專利名稱：：光活性1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及光活性1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚(以下簡稱光活性Ⅰ)的不對稱合成方法。1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚(以下簡稱Ⅰ)的分子結(jié)構(gòu)如下光活性Ⅰ是一種優(yōu)異的手性試劑，在不對稱合成中有廣泛的應(yīng)用。如它的氫化鋁鋰絡(luò)合物可用于酮的不對稱還原;它的鋅絡(luò)合物可用于取代硫雜環(huán)丙烷的立體選擇性聚合反應(yīng);它還廣泛應(yīng)用于主-客體化學(xué)中，如合成手性冠醚，生成包合物以拆分一些用一般化學(xué)、物理方法難以拆分的物質(zhì)(如亞砜，硒亞砜等)。光活性Ⅰ的現(xiàn)有合成方法有兩種方法一傳統(tǒng)的方法是首先合成Ⅰ，經(jīng)拆分其磷酸酯而得(Tetrahedronlett，1971，48;4617)，共五步反應(yīng)，總收率不到20%，而且使用價格高昂的辛可寧、辛可寧定及氫化鋁鋰，因而它的成本極高(現(xiàn)市場售價60-70美元/克)。方法二1978年BenFeringa等首次報道的用光活性銅-胺絡(luò)合物作為β-聯(lián)萘酚氧化偶合的氧化劑，由β-萘酚制得了對映體過量的光活性Ⅰ(Bioorgchem，1978，7;397)，但化學(xué)收率和光學(xué)收率都不高(分別為60%和2.8%)。1983年Brussee等使用S-amphetamine作為手性源的β-萘酚的不對稱氧化偶合反應(yīng)，可以得到80%的化學(xué)收率和95%的光學(xué)收率的光活性Ⅰ(Tetrahedronhrtt，1983，24(31);3261)，1985年Brussee等又報道了在與氧化偶和反應(yīng)相同的條件下，將I、S-amphetamine-銅絡(luò)合物于25℃下在甲醇中攪拌得到91%光學(xué)收率的光活性Ⅰ，稱之為手性誘導(dǎo)拆分-消旋化反應(yīng)(Tetrahedron，1985，41(16);3313)。方法一的步驟多收率低(＜20%)，且反應(yīng)中使用氫化鋁鋰，不適合于大批量生產(chǎn)。方法二雖然一步反應(yīng)得到了高光學(xué)收率的光活性Ⅰ，但是由于S-amphetamine不易得到而且是麻醉毒品，這就使它的應(yīng)用受到限制。本發(fā)明的目的是選擇廉價易得且高效的手性胺用于β-萘酚的不對稱氧化偶合反應(yīng)和Ⅰ的手性誘導(dǎo)拆分-消旋化反應(yīng)，用于光活性Ⅰ的合成中以取代S-amohetamine和降低成本。選擇一種適于大批量生產(chǎn)，光學(xué)收率高、成本低、工藝簡單的合成方法是本發(fā)明的目的。上述發(fā)明的主要通過選用價廉高效的光活性α-對氯苯基異丁胺及其衍生物Ⅱa_d(中國專利申請?zhí)?9108639.4)取代S-amphetamine，用于β-萘酚的不對稱氧化偶合反應(yīng)。光活性Ⅰ的合成將一定量的Ⅱ，甲醇和銅鹽混合，然后在氮氣保護下滴加β-萘酚或Ⅰ的甲醇溶液，滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌20小時，直接加酸處理或處理所濾出的固體，將所得的固體經(jīng)柱層析純化，得光活性Ⅰ。實施例1分別將1.6g(+)Ⅱa，20ml甲醇和1.45g水合硝酸銅的20ml甲醇溶液置于100ml三口瓶中(裝有氮氣保護系統(tǒng)、溫度計和滴液漏斗)。攪拌30分鐘(20℃)，得深綠色懸浮液，緩慢滴加0.43gβ-萘酚的10ml甲醇溶液，約30分鐘滴加完畢，繼續(xù)攪拌20小時，有大量深綠色固體產(chǎn)生，滴加50ml2N鹽酸，固體消失，倒入400ml燒杯中，加入100ml去離子水，產(chǎn)生白色沉淀，用乙醚萃取(50ml×2)無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得0.32g淡棕色固體，M.P.202-206℃，[α]＝30，經(jīng)柱層析(硅膠200-300目，CH2Cl2為淋洗劑)，得0.26g白色固體，M·P204-206℃，[α]＝+35.4(C＝1，THF)。實施例2至實施例7為不同的光活性胺和不同的摩爾比來進行此反應(yīng)，操作同實施例1，表1是所得結(jié)果表1β一萘酚的不對稱氧化偶合反應(yīng)結(jié)果</tables>實施例8在裝有氮氣保護裝置、滴液漏斗和溫度計的25ml三口瓶中分別加入3.4g水合氯化銅，14.7g(-)Ⅱa，120ml甲醇，攪拌20分鐘(20℃)，得深藍色懸浮液，滴加2.86gⅠ的25ml甲醇溶液，10分鐘加完，所得深棕色固體，用10%鹽酸酸化(100ml)濾出析出的固體，干燥得2.2g深灰色固體，柱層析分離，得1.5g淡黃色固體。M.P206-207℃，〔α〕20D＝35.0(C＝1，THF)母液中加入硫化鈉，使Cu(Ⅱ)完全沉淀、過濾，濾液除去甲醇，加NaoH使溶液顯堿性(PH＝12)，二氯甲烷萃取，無水碳酸鉀干燥，去除溶劑，蒸餾得11.8g(-)Ⅱ。實施例9取0.012mol硝酸銅，0.08mol(+)Ⅱa，120ml甲醇，滴加0.008molI的25ml甲醇溶液(操作同實施例8)，得1.8g粗產(chǎn)物，濾液中加入0.0055mol硝酸銅，0.023mol(+)Ⅱa，滴加0.0056molⅠ的20ml甲醇溶液，氮氣保護下攪拌20小時，過濾處理得2.7g深紅色固體，類似地繼續(xù)循環(huán)操作兩次，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析處理，所得結(jié)果如表2所示表2合成光活性Ⅰ的循環(huán)操作結(jié)果總收率57.8%，光學(xué)收率為98.2%。本發(fā)明與Brussee的方法相比較有如下特點1、本發(fā)明使用了廉價易得的光活性Ⅱ作為手性源取代了Brussee方法中的s-amphetamine，既具有成本低的特點，又避免了毒性，還同時具有一對光學(xué)異構(gòu)體可以利用。2、本發(fā)明使用了柱層析法純化產(chǎn)品得到了光學(xué)純的Ⅰ，而Brussee法只是得到了95%光純度的Ⅰ。3、本發(fā)明應(yīng)用重復(fù)利用反應(yīng)母液的方法(實施例9)，使光活性胺的用量由Brussee法中的10.7倍降低到5.5倍，按回收率80%計算，每生產(chǎn)1mol光活性Ⅰ，減少消耗近2mol光活性胺。用該方法生產(chǎn)的光活性Ⅰ，可以得到57%的化學(xué)收率和近100%的光學(xué)收率，方法簡單易行，原料廉價易得，按試劑市價計算(原料均以試劑市價計)。每克光活性Ⅰ所需成本約20元人民幣。顯著低于現(xiàn)有市場價格。權(quán)利要求1.一種合成光活性1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚的方法，其特征在于(1)以一系列新的手性胺α-對氯苯基異丁胺及其N-烷基取代物(a＿d)作為手性源用于β-萘酚的不對稱氧化偶合反應(yīng)。(2)柱層析法純化產(chǎn)品，使用硅膠(200-300目)為填料，二氯甲烷為淋洗劑，以硅膠GF254薄板監(jiān)測。2.按照權(quán)利要求1所述的合成光活性Ⅰ的方法，其特征在于用光活性Ⅱa作為手性源時，用優(yōu)先結(jié)晶-消旋化反應(yīng)，可重復(fù)利用母液進行循環(huán)操作。全文摘要本發(fā)明涉及光活性1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚(以下簡稱光活性I)的合成方法。光活性I是一種優(yōu)異的手性試劑，在不對稱合成和主客體化學(xué)中都有廣泛的用途。本發(fā)明采用光活性α-對氯苯基異丁胺及其衍生物作為手性源取代S-amphetamine，既可避免毒性，又可降低成本，還同時具有一對光學(xué)異構(gòu)體可以利用；用柱層法純化產(chǎn)品，可以獲得光學(xué)純的產(chǎn)品；收率高——可獲得57％的化學(xué)收率和近100％的化學(xué)收率；成本顯著低于現(xiàn)有各種方法。文檔編號C07C39/00GK1065857SQ9110233公開日1992年11月4日申請日期1991年4月16日優(yōu)先權(quán)日1991年4月16日發(fā)明者王敏,龔葆青,胡秉方申請人:北京農(nóng)業(yè)大學(xué)