專利名稱：作為抗生素的新穎2-取代烷基-3-羧基碳青霉素烯類及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有如下分子式的新的2-取代烷基-3-羧基碳青霉素烯類
(其中R1、R2、R3、X和Y在下文作出限定)，它們是按如下如示，由取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮進(jìn)行新穎的邁克爾加成-消除反應(yīng)而制得的抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
(其中R1、R2、Q、X和Y在下文作出限定)。
已知2-取代烷基-3-羧基碳青霉素烯類為有效的抗生素。如，T.N.Salzmann et.al in“Recent Advances in the Chemistryof β-Lactam Antibiotics，”P.H.Bentley and R.Southgate eds.，Royal Society of Chem-istry，1989，pp171-189揭示此類碳青霉素烯類為具有抗菌活性者。
Sandoz在Tetrahedron Letters，Vol.25，No.52，pp，5989-5992(1984)上報(bào)告了2-氧代碳青霉素烯-3-羧酸酯和三苯基正膦內(nèi)鎓鹽之間如下所示的分子間Wittig反應(yīng)給出產(chǎn)物的環(huán)外和環(huán)內(nèi)雙鍵混合物。
(虛線表示環(huán)內(nèi)和環(huán)外雙鍵的混合物)其中W＝CN、CO2CH3和COCH3，R7＝H，R5＝乙基或氟代乙基，R6為酯基或陰離子類。
在1988年4月公告的EP0265117中揭示了用Wittig法合成2-烷基-3-羧基碳青霉素烯的相同方法。在該文中，V＝CN、COR8或CO2R8;R8為C1-C4烷基，C7-C11芳烷基;R9＝H、C1-C4烷基;R10＝羥乙基或被保護(hù)的羥乙基;R11＝酯保護(hù)基。
上述兩出版物均闡述了分子間Wittig反應(yīng)方法比如下所示常規(guī)使用的分子內(nèi)處理法得到高得多的產(chǎn)量(其中W、R10和R11有和前后相同的特性)，因而成為被選中的方法。
在這些出版物中，R7和R9的選擇限于H或C-取代物。在此位置上的其它取代基如鹵素，即氯，在任一反應(yīng)方式(分子間或分子內(nèi)Wittig反應(yīng))中均不被容忍。實(shí)際上，全面的文獻(xiàn)檢索并未檢出關(guān)于具有所示一般結(jié)構(gòu)(其中W'如前面W和V同樣的指定，Z為鹵素(F、Cl、Br、I))的三芳基正膦類的報(bào)告。
因此，2-鹵代烷基-3-羧基碳青霉素烯類在很大程度上不可能是由Wittig法制備的。然而，這樣的化合物可由本發(fā)明的分子內(nèi)邁克爾(Michacl)加成-消除法制得。
在1983年6月20日公開的日本專利申請(qǐng)No.58-103，388(Sankyo)中，如下所示分子式的碳青霉素烯類系經(jīng)分子內(nèi)Wittig反應(yīng)而制得，
其中B、A和R12指定如下B為硫代、亞磺?；⒒酋；?A為一單鍵或直鏈或支鏈亞烷基;R12為一環(huán)胺殘基，在總體上形成一個(gè)三至八元環(huán)，在環(huán)內(nèi)可包括一氧、氮、硫、亞磺酰基、磺酰基或羰基，其中氮可被帶有一氨基的低級(jí)脂肪酰基、低級(jí)烷基單取代的氨基或低級(jí)烷基雙取代的氨基亞烷基，或化學(xué)式為
的一組(其中R13為氫、氨基或低級(jí)烷基;R14為氫或低級(jí)烷基)所取代，此外，在所述環(huán)胺殘基上的酰基或烷基取代基上存在的化學(xué)式為
的一組(其中R15為氫或低級(jí)烷基)或被有如下化學(xué)式
的一組(其中R13、R14和R15有如上的含義)所置換。
Sankyo公開之技術(shù)在制備如下所示新穎環(huán)外雙鍵異構(gòu)體上未提供指導(dǎo)或建議。
采用Sankyo閉環(huán)法(分子內(nèi)Wittig反應(yīng))既不可能得到E也不可能得Z環(huán)外產(chǎn)物異構(gòu)體，而只能得到環(huán)內(nèi)雙鍵異構(gòu)體。這兩種環(huán)外異構(gòu)產(chǎn)物可用本發(fā)明揭示的包括邁克爾加成-消除連續(xù)反應(yīng)的方法加以生產(chǎn)。此外，Sankyo公開技術(shù)亦未提供體外抗菌活性資料。
在Heterocycles，Vol.23，No.8 pp.1915-1919(1985)上，Sandoz小組報(bào)告了經(jīng)分子內(nèi)Wittig反應(yīng)得到的如下如示的2-烷基-3-羧基碳青霉素烯
文中未提供此碳青霉素烯的抗菌資料。
本發(fā)明的一個(gè)目的是通過(guò)利用取代的烯丙基氮雜環(huán)己酮中間體的邁克爾加成-消除反應(yīng)這一新的綜合化學(xué)方法提供新穎的碳青霉素烯族抗生素。這些中間體也包括一種新的有用形式的碳青霉素烯前體。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)分子式1的2-取代烷基-3-羧基碳青霉素烯類
顯示抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的活性。
在上述分子式Ⅰ中，R1為氫;直鏈或支鏈低級(jí)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基;直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基;或-R4B基團(tuán)[其中R4為羥基;低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基;氟化物;酸基如低級(jí)脂肪酸基(如，乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基)或芳烷氧基羰基氧基(如，芐氧基羰氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基);低級(jí)烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基;芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?低級(jí)三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基;巰基;低級(jí)烷基硫代基如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代;氨基;或低級(jí)脂骯酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基或異丁酰氨基;B為可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基，如亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基];
R2為H，或被以前公開的其它碳青霉素烯衍生物的取代基所取代，較特殊地，R2可為氫或例如在歐洲專利申請(qǐng)No.54，917(見其中R1或R2的限定)或美國(guó)專利No.4，350，631中所公開的任何非氫1-取代基，所提及的非氫R2取代基包括(C1-C6)烷基，最可取地為甲基、苯基和苯基(C1-C6)烷基。非氫R2取代基既可為α型也可為β型的，意思是指本發(fā)明包括單獨(dú)的α-和β-異構(gòu)體及其混合物。最可取的1-取代化合物為具有β-構(gòu)型的，特別是具有β-甲基取代基的化合物。
R3為一氫原子;一直鏈或支鏈低級(jí)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基;一低級(jí)鹵代烷基如2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基;一低級(jí)烷氧甲基如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基;低級(jí)脂肪酸基甲基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸甲基;1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán)如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基;芳烷基如芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基;二苯甲基;酞基;甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基;烯丙基團(tuán)如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基，或水溶性陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、銨或四烷基銨(C1-C4烷基);
X＝F、Cl、Br、I、H;
Y＝CO2H、CO2R16、
、CN、
、
、SO2R17、SOR17、SR17、F、Cl、、Br、I，但是假如Y＝CO2R16、
、CN時(shí)，X則不能為H;
R16為一直鏈或支鏈低級(jí)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基;一低級(jí)鹵代烷基如2-氯乙基、3-氯丙基、2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基;低級(jí)三甲基甲硅烷基烷基如2-三甲基甲硅烷基乙基;有取代基的烯丙基(2-丙烯基)，2-氯-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基叔丁基二甲基甲硅烷氧基如2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基或2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]丙基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基羥基如2-羥乙基、3-羥丙基或3-羥基-正丁基;芳基如苯基;烷基雜芳基，在其五元或六元雜芳環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，雜芳環(huán)含1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連，例如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被選擇;烷基雜環(huán)基，在其五元或六元環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，環(huán)上有1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連，例如嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、或吡咯烷基;
R17為1)苯環(huán)，可單獨(dú)地由選自以下幾組的1-3個(gè)取代基任意取代1a)鹵素(F、Cl、Br、I)和/或三氟甲基;1b)C1-C4支鏈或直鏈烷基;1c)羥基或被保護(hù)的羥基基團(tuán)、氨基或被保護(hù)的氨基基團(tuán)、硫醇或被保護(hù)的硫醇基團(tuán)(通常所用的苯基-氨基、-羥基和-硫酚保護(hù)基團(tuán)的例子分別見于T.Greene，“Protective Groups in Organic Syn-thesis”，J.Wilcy & Sons，1981，pp.88-101，223-249和195-213);1d)具有1-4個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基;1e)羧基或羧酰胺基;1f)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮(若合適的話)連接的含1-4個(gè)O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)，如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被選擇;1g)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮(若合適的話)連接的含有1-4個(gè)O、N或S原子的雜環(huán)基團(tuán)如嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫苯硫基;
2)稠合的苯環(huán)，任意選擇一個(gè)稠合到含1-3個(gè)O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)上的苯環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻嗯基、苯并吡嗪基;
3)含1-4個(gè)O、N或S原子(通過(guò)一環(huán)碳連接)的五元或六元雜芳環(huán)，如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被選擇，若可能的話，這樣的芳香雜環(huán)可被稠合到另一不飽和環(huán)上，較好地為苯環(huán)或含1-3個(gè)O、N或S原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán);
4)上述(2)和(3)類的基團(tuán)若有可能，可被各自無(wú)關(guān)地由選自1a)到1c)亞類的1-3個(gè)取代基所取代;
R18和R19各自無(wú)關(guān)地選自氫;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的烷基;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的環(huán)烷基;芳烷基，如苯基烷基和雜環(huán)烷基，其中烷基有1-6個(gè)碳原子和雜原子或選自O(shè)、N和S的原子;環(huán)狀基團(tuán)，其中R18和R19相連接;其中R18、R19上的一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)或鏈取代基或由于它們連接而成的環(huán)狀基團(tuán)選自由以下基團(tuán)組成的一組氨基，單、雙和三烷基氨基(每個(gè)烷基有1-6碳原子)，羥基，羧基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素如氯、溴、氟，硝基，亞磺酰氨基，苯基，芐基，和在烷氧基團(tuán)上有1-3個(gè)碳原子的烷氧羰基。
與上述對(duì)R18R19的一般描述有關(guān)，下面的例子代表3-取代基-NR18R19-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3，-NHCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N[CH(CH3)2]2，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N[CH(CH3)CH2OH]2，-NH(CH2CO2CH3)，-NH(CH2CH2CO2CH3)，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2NHCO2C(CH3)3，-NHCH(CH3)CH2CO2C(CH3)3，-NHCH2CH2NH2，-NHCH2CH2N(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2N(CH3)2，-NHNHCH3，NHN(CH3)2，N(CH3)NHCH3，-N(CH3)N(CH3)2
將看到分子Ⅰ包括全部非對(duì)映體Ⅱ-Ⅷ。
△2-環(huán)內(nèi)Ⅱ △1-環(huán)內(nèi)Ⅲ
(Z)-環(huán)外Ⅳ X＝H (Z)-環(huán)外Ⅵ X＝H(E)-環(huán)外Ⅴ X＝H (E)-環(huán)外Ⅶ X＝H
環(huán)外異構(gòu)體可以E和Z的形式存在，這依賴于X的本質(zhì)。若X＝H，則分子式Ⅴ和Ⅶ代表所有Y值的E-異構(gòu)體。另一方面，若X＝F、Cl、Br或I，則分子式Ⅳ和Ⅵ代表Z-型異構(gòu)體，假設(shè)Y不同時(shí)代表鹵素。還有，分子式Ⅷ代表E-和Z-異構(gòu)體的混合物。
去除I的酯保護(hù)基團(tuán)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)式Ⅸ的化合物
其中R20為H或一水溶性陽(yáng)離子，例如，但不限于，鋰、鈉和鉀，或一生理活性酯基如新戊酰甲氧基甲基，而且Ⅸ包括下面所示△1-和△2-環(huán)內(nèi)和環(huán)外形式Ⅹ-ⅩⅥ。
△2-環(huán)內(nèi)X △1-環(huán)內(nèi)Ⅺ
(Z)-環(huán)外Ⅻ若X＝H (Z)-環(huán)外ⅩⅣ若X＝H(E)-環(huán)外ⅩⅢ若X＝H (E)-環(huán)外ⅩⅤ若X＝H
本發(fā)明的新穎的碳青霉素烯類是在含合適的堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的惰性溶劑中，在惰性大氣下，溫度范圍-90℃至20℃，最適溫度為-80℃的條件下，處理分子式為ⅩⅦ的三或四取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮而制得。
用于制備本發(fā)明的碳青霉素烯的三或四取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮類具有分子式
其中R1為氫;直鏈或支鏈低級(jí)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基;直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基;或-R4B基團(tuán)[其中R4為羥基;低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基;氟化物;酸基如低級(jí)脂肪酸基(如，乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基)或芳烷氧基羰基氧基(如，芐氧基羰氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基);低級(jí)烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基;芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?低級(jí)三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基;巰基;低級(jí)烷基硫代基如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代;氨基;或低級(jí)脂骯酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基或異丁酰氨基;B為可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基，如亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基];
R2為H，或被以前公開的其它碳青霉素烯衍生物的取代基所取代，較特殊地，R2可為氫或例如在歐洲專利申請(qǐng)No.54，917(見其中R1或R2的限定)或美國(guó)專利No.4，350，631中所公開的任何非氫1-取代基，所提及的非氫R2取代基包括(C1-C6)烷基，最可取地為甲基、苯基和苯基(C1-C6)烷基。非氫R2取代基既可為α型也可為β型的，意思是指本發(fā)明包括單獨(dú)的α-和β-異構(gòu)體及其混合物。最可取的1-取代化合物為具有β-構(gòu)型的，特別是具有β-甲基取代基的化合物。
R3為一氫原子;一直鏈或支鏈低級(jí)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基;一低級(jí)鹵代烷基如2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基;一低級(jí)烷氧甲基如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基;低級(jí)脂肪酸基甲基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸甲基;1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán)如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基;芳烷基如芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基;二苯甲基;酞基;甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基;烯丙基團(tuán)如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基，或水溶性陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、銨或四烷基銨(C1-C4烷基);
Q為任一合適的離去基團(tuán)，如此處更詳細(xì)限定的;
X＝F、Cl、Br、I、H;
Y＝在此處更詳細(xì)限定的任一合適的吸電子基團(tuán)，在分子式ⅩⅦ中，Y可為任一合適的吸電子基團(tuán)，如，但不限于，CO2H、CO2R16、
、CN、
、
、SO2R17、SOR17、SR17、F、Cl、Br、I。
在分子式ⅩⅦ中，Q可為通常用于此類反應(yīng)的任一合適的離去基團(tuán)。一些典型例子為F、Cl、Br、I、R21S、R21SO2、NR213、PR213、OR21、OCOR21、OOH、OOR21、-OP(O)(OPh)2、-OP(O)(OCCl3)2、-OSO2PH、-OSO2(4-硝基苯基)、-OSO2CH3和CN。R21可為有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，較可取的為1-6個(gè)碳原子，最可取的為1-4碳基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基;苯基取代的烷基如芐基、二苯甲基CH(C6H6)2、2-苯乙基;苯基，可被各自無(wú)關(guān)地選自氟、氯、溴C1-C3烷基、SO2R17、CO2R16、CONR18R19的1-3個(gè)取代基任意取代，其中R16-R19為上文所限定的。
根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的新穎碳青霉素烯類可按以下反應(yīng)流程進(jìn)行生產(chǎn)
在流程1第1步中，在合適的溶劑如四氫呋喃、甲苯、二乙醚或二甲氧乙烷(以四氫呋喃為較好)中，在有路易斯酸的存在下，乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮ⅩⅧ和炔丙基鹵化物ⅩⅨ與一元素金屬M(fèi)接觸，形成分子式為ⅩⅩ的炔丙基氮雜環(huán)丁酮化合物，其中R1和R2如上文所限定，R22為Cl、Br或I，M為Zn或Mg以Zn為較好，LA為一合適的路易斯酸，例如，但不限于，氯化二乙基鋁。采用過(guò)量的試劑Ⅹ Ⅸ、M和LA，以ⅩⅧ為基準(zhǔn)，其比例一般分別為1.5∶1.5∶1.5∶1。反應(yīng)濃度按限制性試劑(ⅩⅧ)計(jì)，通常保持在0.2-0.5摩爾的范圍內(nèi)。
乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮ⅩⅧ和炔丙基鹵ⅩⅨ可在約攝氏零度(0℃)到室溫(25℃)的溫度范圍內(nèi)與金屬M(fèi)和路易斯酸LA接觸反應(yīng)。對(duì)于ⅩⅩ的生成，路易斯酸并不是強(qiáng)制性地包括在內(nèi)的，但在路易斯酸的存在下進(jìn)行第一步反應(yīng)可獲得最適產(chǎn)量的ⅩⅩ。接觸時(shí)間通常約為2-12小時(shí)，以2-5小時(shí)為較好。在經(jīng)過(guò)一系列處理(首先于1小時(shí)內(nèi)加入2.5摩爾過(guò)量的弱芳香族堿如吡啶，接著用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括過(guò)濾、洗滌、結(jié)晶、層析等)后，離析反應(yīng)產(chǎn)物ⅩⅩ。產(chǎn)物ⅩⅩ的得率在30-90%范圍內(nèi)，較好地為70%。
在流程1的第2步中，炔丙基氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩ的氮被分子式為ⅩⅪ的官能化乙酸所烷化。產(chǎn)物ⅩⅫ是在一合適的混合溶劑系統(tǒng)如二乙醚N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯DMF或四氫呋喃DMF(較好地為四氫呋喃DMF)中，將ⅩⅩ和ⅩⅪ與一合適的堿如(但不限于)雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、氫化鋰或氫化鈉接觸而生成的。試劑ⅩⅪ中，R23可為，但不限于，氯代、溴代、碘代、甲苯磺酰基，但較好地為溴代。
對(duì)應(yīng)于ⅩⅩ的過(guò)量試劑ⅩⅪ和堿一般可分別采用1.2∶3.2∶1的比例。反應(yīng)物濃度按限制性試劑ⅩⅩ計(jì)通常保持在0.2-0.5摩爾的范圍內(nèi)?；衔铫廷稍趶?℃到室溫的溫度范圍內(nèi)，在氮或氬惰性氣體(1大氣壓)中，與堿接觸反應(yīng)2-18小時(shí)，較好地為12小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物ⅩⅫ采用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離，包括稀礦酸洗滌、過(guò)濾、水洗、結(jié)晶。ⅩⅫ的得率在30-80%范圍內(nèi)，較好地為60-70%。
在流程1的第3步中，按A.Hassner Tetrahedron Lett.，(1978)p.4475，將ⅩⅫ與醇ⅩⅩⅣ、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)接觸反應(yīng)，使酸ⅩⅫ被酯化成酯ⅩⅩⅢ，其中R3為如上限定的。產(chǎn)物ⅩⅩⅢ的得率在30-95%范圍內(nèi)，較好地為80-90%。
在流程1的第4步中，末端乙炔基ⅩⅩⅢ被配向性地和立體特異性地轉(zhuǎn)變?yōu)榈獯蚁┗竣?，其中R17和R20定義如上。制備分子式為ⅩⅩⅤ的化合物的反應(yīng)過(guò)程遵照W.Truce et.al.J.Org.Chem(1971)V01.36，No.13，pp.1727-31和T.Kobayashi et al.Chem。Lett.(1987)pp.1029-1212所描述的方法。產(chǎn)物ⅩⅩⅤ的得率在20-88%范圍內(nèi)，較好地為70-80%。
在流程1的第5步中，在一合適的溶劑中，溫度為-100℃到室溫下，使分子式為ⅩⅩⅤ的化合物與一合適的堿接觸反應(yīng)。雖然任何適當(dāng)?shù)臏囟染刹捎茫?100℃至-70℃較好，以清除不希望出現(xiàn)的分解作用。此步所引起的邁克爾加成-消除反應(yīng)產(chǎn)生碳青霉素烯類ⅩⅩⅣ和ⅩⅩⅦ。
可用于第5步的合適的堿一般為非含水的，包括以下這些-二異丙酰胺鋰-雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰-雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉-雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀
-正丁醇鉀-溴化二乙胺基鎂-溴化二異丙胺基鎂-二乙酰胺鋰-格氏試劑如其它鹵化烷基(伯、仲和叔)鎂-N-甲酰苯胺鋰-溴化甲基苯胺基鎂-哌啶鋰、鈉或鉀-萘化鋰、鈉或鉀--異丙醇鋰、鈉或鉀-二甲基亞砜的堿金屬鹽-1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)-1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)-烷基鋰，例如伯、仲、叔鋰，如正丁基鋰、異丁基鋰和叔丁基鋰-氫化鋰、鈉或鉀其它可適當(dāng)采用的強(qiáng)堿在“Modern Synthetic Reactions”by H.House，W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，California，1972中有介紹。
可采用的合適的溶劑一般為無(wú)水的非質(zhì)子傳遞溶劑，例如，但不限于四氫呋喃(THF)二乙醚二甲氧基乙烷(DME)二甲基甲酰胺(DMF)N，N-二甲基乙酰胺(DMA)N，N-二甲基吡咯烷酮(DMP)1，4-二噁烷乙腈乙酸乙酯己烷、戊烷、庚烷環(huán)己烷溶劑可采用有效地溶解烯丙基氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅤ的量。通常，在邁克爾加成-消除環(huán)化反應(yīng)中使用0.05-2.0摩爾的范圍內(nèi)的ⅩⅩⅤ溶液，較好地為使用0.15-0.5摩爾濃度。
流程1第5步中，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，在氬或氮惰性氣體中，使烯丙基氮雜環(huán)丁酮與1.1至3當(dāng)量范圍內(nèi)的一種合適的堿，較好地為1.3當(dāng)量雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，進(jìn)行接觸反應(yīng)，時(shí)間為0.1-3.0小時(shí)，較好地為0.75小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅦ經(jīng)下述處理程序后得到分離即在反應(yīng)產(chǎn)物中加入2-5當(dāng)量(酸度在pH＝4-5范圍內(nèi))的一種弱酸(如乙酸或磷酸二氫鉀水溶液)，接著是溫度平衡至0℃，然后采用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的技術(shù)，包括洗滌、結(jié)晶或?qū)游觥．a(chǎn)物ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅦ的合并得率為10-70%。
本發(fā)明的還有一個(gè)目的是將環(huán)外碳青霉素烯ⅩⅩⅥ轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)-異構(gòu)體ⅩⅩⅦ。在一合適的溶劑中，在0°-40℃溫度范圍內(nèi)，使環(huán)外異構(gòu)體ⅩⅥ和一合適的叔胺堿接觸反應(yīng)，經(jīng)1-24小時(shí)的時(shí)間，得到環(huán)內(nèi)-異構(gòu)體ⅩⅩⅦ。
合適的胺包括三乙胺、二異丁基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，以二異丁基乙基胺為較好。
合適的溶劑包括上面揭示的用于ⅩⅩⅤ環(huán)化作用的溶劑，以二氯甲烷為較佳。底物ⅩⅩⅥ通常在使其溶度達(dá)0.1-10M(0.3M為最適濃度)的足夠的溶劑中與2-4克分子的過(guò)量胺接觸反應(yīng)。產(chǎn)物分離按現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，包括用酸水溶液(如磷酸二氫鉀)洗滌，層析等。產(chǎn)物ⅩⅩⅦ的得率在70-95%范圍內(nèi)。
在式ⅩⅩⅥ和ⅩⅦ中，R1獨(dú)立地選自上面列出的表，較佳的情況是R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，1-(三甲基)甲硅烷氧乙基、1-(烯丙基氧羰基氧)乙基或1-(芐基氧羰基氧)乙基。這些類型保護(hù)基團(tuán)的除去可通過(guò)很多常規(guī)方法來(lái)達(dá)到，例如，對(duì)以甲硅烷基為基礎(chǔ)的基團(tuán)用酸水解，對(duì)其它兩個(gè)以碳酸酯為基礎(chǔ)的保護(hù)基團(tuán)的成員則用催化還原法。
在流程1第7步中，通過(guò)已有技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)方法，按R.F.New-ton el.al.Tetrahedson Lett.，(1979)No.41，pp，3981-3982的一般程序，在乙腈溶劑中，將環(huán)外碳青霉素烯ⅩⅩⅥ和氟化氫接觸，使環(huán)外碳青霉素烯ⅩⅩⅥ的較好的1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基水解成1-羥基乙基環(huán)外碳青霉素烯ⅩⅩⅧ。此步的產(chǎn)物得率為40-80%之間，以60-70%為較佳。
同樣，在流程1第8步中，按Guthikonda et.al.，J.Med.Chem.(1987)Vol.30，pp.871-880，通過(guò)已有技術(shù)中標(biāo)準(zhǔn)的氟化四正丁基胺水解方法，將較好的環(huán)內(nèi)-碳青霉素烯ⅩⅩⅦ的1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基水解為1-羥乙基環(huán)內(nèi)-碳青霉素烯ⅩⅩⅩ。此過(guò)程中產(chǎn)物的得率在25-55%范圍內(nèi)。可以意識(shí)到，只有后一水解過(guò)程(氟化四正丁基胺的水解)才能從環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅦ生成環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅩ。如果第8步采用氟化氫方法，將只產(chǎn)生分解產(chǎn)物。氟化四正丁基胺法在第7步和第8步中都是令人滿意的，但對(duì)于第7步來(lái)說(shuō)不如氟化氫法那樣最理想。
在流程1第9步中，環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅩ是由環(huán)外-ⅩⅩⅧ通過(guò)環(huán)外-碳青霉素烯和一叔胺接觸反應(yīng)而生成的。方法和產(chǎn)物ⅩⅩⅩ的分得率和先前描述的流程1第6步非常相似，幾乎沒(méi)有差異。
在生成通式環(huán)外-ⅩⅩⅧ和環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅩ的所需碳青霉素烯以后，這些中間體的羧基保護(hù)的R3基團(tuán)可任選地按常規(guī)方法(如溶劑分解、化學(xué)還原或加氫加以除去。在使用一個(gè)可被催化加氫而除去的保護(hù)基團(tuán)(如對(duì)硝基芐基、芐基或二苯甲基)的場(chǎng)合，在一合適的溶劑(如二噁烷-水-乙醇、四氫呋喃-二乙醚-緩沖劑、四氫呋喃-磷酸氫二鉀水溶液-異丙醇等)中的中間體ⅩⅩⅧ或ⅩⅩⅩ可在加氫催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑等)的存在下，按1-4氣壓的氫氣壓力，于0℃-40℃的溫度，約0.2-4小時(shí)的條件下加以處理。保護(hù)基團(tuán)如2，2，2-三氯乙基可通過(guò)適度的鋅還原除去。而烯丙基保護(hù)基團(tuán)的去除，可用一種鈀化合物和三苯基膦的混合物所組成的催化劑在一合適的非質(zhì)子性溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或二乙醚)中進(jìn)行。同樣地，可用熟練掌握現(xiàn)有技術(shù)的人員所熟知的方法除去其它常用的羧基保護(hù)基團(tuán)。
最后，分子式為環(huán)外-ⅩⅩⅧ和環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅩ的化合物(其中R3為一生理學(xué)上可水解的酯如乙酸基甲基、三甲基乙酸基甲基，甲氧基甲基等)可不經(jīng)去保護(hù)而直接給宿主投藥，因?yàn)檫@樣的酯類在生理?xiàng)l件下會(huì)在體內(nèi)發(fā)生水解。
而碳青霉素烯類環(huán)外-ⅩⅩⅨ和環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅪ可分別按流程1的第9步和第10步分開制備，其中R20為如上所限定的。
去保護(hù)的方法，如上所述，根據(jù)羧基保護(hù)基團(tuán)將是不同的。從去保護(hù)這步進(jìn)行產(chǎn)物分離又是基于所用的方法而變化，但在這一轉(zhuǎn)化中所用的全部方法都是按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括層析和冷凍干燥。環(huán)外-ⅩⅩⅨ或環(huán)內(nèi)-ⅩⅩⅪ的產(chǎn)物得率在10-80%的范圍內(nèi)變化，較好地為50-60%。
流程1的改變可用來(lái)制備按本發(fā)明構(gòu)思的其它碳青霉素烯類，這些制備按流程2進(jìn)行。

在流程2的第1步中，炔丙基氮雜環(huán)丁酮酯ⅩⅩⅢ(其合成法在上述有關(guān)的流程1已有介紹)被轉(zhuǎn)化為炔屬酯ⅩⅩⅫ，其中R1、R2、R3和R16在上文中已限定。炔屬酯ⅩⅩⅩⅡ的生成是將末端炔化物ⅩⅩⅢ和一過(guò)渡金屬催化劑TM[如二氯化鈀、二乙酸鈀、雙(三氟乙酸)鈀或二氯化鎳(以二氯化鈀為佳)]進(jìn)行接觸反應(yīng)而得。第一步中所用此催化劑的量根據(jù)末端炔化物ⅩⅩⅢ的量而是在1摩爾%至10%摩爾%之間變化。氧化劑Ox用于推動(dòng)催化劑循環(huán)。典型的氧化劑為無(wú)水銅鹽，如乙酸銅(Ⅱ)、氯化銅(Ⅱ)等，以氯化銅(Ⅱ)為佳。根據(jù)ⅩⅩⅢ的用量，氧化劑通常以1.5-3.5當(dāng)量的量加入，以2.0當(dāng)量為優(yōu)。流程2第1步是在一醇溶劑(R16OH)中進(jìn)行的，此醇溶劑也起反應(yīng)劑的作用。底物濃度可從0.05-5M，以0.1-1M為佳。若醇R16OH是固體，可用一惰性輔溶劑以維持所需濃度。合適的輔溶劑為四氫呋喃、乙腈、二乙醚等。反應(yīng)是在合適的緩沖劑如1.5-3.5當(dāng)量范圍(根據(jù)起始炔化物的用量而定)的乙酸鈉的存在下進(jìn)行。反應(yīng)最好是在一氧化碳飽和溶液中，且在1大氣壓的一氧化碳條件下進(jìn)行。可使用較高壓力的一氧化碳，但無(wú)實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間在0.5-10小時(shí)之間變化，而以1-3小時(shí)為典型。產(chǎn)物分離按現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，包括洗滌、過(guò)濾、結(jié)晶或?qū)游?。產(chǎn)物得率隨R16OH的量而變。在20-85%的范圍內(nèi)，而以50-70%為較可取。這一步驟是在與J.Tusji et al.，Tetrahedron Lett.(1980)Vol.21.，pp.849-51所述無(wú)關(guān)的末端炔化物上完成的。轉(zhuǎn)變末端炔化物為炔屬酯的其它方法在現(xiàn)有技術(shù)中是常見的。
在流程2第2步中，1-溴代乙炔氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅩⅢ是通過(guò)末端氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅢ和一合適的溴化劑接觸反應(yīng)而生成的。關(guān)于轉(zhuǎn)變末端乙炔為1-溴代乙烯，現(xiàn)有技術(shù)中有一些方法，其中很多詳見L.Brandsma“Preparative Acetylenic Chemisty”and edition，Elsevier1988，Chapter Ⅷ。較好的方法包括在一銀鹽催化劑(如硝酸銀)存在下，在一合適的非質(zhì)子性溶劑(如丙酮)中使末端炔化物ⅩⅩⅢ和正溴代琥珀酰亞胺(NBS)接觸反應(yīng)。此方法類似于H.Hofmeister et.al.，Ang.chem.Int Ed.Eng1.(1984)Vol.23，pp.727-8所報(bào)告的。
在流程2的第3步中，炔丙基氮雜環(huán)丁酮酯ⅩⅩⅩⅢ轉(zhuǎn)變?yōu)槿矊倭虼０发?，過(guò)程是這樣的，即在合適的催化劑[如二氯雙-(三苯基膦)鈀]和銅(Ⅰ)鹽輔催化劑(如碘化銅(Ⅰ)的存在下，在一溶劑(如乙腈)中，使ⅩⅩⅢ和一合適的硫代氨甲酰氯(其中R18和R19如上所限定)接觸而轉(zhuǎn)化的。第3步中這一全面的轉(zhuǎn)化是現(xiàn)有技術(shù)中常見的，K.Hartke，et.al.，Tetahedron Lett.(1989)Vol.30，No.9，pp.1073-1076中描述的方法提供了較好的步驟。
流程2第3步中的產(chǎn)物分離采用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括洗滌、過(guò)濾、結(jié)晶或?qū)游龇?。產(chǎn)物得率為40-85%。
用第3步中實(shí)行的類似的技術(shù)，可理解通過(guò)合適的分子式為Cl-CONR18R19的氨甲酰氯的取代，可經(jīng)此取代步序得到炔屬酰胺類。而流程2的第4步顯示了末端炔化的ⅩⅩⅢ向相應(yīng)的炔屬酰胺ⅩⅩⅩⅤ的轉(zhuǎn)化過(guò)程。ⅩⅩⅩⅤ，如同與ⅩⅩⅩⅥ一樣獲得相似的產(chǎn)物得率。描述的流程2第3步和第4步中的方法學(xué)可被進(jìn)一步推廣到從末端炔屬氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅢ制備硫羰酯ⅩⅩⅩⅥ，(見流程2第5步)。同樣，在第6步中也可制得二硫代酯ⅩⅩⅩⅦ。在第5和第6步中，按照第3步的催化反應(yīng)條件使炔化物ⅩⅩⅢ與分子式為Cl-C(S)OR16的硫代羰基氯或分子式為Cl-C(S)SR16的二硫代羰基氯接觸反應(yīng)，分別得到酯ⅩⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅩⅦ，這些產(chǎn)物的產(chǎn)率從10-75%不等。
在流程2的第7步中，炔屬二酯ⅩⅩⅫ轉(zhuǎn)變?yōu)槎u代酯ⅩⅩⅩⅧ系通過(guò)ⅩⅩⅫ和一合適的鹵化劑(其中X'限定為氯，溴和碘)接觸反應(yīng)而達(dá)到的?，F(xiàn)有技術(shù)提供了幾種炔化物鹵化的方法，其中很多是對(duì)第7步的轉(zhuǎn)化有用的，見于S.Patai(ed.)”The Chemistry of theCarbon-Carbon Triple Bond”Part 1，J.Wiley，1978，pp.320-327。第7步的較佳方法需要使炔化物ⅩⅩⅡ與無(wú)水鹵化銅(Ⅱ)和鹵化鋰(如氯化銅(Ⅱ)/氯化鋰對(duì)或溴化銅(Ⅱ)/溴化鋰對(duì))，置在合適的溶劑(如乙腈)中，且在惰性氣體(如氬氣)中，于25°-100℃的溫度范圍內(nèi)(較好地為80℃)接觸1-16小時(shí)的一段時(shí)間，通?？扇?-8小時(shí)。上述方法和S.Uemura et.al.，J.Chem，Soc.Chem.Com-mun.(1975)pp.925-6描述的無(wú)關(guān)的炔化物的鹵化方面所報(bào)告的相同。產(chǎn)物分離用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括過(guò)濾、洗滌和層析法。產(chǎn)物得率為50-90%。
在流程2的第8步中，將溴代炔化物ⅩⅩⅩⅢ和氰化銅(Ⅰ)、溴化鋰在一合適的溶劑[如乙腈、二乙醚或四氫呋喃(以四氫呋喃為佳]中進(jìn)行接觸而生成丙炔腈ⅩⅩⅩⅨ?，F(xiàn)有技術(shù)提供了1-溴代乙炔化物生成乙炔腈的幾個(gè)實(shí)例。這樣的方法的實(shí)例也經(jīng)得起第8步轉(zhuǎn)化的檢驗(yàn)，實(shí)例列于L.Brandsma in“Preparative Acetylene Chem-istry”Elseiver，1988，第8章。上面描述的較佳方法和產(chǎn)物分離在此參考文獻(xiàn)pp.229-230上可找到。產(chǎn)物得率從45-85%不等。
在流程2第9步中，將丙炔腈ⅩⅩⅩⅨ與上述試劑在流程2第7步詳細(xì)描述的條件下進(jìn)行接觸反應(yīng)，可使丙炔腈ⅩⅩⅩⅨ轉(zhuǎn)化為XL。產(chǎn)物二鹵代腈XL的得率從55-90%不等。
事實(shí)上，流程2第7步和第9步詳細(xì)描述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可在流程2第9a、10、11、12和13步重復(fù)進(jìn)行，每種情況要達(dá)到的總的目的是從炔屬起始物質(zhì)產(chǎn)生1，2-二鹵代取代物形式。所述鹵化方法對(duì)那些組成流程2的炔屬化合物是通用的。從而二鹵代產(chǎn)物XL-XLⅣ經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)加以分離，它們的得率從20-85%不等。
其它2-烷基取代的3-羧基碳青霉素烯類的制備依賴于對(duì)流程1和2的一般合成方法加以改變。在流程3中給出了利用流程1所示制得的炔丙基氮雜環(huán)丁酮ⅩⅩⅡ作為合成通式Ⅰ(其中Y為COR17)的碳青霉素烯的起始點(diǎn)的一種合成途徑。
在流程3第1步中，通過(guò)將ⅩⅫ和2當(dāng)量合適的強(qiáng)堿(如正丁基鋰)在合適的溶劑(如四氫呋喃)中，在惰性氣體(如氬氣)中，溫度為-80-0℃(以-70℃為佳)條件下進(jìn)行連續(xù)處理，從而使ⅩⅩⅡ形成炔丙基醇XLV。通常，所用溶劑的量足以影響酸ⅩⅩⅡ的加溶作用，使其具有可接受的0.05-2M終濃度范圍，較好地為0.1-0.3M濃度。隨著強(qiáng)堿處理后，將一合適的醛R17CHO與先前用堿處理的ⅩⅩⅡ接觸反應(yīng)，其中R17如上所限定。根據(jù)ⅩⅫ的用量，醛的量在約為1-5當(dāng)量之間變化，以1.2-3當(dāng)量為佳。醛和經(jīng)堿處理的ⅩⅩⅡ的接觸時(shí)間在0.5-5小時(shí)之間變化，較好地為2-3小時(shí)，而反應(yīng)溫度允許在-80-20℃之間變化，以-80°-0℃的變化為較可取的。通過(guò)向反應(yīng)物中加入約2-10當(dāng)量合適的弱酸，較好地為2-5當(dāng)量乙酸，而完成反應(yīng)。產(chǎn)物分離采用現(xiàn)有技術(shù)中常用的技術(shù)，包括洗滌和層析法。產(chǎn)物XLV的得率根據(jù)所用醛的本質(zhì)而在20-85%范圍內(nèi)變化，以50-85%范圍為較可取的。
在流程3的第2步中，通過(guò)許多為現(xiàn)有技術(shù)所共有的已知步驟將酸XLA酯化為XLⅥ。此處較可取地采用流程1第3步中描述的一般方法，其中R3如上所限定。
在流程3的第3步中，仲醇XLⅥ被氧化為相應(yīng)的酮XLⅦ。炔丙基醇氧化為炔丙基酮是現(xiàn)有技術(shù)所共有的，有大量方法可利用。其中，有很多方法對(duì)于第3步的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)是可接受的，例如在二氯甲烷中的氯鉻酸吡啶，在二氯甲烷中的高錳酸鋇和在氯仿中的二氧化錳。第3步中較可取的是在二氯甲烷中的氯鉻酸吡啶(PCC)，濃度約為0.05-3M(較好地為0.2-1M)含XLⅥ的二氯甲烷溶液和約1.2-5摩爾當(dāng)量PPC(較好地為2-3摩爾當(dāng)量)接觸，接觸是在約0°至室溫的溫度范圍內(nèi)(較好地為室溫)，在1-24小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)(較好地為1-4小時(shí))的條件下進(jìn)行的。產(chǎn)物分離采用現(xiàn)有技術(shù)所共有的技術(shù)，包括過(guò)濾，洗滌和層析法。XLⅦ產(chǎn)物得率從30-90%不等，以60-90%為較好。
在流程3第4步中，將XLⅦ按流程2第7、9-13步中詳述的同樣的試劑在同樣的反應(yīng)條件下進(jìn)行接觸，生成二氯代不飽和酮XLⅧ。XLⅧ的產(chǎn)物得率為30-70%。
在流程4第1步中，四取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮XLⅨ和一親核試劑Q經(jīng)受分子間邁克爾加成-消除反應(yīng)，而生成L，其中Q、R1、R2、R3、X′和Y為上文所限定的。二鹵代化合物XLⅨ和一合適的親核試劑Q是在一合適的溶劑[例如(但不限于)丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、吡啶]中，在溫度約0-80℃內(nèi)(較好地為20-50℃)，經(jīng)1-24小時(shí)(依X′和Q的本質(zhì)而定)接觸反應(yīng)制得化合物L(fēng)。上述反應(yīng)對(duì)隨后的反應(yīng)，即就碳青霉素烯形成的閉環(huán)作用來(lái)說(shuō)不是決定性的。
為了用比X′具有更好的離去基團(tuán)傾向的Q基置換X′的目的，可選擇流程4第1步。熟悉現(xiàn)有技術(shù)的人員認(rèn)識(shí)到，加成-消除反應(yīng)，此處描述的本發(fā)明的這一關(guān)鍵，可通過(guò)慎重選擇離去基團(tuán)Q而得以改善。這種改善可表現(xiàn)在這些方面，如碳青霉素烯得率的改善，化合物L(fēng)分解的減少和反應(yīng)時(shí)間的縮短或便利化。J.March，“Advanced Organic Chemistry”，J.Wiley，3 edition，1985，pp.295-296上詳細(xì)描述了對(duì)較簡(jiǎn)單系統(tǒng)的這一實(shí)驗(yàn)性觀察。因此，第1步的目的是從化合物XLⅨ制備分子式為L(zhǎng)的化合物，此化合物在生成2-烷基取代的-3-羧基-碳青霉素烯類的邁克爾加成-消除反應(yīng)中具有最適反應(yīng)性。
在流程4第2步中，化合物L(fēng)和一合適的堿是在合適的溶劑中，溫度為-100至室溫的條件下進(jìn)行接觸反應(yīng)。盡管任一合適的溫度均可使用，但較可取的是使用-100℃至-40℃的溫度，以消除不希望出現(xiàn)的分解。所引起的邁克爾加成-消除反應(yīng)產(chǎn)生各種量的碳青霉素烯LⅠ-LⅤ。在第2步的閉環(huán)中控制碳青霉素烯產(chǎn)物L(fēng)Ⅱ-LⅤ相對(duì)比例的因素包括，但不完全限于，如Y和X′的結(jié)構(gòu)特征、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、堿的強(qiáng)度和過(guò)量堿的量。
第2步可用的合適的堿一般為一種非水性堿，在上文關(guān)于流程1第5步的敘述中作了描述。同樣地，可采用的合適的溶劑一般為無(wú)水的非質(zhì)子性溶劑，在上文流程1第5步的敘述中也作了詳述。
溶劑可采用有效地增溶化合物L(fēng)的量。通常，流程4第2步中使用的L溶液的濃度在0.05-2.0M范圍內(nèi)，較好地為0.15-0.5M。
在氬或氮惰性氣體中，烯丙基氮雜環(huán)丁酮可與1.1-3當(dāng)量范圍內(nèi)的上面限定的合適的堿[以1.3當(dāng)量的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰為較佳]在合適的溫度下接觸反應(yīng)0.1-3.0小時(shí)，以0.75小時(shí)為較佳。
在反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)Ⅱ-LⅤ中加入2-5當(dāng)量弱酸(其酸度處于pH＝4-5的范圍內(nèi))如乙酸或磷酸二氫鉀水溶液，接著將溫度平衡至0℃，然后用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括洗滌、結(jié)晶或?qū)游龇?，這一系列處理后，反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)Ⅱ-LⅤ得到分離。產(chǎn)物L(fēng)Ⅱ-LⅤ的合并得率處于10-70%的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的還有一個(gè)目的是用于將△1-環(huán)內(nèi)LⅡ、(E)-環(huán)外LⅢ和(Z)-環(huán)外LⅣ異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為△2-環(huán)丙異構(gòu)體LⅤ的方法，見于流程5。
將△1-環(huán)內(nèi)異構(gòu)體LⅡ和/或環(huán)外異構(gòu)體LⅢ和LⅣ與一合適的叔胺堿在合適的溶劑中于-70-40℃的溫度范圍內(nèi)接觸反應(yīng)0.25-24小時(shí)(以-70--20℃的溫度，0.25-0.75小時(shí)為佳)，從而得環(huán)內(nèi)異構(gòu)體LⅤ。
合適的胺包括三乙胺、二異丁基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]酮-5-烯-(DBN)，以DBU為較佳。
合適的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲氧乙烷、丙酮，以二氯甲烷為佳。
△1-環(huán)內(nèi)異構(gòu)體LⅡ和/或環(huán)外異構(gòu)式LⅢ和LⅣ在使其濃度達(dá)0.1-1.0M(以0.3M為最適)的足量溶液中與0.1-1.8M過(guò)量胺(以過(guò)量0.9M為佳)進(jìn)行接觸反應(yīng)。產(chǎn)物分離按常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，包括用酸的水溶液如磷酸二氫鉀洗滌、層析等。產(chǎn)物L(fēng)V的得率在10-95%范圍內(nèi)不等。
在流程6中，分子式為L(zhǎng)Ⅵ的化合物代表環(huán)外(E)和(Z)-異構(gòu)體型，以及環(huán)內(nèi)異構(gòu)體LV，其中R為上面所限定的。較可取的為，其中R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基、1-(三甲基)甲硅烷氧乙基、1-(烯丙氧基羰基氧)乙基或1-芐氧基羰基氧)乙基。在流程6第1步和第2步中這些類型保護(hù)基團(tuán)的除去可通過(guò)任何一些常規(guī)方法來(lái)達(dá)到，如對(duì)以甲硅烷基為基礎(chǔ)的基團(tuán)進(jìn)行酸水解，對(duì)其它兩種以碳酸鹽為基礎(chǔ)的保護(hù)基團(tuán)則進(jìn)行催化還原。這些常用的去保護(hù)方法在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，在參考文獻(xiàn)T.Greene“Protective Groups in organic Synthesis”J.Wiley，1981，pp.14-71中加以闡述。
在流程6第1步或第2步的去保護(hù)過(guò)程中，產(chǎn)物的分離是相似的，均應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)所共有的常規(guī)技術(shù)，如洗滌、過(guò)濾和層析法。第1步中的環(huán)外LⅦ或第2步中的環(huán)內(nèi)LⅦ的產(chǎn)物得率從20-85%不等。
在生成所需要的通式環(huán)外-LⅦ和環(huán)內(nèi)-LⅧ中的碳青霉素烯之后，這些中間體的羧基保護(hù)基團(tuán)R3可任意選擇地用常規(guī)步驟來(lái)除去，例如溶劑分解、化學(xué)還原或加氫反應(yīng)。當(dāng)使用如對(duì)硝基芐基、芐基或二苯甲基這樣的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可用催化加氫來(lái)除去。在合適的溶劑(如二噁烷-水-乙醇、四氫呋喃-二乙醚-緩沖液、四氫呋喃-磷酸氫二鉀水溶液-異丙醇或類似溶劑)中的中間體LⅦ和LⅧ是在加氫催化劑(如鈀炭、氫氧化鈀、氧化鉑或類似催化劑)的存在下，在0-40℃的溫度，在1-4個(gè)大氣壓的氫氣壓下進(jìn)行處理約0.2-4小時(shí)。保護(hù)基團(tuán)(如2，2，2-三氯乙基)可用溫和的鋅還原來(lái)除去。烯丙基保護(hù)基團(tuán)可在合適的非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或二乙醚)中用鈀化合物和三苯基膦的混合物組成的催化劑加以去除。同樣，其它常用的羧基保護(hù)基團(tuán)可用熟悉現(xiàn)有技術(shù)的人員所知的方法來(lái)除去。
最后，分子式為環(huán)外-LⅦ和環(huán)內(nèi)-LⅧ的化合物(其中R3為生理學(xué)上可水解的酯，如乙酸甲基、三甲基乙酸甲基、甲氧基甲基等)可不經(jīng)去保護(hù)而直接給宿主投藥，因?yàn)檫@些酯在體外外加酯酶的存在下或在體內(nèi)生理?xiàng)l件下被水解。
而分別按第3步和第4步可分別制備碳青霉素烯類環(huán)外-LⅨ和環(huán)內(nèi)-LⅩ，其中R20如上所限定。如上所述的去保護(hù)方法根據(jù)羧基保護(hù)基團(tuán)而不同。根據(jù)去保護(hù)所用的方法，從去保護(hù)這步進(jìn)行產(chǎn)物分離也會(huì)不同，但這一轉(zhuǎn)化中所用的全部方法均按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)技術(shù)，包括層析法和冷凍干燥。環(huán)外-LⅨ的產(chǎn)物得率在20-70%的范圍內(nèi)變化，環(huán)內(nèi)-LⅩ的得率在10-60%之間變化。
需要理解的是分子式LⅪ范疇內(nèi)的某些產(chǎn)物
可能會(huì)以其光學(xué)異構(gòu)體和差向異構(gòu)混合物的形式而生成?？梢哉J(rèn)為本發(fā)明在其范疇內(nèi)包括所有這樣的光學(xué)異構(gòu)體和差向異構(gòu)混合物。例如，當(dāng)LⅪ中的6取代基為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基時(shí)，這一取代基可為R型也可為S型構(gòu)型，以R構(gòu)型為佳。同樣地，碳青霉素烯核的構(gòu)型可為5R和5S和6R或6S型，以5R，6S為較佳構(gòu)型。
體外活性本發(fā)明制得的碳青霉素烯化合物在溶解于水并以Broth營(yíng)養(yǎng)液稀釋后，按試管稀釋法于37℃培養(yǎng)過(guò)夜測(cè)定的結(jié)果，顯示如下的對(duì)指定微生物的最低抑菌濃度(M.I.C)，以微克/毫升(mcg/ml)表示。
表1碳青霉素烯類的體外抗菌活性
Ec(1)大腸桿菌株ATCC 25922;Ec(2)大腸桿菌株ATCC 35218SA(1)金黃色葡萄球菌株ATCC 29213SA(2)金黃色葡萄球菌株ATCC 25923SM-血清粘質(zhì)沙雷氏菌Ent C-Ent.cloacae
將本發(fā)明中制備的碳青霉素烯類的一個(gè)樣品和氧哌嗪青霉素進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)。合用時(shí)增強(qiáng)的協(xié)同抗菌活性代表本發(fā)明的碳青霉素烯類的抗β-內(nèi)酰胺酶性質(zhì)(表2)表2碳青霉素烯、氧哌嗪青霉素和碳青霉素烯氧哌嗪青霉素(11)合用時(shí)的體外抗菌活性
當(dāng)化合物用作上述用途時(shí)，它們可與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體(如溶劑、稀釋劑等)合用，并可以無(wú)菌可注射溶液或在等滲介質(zhì)中含約0.05-5%懸浮劑的懸浮形式進(jìn)行非胃腸道給藥。這樣的藥物制劑可含有和載體結(jié)合的例如從約0.05%至約90%的活性成分，更經(jīng)常地為約5%和60%(重量)之間。
所用活性成分有有效劑量可按所用的特殊化合物、給藥方式和受治療的病情的嚴(yán)重性而加以改變。但是，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明的化合物以每天劑量約2-100mg/kg動(dòng)物體重，較好地為每天分成2-4次投藥，可得到滿意地結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)大哺乳動(dòng)物，每日總劑量為約100至約750mg，較好地為約100至約500mg。適合于內(nèi)用的劑量形式包含與藥學(xué)上可接受的液狀載體緊密摻合的約100-750mg活性化合物。這一劑量形式可被調(diào)整到提供最適治療反應(yīng)。例如，每天可給幾個(gè)均分的劑量，或按治療情況的迫切需要可按比例減小劑量。一個(gè)決定性的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)是這些活性化合物可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射途徑給藥。液狀載體為適于活性成分性質(zhì)和所需的特殊給藥形式的液體，包括滅菌水、聚乙二醇類、非離子型表面活性劑和食用汕(如玉米、花生和芝麻油類)，在藥物組合物的制備上可有利地包括通常使用的輔助劑，如著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、二叔丁對(duì)甲酚和叔丁對(duì)甲氧酚。
這些活性化合物也可經(jīng)胃腸外成腹膜內(nèi)給藥。。這些活性化合物的溶液或懸浮液可配制在適當(dāng)混有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中。分散劑也可配制在甘油、液狀聚乙二醇及其在油中的混合物中，在普通的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以預(yù)防微生物的生長(zhǎng)。
適合于注射使用的藥物形式包括滅菌水溶液或分散劑，以及用于臨用時(shí)配制成滅菌可注射液或分散劑的無(wú)菌粉劑。在各種情況下，此藥物形式必須是滅菌的，也必須其流動(dòng)性達(dá)到易于使用注射器注射的程度。它必須在制備和貯存的條件下是穩(wěn)定的，并必須為防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用而保藏。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多羥基化合物(如甘油、丙二醇和液狀聚乙二醇)、它們的合適的混合物和菜油。
結(jié)合下面的具體實(shí)施例，本發(fā)明將被更全面地進(jìn)行描述，這些實(shí)施例不應(yīng)看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1[3S-[3α(S＊)，4β]]3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-(2-丙炔基)-2-氮雜環(huán)丁酮向一配置著機(jī)械攪拌器、1000ml加料斗和溫度計(jì)的三頸圓底干燒瓶?jī)?nèi)加入146.6g鋅和1L四氫呋喃。在氬氣壓下，于0℃攪拌懸浮液，同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管將800ml氯化二乙基鋁(1.8M，在甲苯中)加入懸浮液中。在90分鐘內(nèi)，經(jīng)加料斗加入800ml四氫呋喃中含有320g[3S-[3α(S＊)，4β]]-4-(乙酸基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮和168ml炔丙基溴(80%甲苯溶液)的溶液，將反應(yīng)混合物在0℃下，攪拌2小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。反應(yīng)混合物被冷卻至0℃，在50分鐘內(nèi)滴加200ml吡啶。溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮至1L，固體溶解于二氯甲烷。在45分鐘內(nèi)將所得之溶液加入攪拌下的3L冰/水淤漿中，繼續(xù)再攪拌30分鐘。此溶液通過(guò)含水硅酸鎂加以過(guò)濾，濾液蒸發(fā)，并從庚烷中再結(jié)晶后，得196.6g(66.9%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.078(s，6H)，0.877(s，9H)，1.23(d，3H)，2.05(t，H)，2.54(m，2H)，2.90(m，H)，3.86(m，H)，4.21(m，H)，5.98(brs，OH).
IR(KBr)1702，1754cm-1.
實(shí)施例2[3S-[3α(S＊)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-[2-丙炔基-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸在氬氣下將含有4.48g預(yù)先過(guò)的氫化鈉(用油分散為50%)的200ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液冷卻于冰浴中。在30分鐘時(shí)間內(nèi)，向此懸浮液加入實(shí)施例1制備的含有10g氮雜環(huán)丁酮和6.22g溴乙酸的無(wú)水四氫呋喃的溶液中。將所得反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘，然后滴加16ml干燥的二甲基甲酰胺。撤去冰浴，在室溫下將懸浮液攪拌過(guò)夜。將100ml 1N鹽酸緩慢加入混懸液中，接著加入200ml水。產(chǎn)物用300ml乙酸乙酯提取3次。有機(jī)相以200ml水洗2次，200ml鹽水洗2次，以硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，從熱的己烷中重結(jié)晶出來(lái)后，得10.9g產(chǎn)物(90.2%)。熔點(diǎn)86-88℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.068(d，6H)，0.895(s，9H)，1.24(d，3H)，2.07(m，H)，2.6(m，2H)，2.97(m，H)，3.98(m，H)4.1(q，2H)，4.2(m，H)，7.8(brs.OH).
IR(KBr)1702，1755cm-1.
實(shí)施例3[3S-[3α(S＊)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-(2-丙炔基)-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯在氬氣下，向10g實(shí)施例2制備的酸的150ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，加入3.2ml 2-氯-2-丙烯-1-醇、0.369g 4-二甲胺基吡啶和7.57g 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。所得懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干。得到的油狀物溶于200ml乙酸乙酯中，將此混濁的溶液過(guò)濾，濾液用100ml一份的5%乙酸水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，在閃光柱層析(10-20%乙酸乙酯/己烷)后，得6.56g(82.2%)產(chǎn)物，為一無(wú)色油。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.867(s，9H)，1.25(d，3H)，2.05(m，H)，2.61(m，2H)，2.95(m，H)，3.96(m，H)，4.1(q，2H)，4.71(d，2H)，5.46(d，2H)。
實(shí)施例3A[3S-[3α(S＊)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-3-(2-丙炔基)-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施3的方法，用11g實(shí)施例2的產(chǎn)物，150ml四氫呋喃，7.04g 4-硝基芐醇、0.182g 4-二甲胺基吡啶和7.04g 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺制備而成的。反應(yīng)混合物用閃光柱層析提純，得6.2g(40%)白色結(jié)晶產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.055(s，6H)，0.855(s，9H)，1.24(d，3H)，1.99(m，H)，2.58(m，2H)，2.95(m，H)，3.95(m，H)，4.13(d，2H)，4.19(m，H)，5.26(d，2H)，7.52(d，2H)，8.23(d，2H)，IR(KBr)1193，1350，1526，1735，1761cm-1。
實(shí)施例4[2R-(2α[E]，3β(R＊)]]-2[3-[(2，4-二氟苯基)-磺酰基]-3-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯將含有按實(shí)施例3制得的2g 2-氯-2-丙烯酯、2.05g2，4-二氟苯基亞磺酸，1.27g碘，0.965g碳酸氫鈉和0.942g乙酸鈉的50ml乙酸乙酯溶液，和25ml水，用400w燈泡照射45分鐘。所得無(wú)色溶液冷卻至室溫，分離出水相，用50ml乙酸乙酯提取2次。合并有機(jī)相，用50ml的5%硫酸氫鈉水溶液洗1次，50ml水洗2次，50ml鹽水洗1次。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，在閃光柱層極后得2.36g(67%)產(chǎn)物，為一無(wú)色油狀物，放置后則固化。
1H NMR(CDCl3)δ0.09(d，6H)，0.879(s，9H)，1.24(d，3H)，3.2(m，H)，3.39(m，2H)，3.70(m，H)，4.04(q，2H)，4.21(m，H)，4.7(s，2H)，5.45(d，2H)，7.04(m，2H)，7.97(m，H)，實(shí)施例4A[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-2-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例4的方法，用9.25克3，4-二甲氧基苯基亞磺酸，6.1g實(shí)施例3的產(chǎn)物，3.87g碘、3.84g碳酸氫鈉、3.75g乙酸鈉，150ml乙酸乙酯和75ml水制成的。反應(yīng)混合物用閃光柱層析提純，得5.81g(52%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.093(d，6H)，0.881(s，9H)，1.26(d，3H)，3.21(m，H)，3.37(m，H)，3.73(m，H)，3.96(d，6H)，3.99(q，2H)，4.22(m，H)，4.71(s，2H)，5.46(d，2H)，7.00(d，H)，7.12(s，H)，7.31(d，H)，7.52(d，H)，CI-MSm/z 745(M+NH3)+。
實(shí)施例4B]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2[3-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯基]磺酰基]-2-碘-2-丙烯基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的方法是按實(shí)施例4的方法，用2.97g4-(1，1-二甲基乙基)苯基亞磺酸，2.0g從實(shí)施例3得到的2-氯-2-丙烯酯、1.27g碘、1.26g碳酸氫鈉、1.23g乙酸鈉，50ml乙酸乙酯和25ml水制成的。反應(yīng)混合物用閃光柱層析提純，得1.95g(54%)白色結(jié)晶形產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.091(s，6H)，088(s，6H)，1.25(d，3H)，1.36(s，9H)，3.20(m，H)，3.31(m，H)，3.91(q，2H)，4.21(m，2H)，4.71(s，2H)，5.46(d，2H)，7.12(s，H)，7.59(d，H)，7.81(d，H)。
實(shí)施例4C[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-3[[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]2-[2-碘-3-(2-噻吩基磺?；?-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例4的方法，用6.63g 2-噻吩亞磺酸、5.13g從實(shí)施例3A得到的(4-硝基苯基甲酯)、2.81g碘、1.87g碳酸氫鈉、3.19g乙酸鈉、200ml(乙酸乙酯和50ml水制成的。反應(yīng)混合物經(jīng)層析法提純，得4.21g(57%)所需的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.09(d，6H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H)，3.21(m，H)，3.29(m，H)，3.80(m，H)，4.03(q，2H)，4.18(m，2H)，5.27(s，2H)，7.18(m，2H)，7.53(d，2H)，7.70(m，H)，7.78(m，H)，8.23(d，2H).
IR(KBr)1755cm-1實(shí)施例5[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺?；?亞甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，和[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)磺酰]甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯在氬氣下，將實(shí)施例4制得的碘代砜4 23/100 g溶解于45ml無(wú)水四氫呋喃，溶液被冷卻至-80℃(乙醚/于冰浴)。在10分鐘時(shí)間內(nèi)，向此溶液中加入含有7.8ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃溶液。所得黃色溶液在氬氣下于-80℃攪拌1.5小時(shí)，然后用0.53ml乙酸阻遏反應(yīng)。攪拌5分鐘后，加入2.1ml 0.5M磷酸二氫鉀溶液，撤去冷卻浴。將溶液升溫至-20-0℃，再加入20ml 0.5M磷酸二氫鉀溶液，接著加75ml乙酸乙酯。分離水相，以75ml乙酸乙酯洗3次，洗液和反應(yīng)混合物的有機(jī)相合并，合并有機(jī)相用75ml水和75ml鹽水洗滌。此有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，在閃光柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)后得1.13g(33%)環(huán)內(nèi)產(chǎn)物和1.8g(52%)環(huán)外產(chǎn)物。
1H NMR(環(huán)內(nèi)產(chǎn)物)(CDCl3)δ0.071(d，6H)，0.879(s，9H)，1.24(d，3H)，3.23(m，2H)，4.25(m，2H)，4.56(q，2H)，4.62(s，2H)，5.36(s，H)，5.57(d，H)，6.94(m，H)
7.03(m，H)，7.89(m，H).
1H NMR(環(huán)外產(chǎn)物)(CDCl3)δ0.061(d，6H)，0.87(s，9H)，1.22(d，3H)，2.99(m，2H)，3.10(m，H)，3.77(m，H)，4.39(m，H)，4.79(q，2H)，5.22(s，H)，5.43(d，H)，5.63(d，H)，6.59(s，H)，7.02(m，2H)，7.93(m，H).
實(shí)施例5A[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠亞甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用從實(shí)施例4A得到的5.7g碘化砜、60ml無(wú)水四氫呋喃、10.2ml 1M雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液，0.7ml乙酸和2.8ml+26ml 0.5M磷酸二氫鉀而制成的。反應(yīng)混合物經(jīng)層析提純，得3.02g(64%)純環(huán)外產(chǎn)物，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.066(s，6H)，0.873(s，9H)，1.22(d，3H)，2.87(m，H)，2.94(d，H)，2.96(d，H)，3.76(m，H)，3.95(d，6H)，4.17(m，H)，4.70(d，H)，4.89(d，H)，5.30(s，H)，5.42(s，H)，5.73(s，H)，6.36(s，H)，6.98(d，H)，7.29(d，H)，7.5(d，2H).
CI-MSm/z 617(M+NH3)+.
實(shí)施例5B[5R-[3E，5α，5β(R＊)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧]乙基]]-3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)-苯基]磺酰基]亞甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用從實(shí)施例4B得到的6.18g碘代砜、64ml無(wú)水四氫呋喃，含有11.1ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液、0.75ml乙酸和3ml+28.5ml 0.5M磷酸二氫鉀制成的。反應(yīng)混合物經(jīng)層析提純，得1.5g(15%)純環(huán)外產(chǎn)物，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.062(s，6H)，0.871(s，9H)，1.22(d，3H)，1.34(s，9H)，2.79(m，H)，2.82(d，H)，2.86(d，H)，2.95(d，H)，3.75(m，H)，4.17(m，H)，4.79(q，2H)，5.29(s，H)，5.43(s，H)，5.68(s，H)，6.39(s，H)，7.56(d，2H)，7.77(d，2H).
實(shí)施例5C[2R-[2α，3Z，5α，6α(R＊)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基-7-氧代-3-[2-噻吩磺?；?亞甲基]-1-氮雜雙環(huán)-3.2.0]庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用從實(shí)施例4C得到的4.1g碘代砜，50ml無(wú)水四氫呋喃，含有7.25ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液，0.59ml乙酸和2ml+20ml 0.5M磷酸二氫鉀而制成的。反應(yīng)混合物經(jīng)層析提純，得1.85g所需的化合物，為一白色固體，熔點(diǎn)157-159℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.071(d，6H)，0.876(s，9H)，1.23(d，3H)，2.84(m，H)，2.91(m，H)，2.98(m，H)，5.25(m，H)5.38(d，H)，6.49(m，H)，7.12(m，H)，7.58(m，H)，7.67(m，2H)，7.1(m，H)，8.21(m，2H).
IR(KBr)1744，1771cm-1.
實(shí)施例6[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺?；鵠甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯向33ml無(wú)水四氫呋喃中含有由實(shí)施例5制得1g環(huán)內(nèi)產(chǎn)物的溶液中，加入8.7ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液和1.5ml乙酸。將反應(yīng)混合物貯存于冰箱中過(guò)夜，然后，用20ml冷乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相以20ml冷水洗2次，20ml冷的10%碳酸氫鈉溶液洗1次和20ml冷鹽水洗1次。此有機(jī)層用硫酸鎂干燥并不經(jīng)加熱而蒸發(fā)，得0.80g粗產(chǎn)品。
實(shí)施例7[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠亞甲基-]6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯將實(shí)施例5A制得的1.2g環(huán)外產(chǎn)物溶于11.6ml乙腈中。將此溶液加入含有4.4ml 50%氟化氫水溶液和39ml乙腈的聚乙烯瓶中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入12-13g碳酸氫鈉至pH達(dá)7-8。然后將固體過(guò)濾，減壓抽去乙腈。水溶液用乙酸乙酯50ml提取2次。合并的有機(jī)相，以50ml水，50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。濾去固體，濾液蒸發(fā)至干，經(jīng)閃光柱層析(乙酸乙酯系統(tǒng))之后，得0.568g(60.4%)產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，3H)，1.77(d，0H)，2.8(m，H)，2.94(d，H)，3.03(d，H)，3.79(m，H)，3.95(d，6H)，4.21(m，H)，4.80(d，2H)，5.3(s，H)，5.43(s，H)，5.73(s，H)，6.38(s，H)，6.96(d，H)，7.29(s，H)，7.49(d，H).
實(shí)施例7A[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠亞甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例7的方法，用從實(shí)施例5B得到的1.5g環(huán)外產(chǎn)物、15ml乙腈，5.5ml的50%氟化氫水溶液置在49ml乙腈和過(guò)量碳酸氫鈉(至pH7-8)中而制成的。不經(jīng)進(jìn)一步提純分離得到0.994g(83%)產(chǎn)物。
CI-MSm/z 499(M+NH+4)和482(M+H)+。
實(shí)施例8[5R-[5α，6α(R＊)-]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯從實(shí)施例7得到的0.568g環(huán)外產(chǎn)物和含有3.4ml二異丙基乙基胺的二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)，在冰箱中攪拌2天。然后不經(jīng)加熱將溶液蒸干，在閃光柱層析(冷乙酸乙酯為洗脫系統(tǒng))后分離得0.363g(64%)產(chǎn)物。
實(shí)施例8A[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)-苯基]磺酰基]甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例8的方法，用從實(shí)施例7A的0.97g環(huán)外產(chǎn)物、5.8ml二異丙基乙基胺和6.8ml二氯甲烷制成的。不經(jīng)進(jìn)一步提純而分離0.66(68%)g產(chǎn)物。
實(shí)施例9[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺酰基]甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽在氬氣下，向含有由實(shí)施例6制得的0.80g產(chǎn)物的10ml乙酸乙酯和10ml二氯甲烷溶液中加入0.040g三苯基膦、13.3ml 0.13M2-乙基己酸鉀的乙酸乙酯溶液和0.066g四(三苯基膦)鈀催化劑。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，不經(jīng)加熱而蒸發(fā)至干，用反相薄層層析(水/乙醇95/5)提純，得0.0655g(20.7%)鉀鹽產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.27(d，3H)，3.09(m，2H)，3.41(m，H)，4.20(m，2H)，4.64(d，H)，4.95(d，2H)，7.21(m，2H)，7.90(m，H).
實(shí)施例9A[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例9的方法，用實(shí)施例8的0.366g環(huán)內(nèi)產(chǎn)物、4.5ml乙酸乙酯、4.5ml二氯甲烷、0.027g三苯基膦、0.237g2-乙基己酸鉀和0.045g四(三苯基膦)鈀催化劑反應(yīng)而制成的。在反相薄層層析(水/乙醇95/5)以后分離得到0.828g(25%)產(chǎn)物。
1H-NMR(D2O)δ1.26(d，3H)，2.97(m，2H)，3.33(m，H)，3.95(d，6H)，4.1(m，H)，4.2(m，H)，4.54(d，H)，4.91(d，H)，7.18(d，H)，
7.36(d，H)，7.51(d，H).
實(shí)施例9B[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-(1，1-二甲基乙基)-苯基]磺?；鵠甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例9的方法，用實(shí)施例8的0.660g環(huán)內(nèi)產(chǎn)物、8ml乙酸乙酯、8ml二氯甲烷、0.52g三苯基膦、0.278g 2-乙基己酸鉀和0.052g四(三苯基膦)鈀催化劑反應(yīng)而制成的。在反相薄層層析(水/乙醇75/25)以后分離得到0.1194g(20%)產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.25(d，3H)，1.34(s，9H)，2.92(m，2H)，3.31(m，H)，4.1(m，H)，4.2(m，H)，4.56(d，H)，4.9(d，H)，7.70(d，2H)，7.80(d，2H).
實(shí)施例10[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[(2-噻粉基磺酰)甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽按實(shí)施例7的方法，將0.614g實(shí)施例5c的環(huán)外產(chǎn)物、10ml乙腈、8ml的50%氟化氫水溶液在42ml乙腈和過(guò)量碳酸氫鈉(至pH7-8)中進(jìn)行反應(yīng)，得到0.405g(81%)所期望的產(chǎn)物，不經(jīng)提純直接用于下面的反應(yīng)。
向15ml二氯甲烷和15ml二異丙基乙基胺的溶液中加入0.400g上述醇。反應(yīng)物于4℃貯存17小時(shí)。將溶液濃縮至干，用乙酸乙酯提取，用0.5N磷酸氫鉀洗至中性。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得0.370g所期望的產(chǎn)物。
向含有上面得到的0.370g環(huán)內(nèi)醇的3.15ml水和17.68ml二噁烷溶液中加入0.0682g碳酸氫鈉和0.130g氫氧化鈀。溶液于20磅/吋2壓力下，在帕爾振搖器上進(jìn)行1小時(shí)加氫反應(yīng)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，水洗，濃縮濾液，用二乙醚提取，將水相冷凍干燥。所得固體用反相層析(5%乙醇∶水，V∶V)提純，得0.045g(26%)所期望的產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.28(d，3H)，3.04(m，2H)，3.42(m，H)，4.20(m，2H)，4.7(m，2H)，7.27(t，H)，7.71(d，H)，7.92(m，H).
實(shí)施例11[2R-[2α(E)，3β(R↑＊)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]，乙基]-2-[2-碘-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物用實(shí)施例4的方法制成。將從實(shí)施例23得到的0.87g對(duì)甲氧基芐酯、0.63g4-甲苯亞磺酸鈉二水合物、0.50g碘、0.25g乙酸鈉置于12ml乙酸乙酯和6ml水中，用300W燈泡照射45分鐘。在提純后，得1.04g(73%)油狀產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.1(s，6H，2CH3)，0.9(s，9H，3CH3)，1.25(d，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.18(dd，1H，H3)，3.25(dd，1H，烯丙基的H)，3.75(dddd，1H，烯丙基的H)，3.8(s，3H，CH3O)，3.9(dd，2H，CH2，CO2)，4.15(m，2H，CHOSi，H4)，5.1(dd，2H，CH2O)，6.87(d，2H，芳族的)，7.1(s，1H，乙烯基H)，7.3(d，2H，芳族的)，7.38(d，2H，芳族的)，7.8(d，2H，芳族的).
IR(neat)1738，1753cm-1.
實(shí)施例12[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯和[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用從實(shí)施例11得到的2.3克碘乙烯基砜、含有25ml無(wú)水四氫呋喃和4.7ml1M雙(三甲基甲硅烷)氨基化鋰的四氫呋喃溶液制成的。在經(jīng)閃光柱層析提純后，得到由重1.0g的2個(gè)異構(gòu)體的混合物組成的一油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例13[2R-[2α，3E，5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[(4-甲基苯基)磺酰]亞甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸(4-甲氧苯基)甲酯將實(shí)施例12制得的0.450g異構(gòu)體混合物的樣品溶于13ml四氫呋喃和0.63ml乙酸的溶液中，按J.Med.Chem.(1987)30，879所概述的方法，向此溶液中加入3.6ml 1M氟化四正丁基銨/四氫呋喃溶液。在規(guī)定的處理和提純后，得0.244g(67%)油狀產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.3(d，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.78(m，1H，烯丙基的H)，2.9(dd，1H，烯丙基的H)，3.02(dd，1H，H6)，3.75(m，1H，H5)，3.8(s，3H，CH3O)，4.2(p，1H，CHO)，5.21(s，2H，CH2CO2)，5.23(s，1H，H3)，6.35(s，1H，乙烯基H)，6.9(d，2H，，芳族的)，7.3(d，2H芳族的)，7.4(d，2H，芳族的)，7.65(d，2H芳族的).
IR(KBr)3448，3038，2968，1765，1740cm-1.
實(shí)施例14[2R-[2α，3E，5α，6β(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]亞甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸一鈉鹽應(yīng)用與實(shí)施例28及J.Orf.Chem.(1984)，49，5371所詳述的相同的實(shí)驗(yàn)條件，在惰性氣體中，于-50℃，將由實(shí)施例13制得的0.20g碳青霉素烯酯溶于2.6ml茴香醚和1ml二氯甲烷中，向其中加入0.190g無(wú)水氯化鋁。反應(yīng)產(chǎn)物以鈉鹽的形式被分離出來(lái)，重0.044g(27%)。
1H NMR(D2O)δ1.27(d，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.8(m，1H，烯丙基的H)，3.0(dd，1H，烯丙基的H)，3.78(m，1H，CH-N)，4.22(p，1H，CH-O)，6.62(s，1H乙烯基H)，7.5(d，2H，芳族的)，7.82(d，2H，芳族的).
IR(KBr)3427，2970，2923，1742，1623cm-1.
實(shí)施例15[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[(4-甲基苯基)磺酰]甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例8的方法，將實(shí)施例13制備的0.283g碳青霉素烯酯和2.0ml二異丙基乙基胺置在5ml二氯甲烷中，于45℃下，反應(yīng)16小時(shí)而制成的。提純后得0.110g產(chǎn)物(39%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H，CH3)，1.8(d，1H，OH)，2.4(s，3H，CH3)，
3.05(dd，1H，烯丙基的H)，3.2(dd，1H，H6)，3.3(dd，1H，烯丙基的H)，3.8(s，3H，OCH3)，4.2(m，2H，CHN，CHO)，4.27(d，1H，CHSO2)，4.67(d，1H，CHSO2)，4.96(dd，2H，CH2O)，6.8(d，2H，芳族的)，7.35(m，4H，芳族的)，7.7(d，2H，芳族的).
IR(KBr)3440，2967，2839，1779，1715cm-1.
實(shí)施例16[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠甲基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例14的方法，將實(shí)施例15制得的0.10g碳青霉素烯酯水解，得0.030g(38%)鈉鹽形式的產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.12(d，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.93(dd，1H，烯丙基的H)，3.04(dd，1H，烯丙基的H)，3.35(dd，1H，H6)，4.12(m，1H，H5)，4.2(p，1H，CHO)4.55(d，1H，CHSO2)，4.88(d，1H，CHSO2)，7.43(d，2H，芳族的)，7.75(d，2H，芳族的).
IR(KBr)3420，2960，1760，1600cm-1.
實(shí)施例17[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-[3-[[(4-乙酰胺基)-苯基]磺酰基]-2-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按照實(shí)施例4的方法，用從實(shí)施例3得到的1.3g2-氯烯丙基酯、1.4g4-乙酰胺苯亞磺酸、0.89g碘、0.30g碳酸氫鈉和0.89g乙酸鈉置在20ml乙酸乙酯和10ml水中制成的。提純后，得1.85g(73%)油狀產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.09(s，6H，2CH3)，0.9(s，9H，C(CH3)3)，1.2(d，3H，CH3)，2.2(s，3H，CH3)，3.2(dd，1H，H3)，3.35(dd，1H，烯丙基的CH)，3.7(dd，1H，烯丙基的CH)，3.95(q，2H，CH2CO2)，4.22(m，2H，CHOSi，H4)，4.7(S，2H，烯丙基的CH2)，5.43(d，1H，乙烯基H)，5.5(d，1H，乙烯基H)，7.1(s，1H，乙烯基H)，7.75(d，2H，芳族的)，7.8(d，2H芳族的)，7.77(bs，1H，NH).
實(shí)施例18[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)磺?；鵠亞甲基]-6-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用從實(shí)施例17得到的1.78克碘乙烯基砜、18ml無(wú)水四氫呋喃和含有5.7ml1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化四氫呋喃溶液制成的。提純后，得0.25g(17%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.1(s，6H，2CH3)，0.75(s，9H，(CH3)3)，1.25(d，3H，CH3)，2.2(s，3H，CH3)，3.2(m，3H，烯丙基CH2和H6)，
4.2(m，1H，H5)4.5(q，2H，烯丙基的CH2)，5.35(s，1H，乙烯基H)，5.65(s，1H，乙烯基H)，7.48(bs，1H，NH)，7.65(d，2H，芳族的)，7.75(d，2H，芳族的).
實(shí)施例19[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)-磺?；鵠亞甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例6的方法制成的，在惰性氣體中，將實(shí)施例18所得的0.251g碳青霉素烯、18ml無(wú)水四氫呋喃、0.37ml乙酸、含有2.1ml 1M氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液于20℃下，在惰性氣體中，反應(yīng)7小時(shí);然后于4℃貯存過(guò)夜。將反應(yīng)物提純，得0.115g(57%)所期望的產(chǎn)物和0.042g未起反應(yīng)的起始物質(zhì)。
1H NMR(CDCl3)δ1.3(d，3H，CH3)，2.2(s，3H，CH3)，2.3(bs，1H，OH)，3.1(dd，1H，，烯丙基的H)，3.25(dd，1H，H6)，3.35(dddd，1H，烯丙基的H)，4.2(m，2H.CHO和H5)，4.4(dd，2H，CH2)，4.65(t，2H，CH2)，5.4(d，1H，乙烯基H)，5.6(d，1H乙烯基H)，7.8(m，4H芳族的)，9.35(s，1H，NH).
IR(KBr)3492(OH，NH)，1811，1729，1640cm-1.
實(shí)施例20[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)-磺酰]亞甲基]-6-[1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸一鉀鹽標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例9和J.Med.Chem(1987)30，879的方法，用實(shí)施例19所得0.105g羥乙基碳青霉素烯、0.013g四(三苯基膦)鈀、0.006g三苯基膦、0.045g2-乙基己酸鉀在2ml乙酸乙酯和2ml水中反應(yīng)制成的。反應(yīng)混合物在經(jīng)處理后，得到0.040g(41%)所需的產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.25(d，3H，CH3)，2.2(s，3H，CH3)，3.0(dddd，2H烯丙基的CH2)，3.37(dd，1H，H6)，4.15(m，3H，CH-O，H4和CHSO2)，4.52(d，1H，CHSO2)，7.78(dd，4H，芳族的).
IR(KBr)3418寬，1760，1687，1591cm-1.
實(shí)施例21[2R-[2α，3β(R＊)]]-3-[[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷氧]-乙基]-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-丁炔基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯向含實(shí)施例3A制得的2.5g炔屬酯的50ml甲醇溶液中加入0.1g氯化鈀、1.6g無(wú)水氯化銅和1.1g乙酸鈉。用一氧化碳將反應(yīng)溶液脫氣3次，然后給反應(yīng)瓶裝上一個(gè)含約300ml一氧化碳?xì)怏w的氣球。在這一氧化碳?xì)怏w下將反應(yīng)液攪拌，直至綠色反應(yīng)液轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏?。薄層層析檢測(cè)表明全部起始炔屬物均被消耗。將反應(yīng)混合物倒在冰水和二乙醚的混合物上。在水處理和閃光柱層析提純后，分離得到2.0g(71%)無(wú)色結(jié)晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)55℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，3H，CH3)，0.04(s，3H，CH3)，0.84(s，9H，t-Bu)，1.24(d，3H，CH3)，2.7(m，2H，炔丙基CH2)，2.9(dd，1H，H3)，3.73(s，3H，OCH3)，4.0(m，1H，H4)，4.13(dd，2H，CH2)，4.3(m，1H，CH-O-SI)，5.25(s，2H，芐基CH2)，7.53(d，2H，芳族的)，8.25(d，2H，芳族的).
元素分析(以C25H34N2O8Si計(jì))分析值C，57.90;H，6.61;N，5.40.
測(cè)定值C，57.57;H，6.56;N，5.35.
實(shí)施例22[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯將含實(shí)施例21制得的0.11g炔屬甲酯、0.54g氯化銅、0.16g氯化鋰和6ml乙腈的混合物，在80℃下加熱，直至起始炔屬物被消耗光(經(jīng)薄層層析分析)。將反應(yīng)物冷卻，再經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去全部固體。在濾液中加入二乙醚和水，接著用水處理。經(jīng)閃光柱層析提純，得0.086g(73%)產(chǎn)物，為一無(wú)色固體，熔點(diǎn)73-75℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，3H，CH3)，0.07(s，3H，CH3)，0.85(s，9H，C(CH3)3)，1.25(d，3H，CH3)，3.1(m，2H，烯丙基的CH2)，3.03(dd，1H，H3)，3.85(s，3H，CH3O)，4.05(ab quartet，2H，CH2)，4.2(m，2H，CH-O，H4)，5.25(s，2H，CH2CO2)，7.5(d，2H，芳族的)，8.25(d，2H，芳族的).
元素分析(以C25H34ClN2O8Si計(jì))分析值C，50.93;H，5.81;N，4.75;Cl，12.03.
測(cè)定值C，51.34;H，5.76;N，4.65;Cl，11.97.
實(shí)施例23[3S-[3α(S＊)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-(2-丙炔基)-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯在氮?dú)庀拢?20℃邊攪拌邊向0.164g預(yù)洗過(guò)的氫化鈉(60%在油中)的5ml四氫呋喃的懸浮液中加入含有實(shí)施例1所得1.0g氮雜環(huán)丁酮的6ml無(wú)水四氫呋喃溶液?；旌衔镉?℃攪拌10分鐘，再于-20℃下，加入1.065g溴乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(在無(wú)水四氫呋喃中)，反應(yīng)物于0℃攪拌17小時(shí)。加入2ml溶液(1ml冰醋酸+9ml水)，調(diào)節(jié)pH至4。將混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌此有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，所得油狀物經(jīng)閃光柱層析提純，得0.799g(48%)所需的產(chǎn)物，熔點(diǎn)54-57℃。
元素分析(以C24H35NO5S，MW 445.6計(jì))計(jì)算值C，64.69;H，7.92;N，3.14;Si，6.30.
測(cè)定值C，64.37;H，7.78;N，3.04;Si，6.29.
1H NMR(CDCl3)δ0.041(s，3H，CH3-Si)，0.063(s，3H，CH3-Si)，0.856(s，9H，(CH3)3-C)，1.24(d，3H，CH3，CH)，1.97(m，1H，C＝CH)，2.56(m，2H，CH2-C＝C)，2.92(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，3.81(s，3H，CH3-O)，3.92(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，4.05(dd，2H，N-CH2)，4.16(m，1H，CH3CH-O)，5.10(s，2H，O-CH2-φ)，6.89(d，2H，CH3O-C-CH)，7.29(d，2H，CH3O-C-CH-CH).
IR(KBr)1734，1758cm-1.
實(shí)施例24[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-[2-碘-3-(苯基酰磺?；?-2-丙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例4的方法，用3.94g實(shí)施例23的產(chǎn)物、2.18g苯亞磺酸鈉、2.24g碘和1.45g乙酸鈉制成的?；旌衔锝?jīng)層析提純，得5.29g(84%)所需的產(chǎn)物，為一淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ0.070(s，3H，CH3-Si)，0.078(s，3H，CH3-Si)，0.873(s，9H，(CH3)-C)，1.23(d，3H，CH3CH)，3.17(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，3.30(dd，1H，CHCH2-C＝C)，3.71(dd，1H，CH-CH2-C＝C)，3.76(s，1H，N-CH2)，3.80(d，3H，OCH3)，3.94(s，1H，NCH2)，4.17(m，1H，O＝C-CH-CH_N)，4.17(m，1H，CH3CH-O)，5.08(2d，2H，O-CH2-φ)，6.87(d，2H，CH3O-C-CH)，7.10(s，1H，CHSO2)，7.29(d，2H，CH3O-C-CH-CH)，7.59(t，2H，S-CH-CH-CH)，7.68(t，1H，S-CH-CH-CH)，7.90(d，2H，S-CH-CH).
IR(neat)1742，1761cm-1CI-MSm/z 714(M+H)+和731(M+NH4)+.
實(shí)施例25[5R-[3E，5α，6α(R＊)]]-6-[1-[[(1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[(苯基磺?；?-亞甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，用3.14g實(shí)施例24的產(chǎn)物、30ml無(wú)水四氫呋喃、6.68ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液、0.45ml冰醋酸和1.5ml+15ml1M磷酸二氫鉀制成的。將2.69g異構(gòu)體混合物與25%乙酸乙酯/己烷混和，得0.798g(30.5%)環(huán)外產(chǎn)物，為一白色固體。濾液濃縮，得1.83g(70%)環(huán)內(nèi)產(chǎn)物，為一油狀物。
1H NMR(環(huán)外)(CDCl3)δ0.064(s，6H，(CH3)2Si)，0.866(s，9H，(CH3)3C)，1.23(d，3H，CH3CH)，2.84(m，2H，-CH2-C＝CH-S)，2.95(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，3.80(s，3H，OCH3)，4.18(m，1H，CH3CH-O)，5.20(2d，2H，O-CH2-φ)，5.25(s，1H，N-CH-COO)，6.34(s，1H，C＝CH-S)，6.88(d，2H，CH3O-C-CHH)，7.40(d，2H，CH3O-C-CH-CH)，7.50(t，2H，S-CH-CH-CH)，7.63(t，1H，S-CH-CH-CH)，7.77(d，2H，S-CH-CH)，CI-MSm/z 586(M+H)+和603(M+NH4)+.
元素分析(以C30H39NO7SiS，MW 585.8計(jì))計(jì)算值C，61.51;H，6.71;N，2.39;Si，4.79;S，5.47.
測(cè)定值C，61.58;H，6.65;N，2.28.Si，4.53;S，5.47.
實(shí)施例26[5R-[3(E)，5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[(苯基磺酰)亞甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例6的方法，用實(shí)施例25的0.50g產(chǎn)物、17ml四氫呋喃、4.27ml1M氟化四丁基銨和0.74ml冰醋酸制成的。混合物用閃光柱層析提純，得0.148g(37%)所期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，3H，CH3CH)，2.88(m，2H，-CH2-C＝CH-S)，3.0(m，1H，O＝CH-CH-N)，3.80(s，3H，OCH3)，4.2(m，1H，CH3CH-O)，5.20(2d，2H，O-CH2-φ)，5.25(s，1H，N-CH-COO)，6.35(s，1H，C＝CH-S)，6.9(d，2H，CH3O-C-CH)，7.4(d，2H，CH3O-C-CH-CH)，7.52(t，2H，S-CH-CH-CH)，7.65(t，1H，S-CH-CH-CH)，7.77(d，2H，S-CH-CH).
實(shí)施例27]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[(苯基磺酰)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物用改進(jìn)的實(shí)施例8的方法制備。
在氬氣中，將實(shí)施例26的0.281g環(huán)外產(chǎn)物和1.72ml二異丙基乙基胺在2ml二氯甲烷中的溶液，在輕度回流下攪拌13小時(shí)，然后于0℃貯存18小時(shí)。反應(yīng)物用50ml乙酸乙酯稀釋，用10ml0.5M磷酸氫鉀洗4次，以硫酸鎂干燥、將有機(jī)層濃縮，得到定量收率的環(huán)內(nèi)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(d，3H，CH3-CH)，3.08(2d，1H，-CH2-C-CH2-SO2-)，3.20(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，3.31(2d，1H，-CH2-C-CH2-SO2-)，3.81(s，3H，OCH3)，4.22(m，1H，CH3CH-O)，4.22(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，4.31(d，1H，-CH2-SO2)，4.66(d，1H，-CH2-SO2)，4.94(2d，2H，O-CH2-φ)，6.89(d，2H，CH3O-C-CH)，7.28(d，2H，CH3O-C-CH-CH)，7.46(t，2H，S-CH-CH-CH)，7.56(t，1H，S-CH-CH-CH)，7.78(d，2H，S-CH-CH)，IR(neat)br.1729cm-1.
CI-MSm/z 489(M+NH4)+.
實(shí)施例28[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[(苯磺酰)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽在氬氣中，在不斷攪拌下，于-60℃向含有實(shí)施例27的0.132g產(chǎn)物的2.24ml茴香醚和0.56ml二氯甲烷溶液中加入0.0955g升華的三氯化鋁。將反應(yīng)混合物于-60℃攪拌1小時(shí)，于-60℃下加入8.4ml5%碳酸氫鈉，接著加入25ml乙酸乙酯。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并過(guò)濾。收集得到的固體用乙酸乙酯和水洗滌。有機(jī)層用水洗，合并水層，以20ml乙酸乙酯洗滌。水層經(jīng)層析分離，得0.074g(71%)所期望的產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.27(d，3H，CH3-CH)，2.96(2d，1H，-CH2-C-CH2-SO2)，3.07(2d，1H，-CH2-C-CH2-SO2)，3.36(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，4.13(m，1H，O＝CH-CH2-N)，4.19(m，1H，CH3CH-O)，4.78(2d，2H，CH2-SO2)，7.64(t，2H，S-CH-CH-CH)，7.79(t，1H，S-CH-CH-CH)，7.88(d，2H，S-CH-CH)，IR(KBr)1756cm-1.
CI-MSm/z 391(M+NH4)+.
實(shí)施例29[2R-[2α(z)，3β(R＊)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基-2-[2-碘-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰]-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例4的方法，用如實(shí)施例3A所述制得的4.6g4-硝基芐酯、4.2g4-(三氟甲基)苯亞磺酸、1.5g乙酸鈉、0.84g碳酸氫鈉、2.0g碘、75ml乙酸乙酯和35ml水而制成的?；旌衔锝?jīng)層析提純，得7.7g(95%)所需的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.067(d，6H)，0.087(s，9H)，3.25(t，1H)，3.27(m，1H)，3.76(q，1H)，4.04-4.17(m，2H)，4.21-4.23(m，2H)，5.27(s，2H)，7.08(s，1H)，7.54(d，2H)，7.87(d.2H)，8.03(d，2H)，8.21(d，2H).
IR1760cm-1(寬).
實(shí)施例30[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[[(4-三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-雜環(huán)雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是按實(shí)施例5的方法，使用實(shí)施例29所得的7.0g產(chǎn)物，75ml無(wú)水四氫呋喃。11.3ml的1M雙-(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液、0.94ml乙酸，12.2ml磷酸二氫鉀和100ml的乙酸乙酯而制成的。反應(yīng)混合物給出6.2g(93%)的環(huán)外環(huán)內(nèi)產(chǎn)物。通過(guò)層析法，將2g的一份試樣提純而獲得0.15g(93%)的呈無(wú)色結(jié)晶的環(huán)外產(chǎn)物。分離1.5g一份，作為環(huán)外環(huán)內(nèi)混合物(用于實(shí)施例31的反應(yīng)中)。
實(shí)施例31[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[[[(4-三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]一庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯將實(shí)施例30的1.1g環(huán)內(nèi)和環(huán)外產(chǎn)物的混合物置在60ml二氯甲烷中，用5ml二異丙基乙基胺，在5℃下處理2天。濃縮反應(yīng)混合物，得1.0g(90%)所需的環(huán)內(nèi)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.06-0.08(d，6H)，8.5(s，9H)，1.25(d，3H)，3.22-3.25(m，2H)，4.25(m，2H)，4.36(d，1H)，4.69(d，1H)，4.97(d，1H)，5.11(d，2H)，7.26(d，2H)，7.80(d，2H)，8.18(d，2H)，8.21(d.2H)，IR1773，1720cm-1.
實(shí)施例32[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例6的方法，用0.62g實(shí)施例31的產(chǎn)物、18ml無(wú)水四氫呋喃、0.79ml冰醋酸和4.6ml1M氟化四正丁基銨溶液而制成的。反應(yīng)混合物給出0.57g(100%)產(chǎn)物，此產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步提純而直接用于實(shí)施例33。
實(shí)施例33[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[[(4-三氟甲基)苯基]磺酰]甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽將實(shí)施例32的0.57g產(chǎn)物、20ml二噁烷、5ml水、0.078g碳酸氫鈉和0.150g氫氧化鈀在帕爾加氫儀中于21磅/吋2壓力下進(jìn)行加氫反應(yīng)。反應(yīng)混合物經(jīng)一硅藻土墊過(guò)濾，此墊用水和二乙醚洗滌。水層用20ml二乙醚提取一次，用20ml乙酸乙酯提取2次。水相經(jīng)一硅藻土墊過(guò)濾并冷凍干燥，得0.255g淡黃色固體。該固體經(jīng)反相層析提純，得0.020g所需的產(chǎn)物，為一白色固體。
1H NMR(D2O)δ1.27(t，3H)，2.45(m，2H)，2.78(m，1H)，4.18(m，2H)，4.48(m，3H)，7.82(d，2H)，8.06(d，2H).
實(shí)施例34[2R-[2α，3β(R＊)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-[2-碘-3-(2-喹啉基-磺酰)-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯如實(shí)施例4所描述的，將4.205g實(shí)施例3所得的2-氯-2-丙烯基酯、4.52g喹啉-2-亞磺酸鈉、2.67g碘、2.58g乙酸鈉在50ml乙酸乙酯和50ml水中進(jìn)行處理，提供1.68g(22%)所需的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.88(s，9H)，1.24(d，3H)，3.25(m，1H)，3.4(m，2H)，3.85-4.25(m，6H)，4.69(s，2H)，5.44(d，2H)，7.48(s，1H)，7.75-8.47(m，6H).
IR(neat)1760cm-1(broad peak).
實(shí)施例35[2R-[2α，3E，5α，6α(R＊)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷)氧]乙基]-7-氧代-3-[(2-喹啉基磺酰)亞甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯將置在20ml四氫呋喃溶液中的1.68g碘代砜(見實(shí)施例34)如實(shí)施例5所描述的那樣，用3.50ml 1.0M雙-(三-甲基甲硅烷基)氨基化鋰進(jìn)行處理，給出0.78g(57%)產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.22(d，3H)，3.80(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.80(q，2H)，5.4(d，2H)，5.61(s，1H)，4.85(s，1H)，7.73-8.44(m，6H).
IR(neat)1771cm-1.
實(shí)施例36[2R-[2α，3E，5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[(2-喹啉基磺酰)亞甲基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例7方法，用實(shí)施例35的0.78g環(huán)外化合物和氟化氫水溶液在乙腈中制成的，得0.48g(76%)產(chǎn)物。此化合物的300Mhz核磁共振譜和實(shí)施例描述的除缺少正丁基二甲基甲硅烷基外基本一樣。
實(shí)施例37[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-[(2-喹啉基磺酰)甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯將0.48g實(shí)施例36所述化合物在15ml乙基二異丙基胺和15ml二氯甲烷中的溶液，如實(shí)施例8所描述的那樣進(jìn)行處理，得0.33g(69%)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(d，3H)，3，35(m，2H)，4.15(m，1H)，4.4(m，2H)，4.8(dd，2H)，5.8(d，2H)，7.7-8.4(m，6H).
實(shí)施例38[5R-[5α，6α(R＊)]]-6-(1-羥乙基)-3-[(2-喹啉基磺酰)甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽將0.32g酯(見實(shí)施例37)的3ml二氯甲烷溶液如實(shí)施例9所描述的那樣進(jìn)行處理，得0.030g所需化合物。
1H NMR(D6MSO)δ1.15(d，3H)，2.65(m，1H)，3.1(m，1H)，3.88(m，1H)，7.5-8.8(m，6H).
實(shí)施例39[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-(1-羥乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯在氮?dú)庀?，?0-85℃下，將實(shí)施例21的5.6g產(chǎn)物、29.0g氯化銅和9，16g氯化鋰在300ml乙腈中予以脫氣和加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用乙酸乙酯和水洗滌，并以硫酸鈉干燥。所得膠狀物經(jīng)閃光層析(乙酸乙酯/己烷)提純，得1.54g(30%)所需產(chǎn)物。
1H NMRδ1.28(d，3H)，2.15(d，1H)，3.10(m，3H)，3.86(s，3H)，3.89(d，1H)，4.28(m，3H)，5.27(s，2H)，7.58(d，2H)，8.2(d，2H).
CI-MSm/z 492(M+NH4)+.
其它柱流分的鑒定得出a)2.9g(45.5%)[2R-[2α(E)，3(3(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(d，6H)，0.85(s，9H)，1.22(d，3H)，3.09(m，3H)，3.85(s，3H)，4.1(m，4H)，5.26(s，2H)，7.5(d，2H)，8.2(d，2H)，CI-MSm/z 606(M+NH4)+.
b)0.544g(8，5%)[2R-[2α(z)，3β(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。
CI-MSm/z 606(M+NH4)+.
c)0.212g(4%)[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。
CI-MSm/z 492(M+NH4)+.
實(shí)施例40[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-4-氧代-3-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]-氧]乙基]-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯在氬氣下，向含有實(shí)施例39的1.19g產(chǎn)物的20ml二氯甲烷的冷卻的脫氣的溶液中，加入0.478g氯甲酸芐酯和0.342g4-二甲胺基吡啶。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)溫度維持在0-5℃。在4小時(shí)后，加入0.478g氯甲酸芐酯和0.342g4-二甲胺基吡啶，使反應(yīng)再繼續(xù)2小時(shí)(總反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí))。反應(yīng)混合物以40ml二氯甲烷稀釋，以0.5M磷酸氫鉀、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。所得油狀物經(jīng)閃光層柱提純得1.06g(70%)所需的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.43(d，2H)，3.02(m，2H)，3.22(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.1(q，2H)，5.13(d，2H)，5.17(s，2H)，5.24(s，2H)，7.35(s，5H)，7.50(d，2H)，8.22(d，2H).
CI-MSm/z 626(M+NH4)+.
實(shí)施例41[2R-[2α，3(z)，5α，6α(R＊)]]-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧亞乙基)-7-氧代-6-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧]乙基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯在氬氣下，向含有實(shí)施例40的0.117g產(chǎn)物的3ml無(wú)水四氫呋喃的-78℃的溶液中，加入0.2ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。反應(yīng)溫度在-78℃維持90分鐘，再加入0.035ml冰醋酸。用1ml 0.5M磷酸氫鉀處理反應(yīng)混合物，并以20ml乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮。所得油狀物經(jīng)閃光層析提純(乙酸乙酯∶己烷)，得0.020g(18%)所需的產(chǎn)物。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(d，3H)，2.75(m，1H)，3.23(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.85(m，1H)，4.97(d，1H)，5.14(m，1H)，5.17(s，2H)，5.32(s，2H)，7.35(s，5H)，7.6(d，2H)，8.25(d，2H).
實(shí)施例42[2R-[2α，3(R＊或S＊)，5α，6α(R＊)]]-α-氯-2-[[(4-硝基苯基)甲氧基]羰基]-7-氧代-6-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧]乙基-1-氧雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-3-乙酸甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例41的方法，用實(shí)施例40的0.45g產(chǎn)物、5ml四氫呋喃、1.6ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，0.2ml冰醋酸、10ml 0.5M磷酸氫鉀和20ml乙酸乙酯制成的。反應(yīng)混合物經(jīng)閃光層柱提純得0.165g(39%)所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例43[2R-[2α，3(R＊或S＊)，5α，6α(R＊)]]-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧代亞乙基)-7-氧代-6-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧乙基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0](庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例41的方法，用實(shí)施例42的0.165g產(chǎn)物、0.041g(40μl)1，8-重氮雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯、20ml二乙醚制成的。有機(jī)層真空濃縮，得0.140g(85%)產(chǎn)物，為一白色泡沫狀膠。
1H NMR(CDCl3)δ1.4(d，3H)，2.8(m1H)，3.25(m，2H)，3.75(s，3H)，4.0(m，1H)，5.15(m，1H).5.17(s，2H)，5.28(d，2H)，5.68(d，1H)，7.4(s，5H)，7.5(d，2H)，8.25(d，2H).
實(shí)施例44[2R-[2α，3(R＊或S＊)，5α，6α(R＊)]]-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧亞乙基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸一鈉鹽標(biāo)題上的化合物是用實(shí)施例33的方法，用實(shí)施例43的0.134g產(chǎn)物、0.050g 10%氫氧化鈀/碳、0.021g碳酸氫鈉、2.5ml二噁烷和2.5ml水按40磅/吋2壓力，反應(yīng)1小時(shí)而制成的。水層用反相層析(水∶乙醇＝95∶5)提純。水提取物經(jīng)冷凍干燥，得0.020g所需產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ1.38(d，3H)，3.10(m，1H)，3.36(m，2H)，3.92(s，3H)，4.13(m，1H)，4.33(m，2H)，5.52(s，1H).
實(shí)施例45[2R-2α(E)，3β(R＊)]]-3-[1-[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基-2-[3-[(氟苯基)磺?；鵠-2-碘-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯以與實(shí)施例4所述類似方式，將實(shí)施例3A制得的1.1g末端炔化物與0.61g碘、1.05g4-氟苯基亞磺酸鈉反應(yīng)，在水處理和提純后，得1.45g所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，3H，CH3)，0.08(s，H，CH3)，0.87(s，9H，3CH3)，1.25(d，3H，CH3)，3.22(dd，1H，H3)，3.35(dd，1H，烯丙基的CH)，3.8(dd，1H，烯丙基的CH)，4.05(dd，2H，CH2CO2)，4.2(m，2H，H4+CHOSi)，5.25(s，2H，CH2O)，7.25(t，2H，芳族的)，7.5(d，2H，芳族的)，7.9(dd，2H，芳族的)，8.2(d，2H，芳族的)，IR(neat)1760cm-1。
實(shí)施例46[2R-[2α，3(E)，5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-氟苯基)磺酰]亞甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲氧基]乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯以與實(shí)施例5A所述類似的方式，將實(shí)施例46制得的1.4g碘乙烯基砜和1.3當(dāng)量雙(三甲基甲硅烷基氨基化鋰于-78℃下反應(yīng)1小時(shí)，得0.675g所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，6H，2CH3)，0.88(s，9H，3CH3)，1.23(d，3H，CH3)，2.6-3.0(m，3H，H6+2H1)，3.8(m，1H，H5)，4.2(p，1H，CHOSi)，5.25(s，1H，H3)，5.4(s，2H，CH2O)，6.35(s，1H，乙烯基)，7.2(t，2H，芳族的)，7.68(d，2H，芳族的)，7.8(dd，2H，芳族的)，8.2(d，2H，芳族的)。
IR(KBr)-1765，1745cm-1。
實(shí)施例47[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-氟苯基)磺酰]甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯以與實(shí)施例7所述類似的方式，用實(shí)施例46制得的0.25g環(huán)外碳青霉素烯和溶于乙腈中的氟化氫反應(yīng)，得到環(huán)外-6-(1-羥乙基)衍生物，后者以實(shí)施例8描述的類似方式進(jìn)入二異丙基乙基胺異構(gòu)化步驟，得0.183g所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)-1.35(d，3H，CH3)，3.15(dd，1H，H1)3.3(dd，1H，H6)，3.35(dd，1H，H1)，4.3(m，2H，H5和CHO)，4.52(dd，2H，CH2S)，5.15(dd，2H，CH2O)，7.15(t，2H，芳族的)，7.55(d，2H，芳族的)，7.85(dd，2H，芳族的)，8.23(d，2H，芳族的)。
IR(KBr)-3534，1782，1717cm-1。
實(shí)施例48[5R-[5α，6α(R＊)]]-3-[[(4-氟苯基)磺酰]甲基]-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽以與實(shí)施例33所述類似的方式，將0.173g實(shí)施例47制得的碳青霉素與氫(2大氣壓)和0.05g氫氧化鈀催化劑反應(yīng)0.75小時(shí)，得0.12g所需產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)-1.3(d，3H，CH3)，3.05(dddd，2H，烯丙基的CH2)，3.4(dd，1H，H6)，4.17(m，2H，CHO和H5) 4.65(dd，2H，CH2S)，7.4(t，2H，芳族的)，7.4(dd，2H，芳族的)。
IR(KBr)-3470(寬)，1740，1667，1600cm-1。
實(shí)施例49[2R-[2α，3β(R＊)]]-2-[4-(4-溴苯基)-4-羥基-2-丁炔基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯在氬氣下，向含有實(shí)施例2的0.3g產(chǎn)物的4.5ml干四氫呋喃溶液(-78℃)中邊攪拌邊滴加12.ml1.6M正丁基鋰。1小時(shí)后，加入含有0.205g對(duì)溴苯甲醛的0.4ml四氫呋喃溶液，將反應(yīng)物于-78℃下攪拌45分鐘。在用1ml飽和氯化銨阻遏反應(yīng)的時(shí)候，可將冷卻浴升溫至-50℃。撤去冷卻浴，用乙酸乙酯、水和0.05ml冰醋酸稀釋混合物。在激烈攪拌后，混合物分層，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。將此粗產(chǎn)品溶于3ml四氫呋喃，并以固體二苯基重氮甲烷處理。在可以看到氮?dú)夥懦鼋K止跡象后，將反應(yīng)物升溫至60℃維持45分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，經(jīng)真空濃縮，硅膠層析(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得0.174g(28%)所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(d，6H)，0.82(s，9H)，1.2(d，3H)，2.4-2.65(m，3H)，2.85(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，3H)，5.18(m，1H)，6.9(d，1H)，7.2-7.4(m，14H)。
實(shí)施例50[2R-2α，3β(R＊)]-2-[4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯將含有實(shí)施例49的0.106g產(chǎn)物的5ml二氯甲烷溶液與1g硅藻土混勻，再加入0.104g氯鉻酸吡啶。攪拌15小時(shí)后，反應(yīng)液用3ml50%乙酸乙酯/己烷稀釋，經(jīng)硅膠過(guò)濾，用50%乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯淋洗。濾液在真空中濃縮，得0.087g(80%)呈黃色油/泡沫狀的所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(d，6H)，0.85(s，9H)，1.25(d，3H)，2.88(m，2H)，3.05(m，1H)，4.08(m，1H)，4.18(s，2H)，4.2(m，1H)，6.85(s，1H)，7.3(m，10H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)。
實(shí)施例51[2R-[2α(E)，3β(R＊)]]-2-[4-(4-溴苯基)-2-碘-4-氧代-2-丁烯基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯在氬氣下，向含有實(shí)施例50的0.087g產(chǎn)物的2ml二氯甲烷的-78℃溶液中，加入0.037ml碘化三甲基甲硅烷。20分鐘后，以1ml50%二乙醚/水遏止反應(yīng)?；旌衔镉枚燃淄?水稀釋，分層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，此有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠層析，以20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得0.059g(57%)呈黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)0.08(d，6H)，0.85(s，9H)，1.25(d，3H)，2.95(m，1H)，3.0-3.2(m，2H)，4.1(q，2H)，4.18-4.3(m，2H)，6.85(s，1H)，7.3(m，10H)，7.6(d，2H)，7.75(d，2H)。
實(shí)施例52[5R-[5α，6β(R＊)]]-3-[2-(4-溴苯基)-2-氧乙基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯在氬氣下，向含有實(shí)施例51的0.059g產(chǎn)物的2ml四氫呋喃的-78℃溶液中，加入0.088ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。15分鐘后，再加入0.073ml1M雙(三甲基甲硅基)氨基化鋰，于-78℃攪拌15分鐘。用飽和氯化銨水溶液遏止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠層析，以10%乙酸乙酯/己烷洗脫，得0.010g(20%)雙環(huán)環(huán)內(nèi)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.1(d，6H)，0.9(s，9H)，1.25(d，3H)，2.82-3.05(m，2H)，3.18(m，1H)，4.15(d，1H)，4.25(m，2H)，4.5(d，1H)，6.85(s，1H)，7.2-7.45(m，8H)，7.55(m，4H)，7.8(D，2H)，IR(neat)1776，1711cm-1。
實(shí)施例53～113實(shí)施例53～113介紹分子式為L(zhǎng)Ⅻ的化合物，它們是通過(guò)上文所描述的方法學(xué)而獲得的。
表3
LⅫ實(shí)施例 R1R2R20Y X 雙鍵位置53 CH3CH(OH)-H Na 4-氟苯磺酰基 I 環(huán)外54 CH3CH(OH)-H POM CO2Na Cl 環(huán)內(nèi)55 CH3CH(OH)-H POM CO2Na H 環(huán)內(nèi)56 CH3CH(OH)-H POM CON(CH3)2Cl 環(huán)內(nèi)57 CH3CH(OH)-H POM CON(CH3)2Cl 環(huán)外58 CH3CH(OH)-H POM CON(CH3)2H 環(huán)外59 CH3CH(OH)-H POM CON(CH3)2H 環(huán)內(nèi)60 CH3CH(OH)-H POM CONH2Cl 環(huán)外61 CH3CH(OH)-H POM CN Cl 環(huán)外62 CH3CH(OH)-H POM CN Cl 環(huán)內(nèi)63 CH3CH(OH)-H POM NO2Cl 環(huán)外64 CH3CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Cl 環(huán)外
65 CH3CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 H 環(huán)內(nèi)66 CH3CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Cl 環(huán)內(nèi)67 CH3CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) Cl 環(huán)外68 CH3CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) Cl 環(huán)內(nèi)69 CH3CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) H 環(huán)內(nèi)70 CH3CH(OH)-H POM C(S)N(CH3)2Cl 環(huán)外71 CH3CH(OH)-H POM C(S)N(CH3)2Cl 環(huán)內(nèi)72 CH3CH(OH)-H POM C(S)N(CH3)2H 環(huán)內(nèi)73 CH3CH(OH)-H POM C(S)OCH3Cl 環(huán)外74 CH3CH(OH)-H POM C(S)OCH3Cl 環(huán)內(nèi)75 CH3CH(OH)-H POM C(S)OCH3H 環(huán)內(nèi)76 CH3CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 Cl 環(huán)外77 CH3CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 Cl 環(huán)內(nèi)78 CH3CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 H 環(huán)內(nèi)79 CH3CH(OH)-H POM C(S)SCH3Cl 環(huán)外80 CH3CH(OH)-H POM C(S)SCH3Cl 環(huán)內(nèi)81 CH3CH(OH)-H POM C(S)SCH3H 環(huán)內(nèi)82 CH3CH(OH)-H POM C(O)NHCH3Cl 環(huán)外83 CH3CH(OH)-H POM C(O)NHCH3Cl 環(huán)內(nèi)84 CH3CH(OH)-H POM C(O)NHCH3H 環(huán)內(nèi)85 CH3CH(OH)-H POM 4-氟-苯硫基 Cl 環(huán)外87 CH3CH(OH)-H POM S(O)-4-氟苯基 Cl 環(huán)外88 CH3CH(OH)-H POM S(O)-4-氟苯基 Cl 環(huán)內(nèi)89 CH3CH(OH)-H POM CN I 環(huán)外90 CH3CH(OH)-H POM CN F 環(huán)外91 CH3CH(OH)-H POM CN F 環(huán)內(nèi)92 CH3CH(OH)-H POM CO2Na F 環(huán)外93 CH3CH(OH)-H POM CO2Na F 環(huán)內(nèi)94 CH3CH(OH)-H POM CO2Na Br 環(huán)外95 CH3CH(OH)-H POM CO2CH3F 環(huán)外
110 CH3CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代嗎 Cl 環(huán)外啉基111 CH3CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代嗎 Cl 環(huán)內(nèi)啉基112 CH3CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代嗎 Br 環(huán)內(nèi)啉基113 CH3CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代嗎 H 環(huán)內(nèi)啉基POW＝三甲基乙酰氧甲基
權(quán)利要求
1.一個(gè)具有如下分子式的2-取代烷基-3羧基碳青霉烯類化合物
分子式I其特征在于，其中R1為氫；選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基；選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基；或-R4B基團(tuán){其中R4為羥基；選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基；氟化物；選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基；或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基；選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基；選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?；選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基；巰基；選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基；氨基；或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基；B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基}；R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基；R3為氫原子；選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基；選自2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基；選自甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基的低級(jí)烷氧甲基；選自乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸基甲基的低級(jí)脂肪酸基甲基；選自1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基的1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán)；選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基的芳烷基；二苯甲基；酞基、選自三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基；選自烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙基團(tuán)；或選自鋰、鈉、鉀、銨或四烷基銨(C1-C4烷基)的水溶性陽(yáng)離子；X=F、Cl、Br、I、H；
Cl、Br、I，但是假如Y=CO2R16、
CN時(shí)，則X不能為H；R16為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基；選自2-氯乙基、3-氯丙基、2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基；選自2-三甲基甲硅烷基乙基的低級(jí)三甲基甲硅烷基烷基；選自2-氯-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基的取代的烯丙基；2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基叔丁基二甲基甲硅烷氧基；2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基羥基；苯基；烷基雜芳基，在其五元或六元雜芳環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，雜芳環(huán)含1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連；烷基雜環(huán)基，在其五元或六元環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，環(huán)上有1-4個(gè)O-N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連；R17為1)可被分別選自以下幾組的1-3個(gè)取代基任意取代的苯環(huán)，1a)鹵素(F、Cl、Br、I)或三氟甲基；1b)C1-C4支鏈或直鏈烷基；1c)羥基或被保護(hù)的羥基基團(tuán)、氨基或被保護(hù)的氨基基團(tuán)、硫醇或被保護(hù)的硫醇基團(tuán)；1d)具有1-4個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基；1e)羧基或羧酰胺基；1f)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接的O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)；1g)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接O、N或S原子的雜環(huán)基團(tuán)；2)稠合的苯環(huán)，即稠合到含1-3個(gè)O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)上并由分別選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的任選的苯環(huán)；3)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳連接的O、N或S原子并被分別選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的五元或六元雜芳環(huán)，或稠合到選自苯基或含1-3個(gè)O、N和S原子的飽和或不飽和五元至六元雜環(huán)的另一不飽和環(huán)上的五元或六元雜芳環(huán)；R18和R19分別地選自氫；有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的烷基；有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的環(huán)烷基；選自苯基烷基和雜環(huán)烷基(其中烷基有1-6個(gè)碳原子，其一個(gè)或一個(gè)以上雜原子選自O(shè)、N和S)的芳烷基；環(huán)狀基團(tuán)，其中R18和R19在一起形成一個(gè)環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被氨基、單、雙和三烷基氨基(每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子)、羥基、羧基、有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、選自氯、溴、氟的鹵素、硝基、亞磺酰胺基、苯基、芐基和在烷氧基團(tuán)上有1-3個(gè)碳原子的烷氧羰基所取代。
2.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于選自[5R-[5α，6α(R＊)]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺?；鵠亞甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(2，4-二氟苯基)-磺酰基甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(3，4-二甲氧基苯基)-磺酰｝亞甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-3-｛｛｛4-(1，1-二甲基乙基)-苯基｝磺酰｝亞甲基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α，3Z，5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-3-｛2-噻吩基磺酰)亞甲基｝-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)-甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(2，4-二氟苯基)-磺酰基｝甲基｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-3E，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(3，4-二甲氧基苯基)-磺酰｝亞甲基｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛｛4-(1，1-二甲基-乙基)苯基｝磺?；齺喖谆?6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；谆?6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-(1，1-二甲基乙基)-苯基｝磺酰基｝甲基｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(2，4-二氟苯基)-磺?；谆?6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸-鉀鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；谆?6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸-鉀鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-(1，1-二甲基乙基)苯基｝磺酰基｝甲基｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛(2-噻吩基磺酰)甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3，2，0｝-庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-甲基苯基)磺?；?甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基｝氧｝-乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-甲基苯基)-磺酰基)甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛｛(4-甲基苯基)磺?；齺喖谆?7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛｛(4-甲基苯基)磺?；齺喖谆?7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸一鈉鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛｛(4-甲基苯基)磺酰基｝甲基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛｛(4-甲基苯基)磺?；?甲基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-乙酰胺基苯基)-磺酰基｝亞甲基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-乙酰胺基苯基)-磺酰基｝亞甲基｝-6-｛1-羥乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-乙酰胺苯基)-磺酰基｝亞甲基｝-6-｛1-羥乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸一鉀鹽，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-3-｛(苯基磺酰基)-亞甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛(苯基磺?；?亞甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛(苯基磺?；?甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛(苯基磺?；?甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，｛5R-｛3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-3-｛｛(4-(三氟甲基)苯基｝磺?；齺喖谆?1-氮雜雙壞｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-3-｛｛(4-(三氟甲基)苯基｝磺?；谆?1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)-甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛｛(4-三氟甲基)苯基｝磺?；谆?1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛｛(4-(三氟甲基)苯基｝磺?；谆?1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，｛2R-｛2α，3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基｝氧｝乙基｝-7-氧代-3-｛2-喹啉基磺?；?亞甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α，3E，5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛(2-喹啉基磺?；?亞甲基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-3-｛(2-喹啉基磺?；?甲基-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝-庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-6-(1-羥乙基)-3-｛(2-喹啉基磺?；?甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鉀鹽，｛2R-｛2α，3(Z)，5α，6α(R＊)｝｝-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧代亞乙基)-7-氧代-6-｛1-｛｛(苯基甲氧基)-羰基｝氧｝乙基｝-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3(R＊或S)，5α，6α(R＊)｝｝-2-氯-2-｛｛(4-硝基苯基)甲氧基｝羰基｝-7-氧代-6-｛1-｛｛(苯基甲氧基)羰基)氧｝乙基｝-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚-3-烯-3-羧酸甲酯，｛2R-｛2α，3(R＊或S＊)，5α，6α(R＊)｝｝-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧代亞乙基)-7-氧代-6-｛1-｛｛(苯基甲氧基)羰基｝氧｝乙基｝-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)-1y甲酯，｛2R-｛2α，3(R＊或S＊)，5α，6α(R＊)｝｝-3-(1-氯-2-甲氧基-2-氧代亞乙基)-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸一鈉鹽，｛2R-｛2α，3(E)，5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-氟-苯基)磺酰基｝亞甲基｝-6-｛1-｛｛1，1-二甲基乙基)-二甲氧基)乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(4-氟苯基)-磺?；?甲基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯，｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛｛(氟苯基)磺?；?甲基｝-6-(1-羥乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸一鈉鹽;｛5R-｛5α，6α(R＊)｝｝-3-｛2-(4-溴苯基)-2-氧乙基｝-6-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基｝-氧｝乙基｝-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)｛3.2.0｝庚-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯。
3.具有下列分子式的三或四取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮化合物
其特征在于，其中R1為氫;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;或-R4B基團(tuán)｛其中R4為羥基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基;氟化物;選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基;或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基;選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基;選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基;巰基;選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基;氨基;或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基;B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基｝;R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基;R3為氫原子;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;選自甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基的低級(jí)烷氧甲基;選自乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸基甲基的低級(jí)脂肪酸基甲基;選自1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基的1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán);選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基的芳烷基;二苯甲基;酞基、選自三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;選自烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙基團(tuán);Q為選自由F、Cl、Br、I、R21S、R21SO、NR213、PR213、OR21、OCOR21、OOH、OOR21、-OP(O)(OPh)2、-OP(O)(OCCl3)2、-OSO2Ph、-OSO2(4-硝基苯基)、-OSO2CH3和CN組成的一組中的一合適的可離去基團(tuán);R21為具有1-10個(gè)碳原子的可以是直鏈或支鏈的烷基;選自芐二苯甲基CH(C6H6)2、2-苯乙基的苯基取代的烷基;可被分別地選自氟、氯、溴、C1-C3烷基、SO2R、17CO2R16或CONR18R19的1-3個(gè)取代基任意取代的苯基;X為氟、氯、溴、碘、氫;Y為選自包括CO2H、CO2R16、
、CN、
,
、
SO2R17、SOR17、SR17、F、Cl、Br、I的一組的一個(gè)合適的吸電子基團(tuán);R16為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自2-氯乙基、3-氯丙基、2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;選自2-三甲基甲硅烷基乙基的低級(jí)三甲基甲硅烷基烷基;選自2-氯-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基的取代的烯丙基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基叔丁基二甲基甲硅烷氧基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基羥基;苯基;烷基雜芳基，在其五元或六元雜芳環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，雜芳環(huán)含1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連;烷基雜環(huán)基，在其五元或六元環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，環(huán)上有1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連;R17為1)可被分別選自以下幾組的1-3個(gè)取代基任意取代的苯環(huán)，1a)鹵素(F、Cl、Br、I)或三氟甲基;1b)C1-C4支鏈或直鏈烷基;1c)羥基或被保護(hù)的羥基基團(tuán)、氨基或被保護(hù)的氨基基團(tuán)、硫醇或被保護(hù)的硫醇基團(tuán);1d)具有1-4個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基;1e)羧基或羧酰胺基;1f)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接的O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán);1g)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接O、N或S原子的雜環(huán)基團(tuán);2)稠合的苯環(huán)，即稠合到含1-3個(gè)O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)上并由分別選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的任選的苯環(huán);3)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳連接的O、N或S原子且可被分別選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的五元或六元雜芳環(huán)，或稠合到選自苯基或含1-3個(gè)O、N和S原子的飽和或不飽和五元至六元雜環(huán)的另一不飽和環(huán)上的五元或六元雜芳環(huán);R18和R19分別選自氫;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的烷基;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的環(huán)烷基;選自苯基烷基和雜環(huán)烷基(其中烷基有1-6個(gè)碳原子，其一個(gè)或一個(gè)以上雜原子選自O(shè)、N和S)的芳烷基;環(huán)狀基團(tuán)，其中R18和R19在一起形成一個(gè)環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被氨基、單、雙和三烷基氨基(每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子)、羥基、羧基、有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、選自氯、溴、氟的鹵素、硝基、亞磺酰胺基、苯基、芐基和在烷氧基團(tuán)上有1-3個(gè)碳原子的烷氧羰基所取代。
4.按權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于選自｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2｛3-｛(2，4-二氟苯基)-磺酰基｝-3碘-2-丙烯基｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷-乙酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2｛3-｛(3，4-二甲氧基苯基)-磺?；?2-碘-2-丙烯基｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氮-2-丙烯酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2｛3-｛｛4-(1，1-二甲基乙基)-苯基｝磺?；?2-碘-2-丙烯基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷-乙酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-｛2-碘-3-(2-噻吩基-磺?；?-2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧)乙基｝-2-｛2-碘-3-｛(4-甲基苯基)-磺?；?2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧苯基)甲酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2-｛3-｛｛4-(乙酰胺基)-苯基｝磺?；?2-碘-2-丙烯基｝-3-｛1-｛｛1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-｛2-碘-3-(苯基磺酰基)-2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛2R-｛2α(Z)，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-｛2-碘-3-｛｛4-(三氟甲基)苯基｝磺?；?2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-｛2-碘-3-(2-喹啉基-磺?；?-2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-(1-羥乙基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-4-氧代-3-｛1-｛｛(苯基甲氧基)羰基｝氧｝乙基｝-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)-甲酯，｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基-2-｛3-｛(4-氟苯基)-磺?；?2-碘-2-丙烯基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，或｛2R-｛2α｛E｝，3β(R＊)｝｝-2-｛4-(4-溴苯基)-2-碘-4-氧代-2-丁烯基｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯。
5.具有如下分子式的炔丙基氮雜環(huán)丁酮化合物
其特征在于，其中R1為氫;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;或-R4B基團(tuán)｛其中R4為羥基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基;氟化物;選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基;或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基;選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基;選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基;巰基;選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基;氨基;或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基;B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基｝;R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基;R3為氫原子;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;選自甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基的低級(jí)烷氧甲基;選自乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸基甲基的低級(jí)脂肪酸基甲基;選自1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基的1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán);選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基的芳烷基;二苯甲基;酞基、選自三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;選自烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙基團(tuán);或選自鋰、鈉、鉀、銨或四烷基銨(C1-C4烷基)的水溶性陽(yáng)離子;R30為氫，CO2H，CO2R16
、CN、
、
、SO2R17、SOR17、SR17、F、Cl、Br、I，或三甲基甲硅烷基;R16為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自2-氯乙基、3-氯丙基、2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;選自2-三甲基甲硅烷基乙基的低級(jí)三甲基甲硅烷基烷基;選自2-氯-2-丙烯基、3-甲基-2-1丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基的取代的烯丙基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基叔丁基二甲基甲硅烷氧基;2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基羥基;苯基;烷基雜芳基，在其五元或六元雜芳環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，雜芳環(huán)含1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連;烷基雜環(huán)基，在其五元或六元環(huán)上連著含1-3個(gè)碳原子的烷鏈，環(huán)上有1-4個(gè)O、N或S原子，通過(guò)一個(gè)環(huán)碳或環(huán)氮相連;R17為1)可被分別選自以下幾組的1-3個(gè)取代基任意取代的苯環(huán)，1a)鹵素(F、Cl、Br、I)或三氟甲基;1b)C1-C4支鏈或直鏈烷基;1c)羥基或被保護(hù)的羥基基團(tuán)、氨基或被保護(hù)的氨基基團(tuán)、硫醇或被保護(hù)的硫醇基團(tuán);1d)具有1-4個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基;1e)羧基或羧酰胺基;1f)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接的O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán);1g)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳或環(huán)氮連接O、N或S原子的雜環(huán)基團(tuán);2)稠合的苯環(huán)，即稠合到含1-3個(gè)O、N或S原子的五元或六元雜芳環(huán)上并由分別選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的任選的苯環(huán);3)含1-4個(gè)通過(guò)一環(huán)碳連接的O、N或S原子且由分別由選自上述1a)到1e)的1-3個(gè)取代基任意取代的五元或六元雜芳環(huán)，或稠合到選自苯基或含1-3個(gè)O、N和S原子的飽和或不飽和五元至六元雜環(huán)的另一不飽和環(huán)上的五元或六元雜芳環(huán);R18和R19分別選自氫;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的烷基;有1-10個(gè)碳原子的取代的或未取代的環(huán)烷基;選自苯基烷基和雜環(huán)烷基(其中烷基有1-6個(gè)碳原子，其一個(gè)或一個(gè)以上雜原子選自O(shè)、N和S)的芳烷基;環(huán)狀基團(tuán)，其中R18和R19在一起形成一個(gè)環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被氨基、單、雙和三烷基氨基(每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子)、羥基、羧基、有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、選自氯、溴、氟的鹵素、硝基、亞磺酰胺基、苯基、芐基和在烷氧基團(tuán)上有1-3個(gè)碳原子的烷氧羰基所取代。
6.按權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于選自｛3S-｛3α(S＊)，4β｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-氧代-3-｛2-丙炔基｝-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸，｛3S-｛3α(S＊)，4β｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-氧代-4-｛2-丙炔基｝-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯，｛3S-｛3α(S＊)，4β｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-氧代-3-｛2-丙炔基｝-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3β(R＊)｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-氧代-4-甲氧基-4-氧代-2-丁炔基)-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯，｛3S-｛3α(S＊)，4β｝｝-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基｝-2-氧代-4-｛2-丙炔基｝-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯，｛2R-｛2α，3β(R＊)｝｝-2-｛4-(4-溴苯基)-4-羥基-2-丁炔基]-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷｝氧｝乙基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯，或｛2R-2α，3β(R＊)｝｝-2-｛4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁炔基]-3-｛1-｛｛(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷｝氧｝乙基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷乙酸二苯基甲酯。
7.制備2-取代烷基-3-碳青霉素烯類的方法，其特征在于使如下分子式的三或四取代的烯丙基氮雜環(huán)丁酮
分子式ⅩⅦ其中R1為氫;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;或-R4B基團(tuán)｛其中R4為羥基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基;氟化物;選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基;或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基;選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基;選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基;巰基;選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基;氨基;或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基;B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基｝;R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基;R3為氫原子;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基的低級(jí)鹵代烷基;選自甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基或異丁氧甲基的低級(jí)烷氧甲基;選自乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、異丁酸基甲基或三甲基乙酸基甲基的低級(jí)脂肪酸基甲基;選自1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-異丁氧基羰基氧乙基的1-(低級(jí)烷氧基)羰基氧乙基基團(tuán);選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基或?qū)ο趸S基的芳烷基;二苯甲基;酞基、選自三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;烯丙基團(tuán)、如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基;或水溶性陽(yáng)離子，如鋰、鈉、鉀、銨或四烷基銨(C1-C4烷基);Q為任一合適的可離去基團(tuán);X為氟、氯、溴、碘、氫;Y為任一合適的吸電子基團(tuán)，在一惰性無(wú)水的非質(zhì)子溶劑中，和一非水堿在約-90℃至約20℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
8.制備具有如下分子式的化合物的方法
其中R1為氫;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;或-R4B基團(tuán)｛其中R4為羥基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基;氟化物;選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基;或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基;選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基;選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基;巰基;選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基;氨基;或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基;B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基｝;R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基;其特征在于，使具有如下分子式的化合物
(其中R1和R2為上文所限定的)和R23CH2CO2H(其中R23為氯、溴、碘或甲苯磺?；?在選自包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，氫化鋰或氫化鈉的一組中的一種堿的存在下，在選自二乙醚N，N-二甲基酰胺、甲苯N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃N，N二甲基甲酰胺的一種混合溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行反應(yīng)。
9.制備具有如下分子式的化合物的一種方法
其中R1為氫;選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或異戊基的直鏈或支鏈低級(jí)烷基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;或-R4B基團(tuán)｛其中R4為羥基;選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的低級(jí)烷氧基;氟化物;選自乙酸基、丙酸基、正丁酸基或異丁酸基的酸基;或選自芐氧基羰基氧基或?qū)ο趸S氧基羰基氧基的芳烷氧基羰基氧基;選自甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基的低級(jí)烷基磺酰氧基;選自苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸姆蓟酋Ｑ趸?選自三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基的低級(jí)三烷基甲硅烷氧基;巰基;選自甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或異丙基硫代的低級(jí)烷基硫代基;氨基;或選自乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基或異丁酰胺基的低級(jí)脂肪酰胺基;B為選自亞甲基、次乙基、亞乙基、次丙基、亞丙基、異亞丙基、次丁基、亞丁基、次戊基、亞戊基、2，2，2-三氟亞乙基、3，3，3-三氟亞丙基或苯亞甲基的可帶有三氟甲基或苯基取代基的亞烷基｝;R2為氫、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基取代的苯基;其特征在于，將具有如下分子式的化合物
(其中R1為上文所限定的)和
(其中R2為上文所限定的;R22＝Cl、Br和I)和鎂或鋅在路易斯酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
10.治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的一種方法，其特征為給予有效抗菌量的按權(quán)利要求1所述的化合物。
11.抑制哺乳動(dòng)物β內(nèi)酰胺酶的一種方法，其特征為給予有效抑制量的按權(quán)利要求1所述的化合物。
12.物質(zhì)的一種藥物合物，其特征為，由一種按權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合而組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下分子式的新的2-取代烷基-3-羧基碳青霉烯類。
文檔編號(hào)C07D477/00GK1056878SQ9110235
公開日1991年12月11日 申請(qǐng)日期1991年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月10日
發(fā)明者小卡爾B·齊格勒, 威廉V·柯倫, 格雷格·費(fèi)格爾遜 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司