所述制劑也可僅由式(Ⅰ)的一種或多種活性物組成;還包括上述制劑的生產(chǎn)方法。
制劑中式(Ⅰ)活性物質(zhì)在整個混合物中存在的濃度應為0.1-99.5%(重量),優(yōu)選0.5-95%(重量)。
除式(Ⅰ)的活性物質(zhì)外,藥物制劑中還可含有其它的藥用活性物質(zhì)。
上述的藥物制劑可按已知方法以常規(guī)方式制備,例如用助劑或賦形劑制備。
已證明式(Ⅰ)活性物每24小時的總給藥量一般為約0.01-100mg/kg體重,優(yōu)選約1-50mg/kg體重。需要時分幾個單劑量給藥,以達到理想的效果。
然而,也可偏離上述的給藥量,具體取決于受治者的狀態(tài)和體重、對藥物的個體反應、疾病的狀況和嚴重性、制劑類型和給藥方式。以及給藥的時間和間隔。
起始化合物實施例Ⅰ2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸
將11g2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸甲酯(27mmol)的甲醇(200ml)溶液和55.4ml氫氧化鈉溶液(1M)加熱回流10小時,冷卻,用濃鹽酸酸化,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,干燥。產(chǎn)量9.3g(87%收率);凝固點176℃。
制備實施例實施例1N-(2-吡啶基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺將2g實施例Ⅰ化合物(0.005mol)于室溫下混懸于無水THF(四氫呋喃)(20ml)中,氬氣氛下冰浴冷卻至0℃,攪拌下用1.4ml三乙胺(1.0g,0.01mol)處理,上述過程中,形成清澈溶液。于0℃加入0.39ml=0.58g(0.005mol)甲磺酰氯后,冰浴冷卻下將混合物攪拌2小時,得無色結晶,攪拌下將0.56g(0.006mol)2-氨基吡啶和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的無水THF(10ml)溶液加入上述混合物中,混懸液開始呈黃色,隨后再變成無色,于室溫下攪拌過夜,加入2ml 2N乙酸,真空蒸發(fā)至干,殘余物溶入70ml甲苯中,用飽和的NaHCO3溶液和水分別萃取,有機層用Na2SO4干燥,并濃縮至小體積,經(jīng)柱色譜(硅膠60,洗脫劑∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸=80∶10∶10)分離,得2.7g(75.3%收率)無色結晶,m.p.137℃。
實施例2N-(5-四唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
將2g(0.005mol)實施例Ⅰ化合物和2ml=1.5g(0.015mol)三乙胺溶于30ml THF中,冷卻至0℃,滴入0.8ml=1.1g(0.01mol)甲磺酰氯,然后加入1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶和0.6g(0.006mol)5-氨基四唑,室溫下攪拌過夜,真空濃縮至干,加10ml水攪拌殘余物,過濾,干燥的殘余物溶于少量乙酸乙酯中,經(jīng)柱色譜(硅膠60,洗脫劑∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸=8∶1∶1)分離,得1.8g(79%收率)無色結晶,m.p.約255℃(分解)。
實施例3N-(2-噻唑啉基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
將2.0g(0.005mol)實施例Ⅰ化合物和1.4ml=1.0g(0.01mol)三乙胺溶于30ml THF中,冷卻至0℃,滴入0.4ml=0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯,然后用0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑啉和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的THF(15ml)溶液處理,室溫下攪拌過夜,真空蒸發(fā)溶劑至干,殘余物溶入50ml二氯甲烷中,用15ml水萃取兩次,用Na2SO4干燥,并濃縮至小體積,經(jīng)柱色譜(硅膠60,洗脫劑∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸=8∶1∶1)分離,得1.0g(42%收率)無色泡沫狀物,m.p.約80℃。
實施例4N-(2-噻唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
按類似于實施例3的方法,用2.0g(0.005mol)實施例Ⅰ化合物,1.4ml=1.0g(0.01mol)三乙胺,0.4ml=0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯,0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶進行反應,制得標題化合物1.8g(77%收率),無色結晶,m.p.166℃。
實施例5N-(5-環(huán)己磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
按類似于實施例3的方法,由原料1.5g(0.0039mol)實施例Ⅰ化合物,1.05ml=0.75g(0.0089mol)三乙胺,0.3ml=0.45g(0.004mol)甲磺酰氯,0.96g(0.004mol)2-氨基-5-環(huán)己基磺?;?1,3,4-噻二唑和0.9g(0.0075mol)二甲氨基吡啶,制得了標題化合物0.9g(37.8%收率),無色結晶,m.p.183℃。
權利要求
1.下式的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯基乙酰胺及其鹽
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,鹵素,氰基,羧基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,或代表含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,或烷氧基,或代表含6至10個碳原子的芳基,該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代;R1代表含多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由含6至10個碳原子的芳基或3至8個碳原子的環(huán)烷基取代,或代表具有3至12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基;R2代表氫或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表含有多至4個雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán),所述雜原子包括S,O和N,所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合,也可以被含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團取代,其中R3和R4可相同或不同,代表氫、苯基、芐基或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個碳原子的芳基,該基團可被相同或不同的下列基團單取代或雙取代,所述基團是鹵素,氰基,羥基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基或三氟甲硫基,或被多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代,或者代表可被苯基取代的含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代。
2.權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽,其中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,氟,氯,溴,羧基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,或代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,或代表可由氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代的苯基;R1代表含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代,或代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基或環(huán)辛基;R2代表氫,含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表吡啶基,三唑基,四唑基,吡咯基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,噻二唑基,噻唑啉基或咪唑基,上述每個基團可由下述基團取代含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,氟,氯,溴或式-NR3R4或-SO2R5基團,其中R3和R4可相同或不同,并代表氫,含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,和R5代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,環(huán)辛基或苯基,該基團可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代,或代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基取代,而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基所取代。
3.權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽,其中A、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,氟,氯,溴,或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;R1代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基或環(huán)己基取代,或代表環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基或環(huán)辛基;R2代表氫或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表吡啶基,三唑基,四唑基,噻唑基,噻二唑基或噻唑啉基,上述每個基團可由下述基團取代含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,氟,氯,氨基或式-SO2R5基團,其中R5代表,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,環(huán)辛基或苯基,該基團可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代,或代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由苯基取代,而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺,其中基團-CHR1-CO-NR2-T相對于喹啉甲氧基處于苯環(huán)的第4位上。
5.權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于控制疾病。
6.下式通式的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽的制備方法
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同,代表氫,羥基,鹵素,氰基,羧基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,或代表含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,或代表含6至10個碳原子的芳基,該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代;R1代表含多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基,該烷基可由含6至10個碳原子的芳基或3至8個碳原子的環(huán)烷基取代,或代表具有3至12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基;R2代表氫或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表含有多至4個雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán),所述雜原子包括S,O和N,所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合,也可以被含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團取代,其中R3和R4可相同或不同,代表氫、苯基、芐基或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個碳原子的芳基,該基團可被相同或不同的下列基團單取代或雙取代,所述基團是鹵素,氰基,羥基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基或三氟甲硫基,或被多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代,或者代表可被苯基取代的含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;所述的制備方法的特征在于在堿和/或助劑存在下,也可用羧酸官能團的活化劑使該羧酸官能團活化,于惰性溶劑中,用通式(Ⅲ)化合物將通式(Ⅱ)化合物酰胺化;在制備對映體時,應先分離出對映體純的羧酸(Ⅱ);所述制備中可按常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L、M和R;通式(Ⅱ)為
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定義同前,通式(Ⅲ)為H2N-T(Ⅲ)其中T的定義同前。
7.含有權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的藥物。
8.將權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于治療疾病。
9.將權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生產(chǎn)藥物。
10.將權利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生產(chǎn)脂氧合酶抑制藥物。
全文摘要
本發(fā)明通過相應羧酸的酰胺化制備了雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺,此類化合物可用作藥物,特別是具有脂氧合酶抑制作用的藥物。
文檔編號C07D413/12GK1070190SQ9211034
公開日1993年3月24日 申請日期1992年9月5日 優(yōu)先權日1991年9月6日
發(fā)明者S·拉達茨, K·-H·摩爾斯, M·馬茨克, R·弗呂特曼, A·黑策爾曼, C·科爾多弗, R·米勒-佩丁豪斯, P·泰森-波普 申請人:拜爾公司