專利名稱：苯酚衍生物的制造和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯酚衍生物，這些化合物的制造和應(yīng)用。本發(fā)明的這些新的苯酚衍生物對(duì)大腦的、心臟的、腎的和肺的循表系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、過敏反應(yīng)、過敏性休克、內(nèi)毒素體克、發(fā)炎等等有治療和預(yù)防作用，對(duì)于由甲狀腺大嗜酸粒細(xì)胞瘤細(xì)胞引起的血管形成有抑制作用。
凝血噁烷A2、leukotrienes和活性氧已經(jīng)表明是造成基底損壞惡化的主要原因，這些物質(zhì)的任何過量生成都會(huì)成為對(duì)生活機(jī)體的損害因素。例如凝血噁烷A2主要是由在血小板和血細(xì)胞中的廿碳四烯酸合成的，已經(jīng)了解到這種物質(zhì)具有強(qiáng)的血小板凝結(jié)活性和對(duì)于血管和支氣管平滑肌縮窄活性。并且，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到產(chǎn)生凝血噁烷A2過量和凝血噁烷A2的生成不平衡和前列腺環(huán)素(prostacycline)會(huì)引起血栓形成，心肌梗塞形成，大腦梗塞形成，消化道潰瘍，哮喘，腦水腫，動(dòng)脈硬化，肝的疾病，腎的疾病等等。而且，已進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到leukotrienes是過敏反應(yīng)或炎性反應(yīng)的強(qiáng)化學(xué)介質(zhì)，因此這種物質(zhì)主要引起肺周圍的氣管縮窄并與伴有支氣管哮喘的呼吸困難有關(guān)，leukotrienes具有強(qiáng)有力的毛細(xì)管滲透性和強(qiáng)的白細(xì)胞游走能力，因此這種物質(zhì)還與水腫或細(xì)胞致濕作用密切相關(guān)，而這種致濕作用是炎癥的主要癥狀之一。由leukotriene C4的作用而產(chǎn)生的對(duì)血管和心肌的強(qiáng)縮窄作用。被認(rèn)為是造成冠狀機(jī)能不全和心鉸痛的主要原因。
再者，在前列腺素類化合物中具有對(duì)血管和支氣管平滑肌起到縮窄的效能的前列腺素H2，前列腺素D2，前列腺素F2α或11-表-前列腺素F2α，對(duì)于它們參予上述疾病所起的作用的闡明已為人們所注意到。
最近，已經(jīng)弄清楚，在局部缺血的組織中，一種活性的氧作為一種損害因素對(duì)操作的發(fā)展起著重要的作用〔I.Fridovich，Annual，ReviewofPharmacologyandToxicology，23，239(1983);J.M.McCord和G.Ghai，AmericanJournalofPhysiology，246，H776(1984)〕。已認(rèn)識(shí)到在生物體中這一類活性氧包括過氧化物、羥基氧、單態(tài)氧、過氧化基團(tuán)等等。特別是已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在生物體中過氧化物的形成以及隨后的活性氧對(duì)細(xì)胞和組織的損害，因而把過氧化物產(chǎn)生過量作為一個(gè)重要因素是具有重要意義的。
因此，已經(jīng)增進(jìn)了對(duì)對(duì)抗廿烷酸酐的受體的物質(zhì)如包括于廿碳四烯酸級(jí)聯(lián)中的凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的合成研究;對(duì)用于抑制leukotrienes的生物合成的初始的酶-5-脂肪氧合酶的物質(zhì)合成研究;對(duì)消除活性氧或抑制活性氧形成的物質(zhì)合成研究;以及它們的類似物的合成研究。例如在日本專利公開號(hào)61-148144，61-148174和61-183264中公開了具有抗-過氧化的脂肪活性的苯衍生物。
本發(fā)明的目的是提供具有消除活性氧的活性以及對(duì)于廿碳烷酸酐類例如凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的受體具有拮抗活性或抑制5-脂肪氧合酶活性的新的苯酚衍生物，因而該新的苯酚衍生物對(duì)于大腦的、心臟的、腎的和肺的循環(huán)系統(tǒng)疾病，呼吸的疾病，過敏反應(yīng)，過敏性休克、內(nèi)毒素體克、炎癥等等以及對(duì)于由甲狀腺大嗜酸粒細(xì)胞瘤細(xì)胞引起的血管形成作用有抑制效能。本發(fā)明的另一目的是提供用于生產(chǎn)所述苯酚衍生物的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供一種含有苯酚衍生物的藥物組合物，用以治療、預(yù)防和抑制上述疾病。
通過下面的說明，本發(fā)明的這些目的以及其他的目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于技術(shù)熟練者來說將是易于明白的。
本發(fā)明的苯酚衍生物可用下面的結(jié)構(gòu)通式來表示
式中R1是隨意取舍的保護(hù)的羥基;R2是氫原子、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;R3是氫原子、羥基、任意取代的含1至8個(gè)碳原子的烷基，任意取代的芳烷基、鹵原子、任意選擇的被保護(hù)的甲酰基，具有2至7個(gè)碳原子的酰基、任意選擇酯化了的或酰胺化了的羧基、-CH＝CHR6基，其中R6是低級(jí)烷基或低級(jí)?；?或-CH＝NR7(其中R7是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基氧基或二苯甲基氧基);R4是任意取代的具有1至8個(gè)碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、鹵原子、任意選擇的被保護(hù)的甲酰基、具有2至7個(gè)碳原子的?；?、任意選擇酯化的或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6(其中R6的定義如前)或-CH＝NR7(其中R7的定義如前);R5是氫原子或低級(jí)烷基;或鄰近的兩個(gè)R2、R3、R4和R5可互相結(jié)合而形成-(CH2)a-基團(tuán)(其中a是3或4)，-CH＝CH-CH＝CH-基、-(CH2)b-CO-基(其中b是2或3)或-(CH2)l-CO-O-基(l是1或2);X是任意由鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基在對(duì)位取代的苯基或噻吩基;Y是甲基、任意取代的羥甲基、任選地被酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;并且n是3至15的整數(shù)。
在本發(fā)明中以結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)表示的新的苯酚衍生物中的以R1表示任意取代的羥基的例子包括羥基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、甲氧甲基氧基、芐氧基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)、四氫吡喃基氧基等等。
以R2表示的低級(jí)烷基的例子包括具有1至4個(gè)碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等等。低級(jí)烷氧基的例子包括具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等等。
以R3和R4表示的任意取代的具有1至8個(gè)碳原子的烷基的例子包括未取代的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等以及被一個(gè)或幾個(gè)羥基取代的這些烷基，根據(jù)R2定義的烷氧基、鹵原子(如氟、氯、溴)和/或羧基(如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氫甲基、三氟甲基、氯甲基，等)。
任意取代的芳烷基的例子包括具有7至13個(gè)碳原子的芳烷基例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基等等而這些基團(tuán)可以具有1至5個(gè)取代基，較好是具有1至3個(gè)取代基，這些取代基可以在任何位置上，至于這些取代基例如有鹵原子如氟、氯、溴等等。由R3和R4表示的鹵原子的例子包括氟、氯、溴等等。至于具有2至7個(gè)碳原子的?；型轸驶惾缫阴；?、丙?；⒍□；?、戊?；鹊?。除了未取代的甲?；庥蒖3和R4表示的任選被保護(hù)的甲酰基的例子是1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，2-亞丙基乙縮醛、1，3-氧硫雜環(huán)戊烷、二烷基乙縮醛(具有1至4個(gè)碳原子的烷基)等等。至于由R3和R4表示的被酯化的羧基包括具有2至5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基，等等)、具有8至10個(gè)碳原子的芳基烷氧基羰基(如芐氧羰基，等)和具有7至10個(gè)碳原子的芳氧羰基(如苯氧羰基、4-甲基-苯氧羰基，4-甲氧基苯氧羰基，等)。除了未被取代的氨基羰基外，以R3和R4表示的酰胺化的羰基有其氨基被羥基或具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的氨基羰基(如甲氨基羰基、乙氨基羰基、異丙氨基羰基、二甲氨基羰基、羥氨基羰基，等等)和環(huán)氨基羰基(如嗎啉代羰基，哌啶子基羰基，吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基，等等)在環(huán)的任選的位置上環(huán)氨基羰基可以有具有1至2個(gè)碳原子的烷基或具有1至2個(gè)碳原子的烷氧基。
由R5和R6表示的低級(jí)烷基的例子包括其定義與上述R2相關(guān)的那些基團(tuán)。對(duì)于由R6表示的低級(jí)?；悄切┚哂?至6個(gè)碳原子的基團(tuán)如乙酰基、丙酰基、丁?；鹊?。
由R7表示的低級(jí)烷氧基的例子包括具有1至8個(gè)碳原子的那些基團(tuán)例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等等。對(duì)于低級(jí)鏈烯基氧基，其例子有具有2至6個(gè)碳原子的那些基團(tuán)如乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基等等。
由X表示的作為苯基取代基的鹵原子，包括根據(jù)上述R2的定義的那些基團(tuán)。由X表示的作為苯基的取代基的低級(jí)烷基的例子包括根據(jù)上述R2的定義的那些基團(tuán)。由X表示的作為苯基取代基的低級(jí)烷氧基的例子包括根據(jù)R2定義的那些基團(tuán)。由X表示的作為苯基取代基的低級(jí)烷氧基的例子包括根據(jù)R2定義的那些基團(tuán)。
除了未被取代的羥甲基之外，用Y表示的羥甲基基團(tuán)可以是被取代的基團(tuán)，而這些基團(tuán)的例子包括甲氧基甲基、乙酸基甲基、2-四氫吡喃基氧甲基、芐氧基甲基、硝?；被驶跫谆?、被取代的氨基羰基氧甲基(如甲氨基羰基氧甲基、乙氨基羰基氧甲基、二甲氨基羰基氧甲基、苯氨基羰基氧甲基、等等)，環(huán)氨基羰基氧甲基(如嗎啉代羰基氧甲基、哌啶子基羰基氧甲基、吡咯烷基羰基氧甲基、哌嗪基羰基氧甲基、等等)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基等等。酯化的羧基例如有具有2至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基等等。由Y表示的酰胺化的羧基可以是其氨基被取代的氨基羰基，或者可以是環(huán)氨基羰基。至于被取代的氨基羰基的氨基上的取代基例如有具有1至4個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等等，具有6至10個(gè)碳原子的芳基如苯基萘基等等(在它們?nèi)我馕恢蒙线€可以進(jìn)一步有一個(gè)或幾個(gè)象羥基、氨基、硝基、鹵素、甲氧基、甲基等等的取代基)、羥基等等酰胺化的羧基的具體例子包括氨基羰基;一或二烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、異丙氨基、二甲氨基)羰基;芳烷基氨基〔如芐氨基、2-苯乙基氨基、β-苯乙基氨基、1-(α-萘基)乙基氨基〕羰基;苯氨基羰基;被取代的苯基氨基(如對(duì)羥基苯基氨基、對(duì)甲氧苯基氨基、間氯苯基氨基、對(duì)溴苯基氨基)羰基;二苯基氨基羰基;羥氨基羰基;N-羥基-N-甲基氨基羰基;N-羥基-N-苯基氨基羰基;氨基上除去一個(gè)氫的氨基酸殘基(如甘氨酸殘基、精氨酸殘基、組氨酸殘基、天門冬二氨酸殘基、脯氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、丙氨酸殘基，甲硫氨酸殘基、亮氨酸殘基)羰基;等等。對(duì)于環(huán)氨基羰基的例子有嗎啉代羰基、哌啶子基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基等等。
在由本發(fā)明的結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，從藥物學(xué)活性的觀點(diǎn)看來，X是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基等等，Y是羰基而亞甲基的數(shù)目(n)為5至9的那些化合物是較好的。
由本發(fā)明的結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的新的苯酚衍生物，可由具有下面結(jié)構(gòu)通式的化合物
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義如前)與具有如下通式的化合物反應(yīng)
(式中X、Y和n的定義如前，而A是羥基、乙酰氧基、如上所述的低級(jí)烷氧基或鹵原子)來制備。通常，這一反應(yīng)可在一種酸催化劑的存在下通過反應(yīng)物的縮合作用來進(jìn)行。例如，這個(gè)縮合反應(yīng)可以在一種非極性溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷等等中，在溫度為10至110℃，在一種酸催化劑例如三氟化硼乙醚、氯化鋁、氯化鋅，對(duì)甲苯磺酸、D-樟腦磺酸或類似物存在下進(jìn)行。這個(gè)縮合反應(yīng)特別有賴于化合物(Ⅱ)在溶劑中的溶解度和酸催化劑與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)性。因此，最好是根據(jù)化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的具體化合物用來改變反應(yīng)催化劑，而使用的酸催化劑的量最好是以所使用的化合物(Ⅱ)為基準(zhǔn)，其范圍在約1/20至1摩爾。這個(gè)反應(yīng)最好是在沒有氧存在下進(jìn)行。
作為起始物質(zhì)應(yīng)用的化合物(Ⅱ)是已知的或可用下面參考實(shí)例中所描述的方法來制造?；衔?Ⅲ)也是已知的或可根據(jù)已知的方法來制造。
另一方面，根據(jù)附圖的反應(yīng)示意

圖1所示的反應(yīng)，(這些反應(yīng)本身是已知的)結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)的化合物(式中的Y是氨基甲酰氧甲基、N-取代的氨基甲酰氧甲基、羥氨基羰基、N-取代的羥氨基羰基、羥甲基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、氰基或四唑基)可由其Y是羥甲基、羧基、烷氧羰基或?；跫谆幕衔飦碇圃?。
在附圖的反應(yīng)示意圖1中，Z是由下式表示的基團(tuán)
式中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定義如前;R8和R9是具有1至3個(gè)碳原子的烷基;R10是氫原子、具有1至6個(gè)碳原子的烷基或芳基;而R11和R12是氫原子、具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或芳基但要求至少R11和R12的一個(gè)不是羥基或具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基的基團(tuán)。
再者，根據(jù)在附圖的反應(yīng)示意圖2中的反應(yīng)(這些反應(yīng)本身是已知的)，在以結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，R是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，而R是氫原子或低級(jí)烷基的那些化合物也可以由其R是未被取代的相應(yīng)的化合物來制造。
再者，在附圖的反應(yīng)示意圖2中，在反應(yīng)完成產(chǎn)生由結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所代表的苯酚衍生物后，當(dāng)R1是被保護(hù)的羥基時(shí)，可對(duì)反應(yīng)生成物進(jìn)行酸水解或催化還原(此反應(yīng)本身是已知的)將保護(hù)基團(tuán)除去。另一方面，正如在附圖的反應(yīng)示意圖2中所示，R4是未被取代的由結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的化合物也可由其中R4是囟原子(氯或溴)的化合物還原而得到。在附圖的反應(yīng)示意圖2中，E是
(其中X，Y和n的定義如前);R13是氫原子、具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳香基或芳烷基;R14具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或芳香基;而R15是具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳香基或芳烷基。
在體外實(shí)驗(yàn)體系中，在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，那些Y是游離羧基的化合物對(duì)廿烷酸酐的受體如凝血噁烷A2、前列腺素H2，前列腺素D2等等能產(chǎn)生拮抗效能。另外，在體內(nèi)試驗(yàn)體系中，甚至如果Y是甲基、羥甲基、取代的羥甲基、酯化或酰胺化的羧基或氰基，在生物體中在它們由于氧化作用而轉(zhuǎn)化成羧基的情況下(如ω-氧化作用，β-氧化作用)，這些苯酸衍生物也對(duì)廿烷酸酐的受體如凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺素D2等等能起到拮抗作用的效能。
在生物體中，凝血噁烷A2主要是由廿碳四烯酸在血小板或白細(xì)胞中通過前列腺素H2生物合成的。凝血噁烷A2和前列腺素H2的生理活性是以非常低的濃度而發(fā)揮強(qiáng)的血小板凝結(jié)效能和對(duì)血管和支氣管平滑肌的縮窄效能的。例如已充分了解到凝血噁烷A2的生成通常會(huì)使病人的血栓形成、心肌梗塞、大腦硬塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病的高血壓、哮喘等加劇。因此，人們認(rèn)為對(duì)于凝血噁烷A2或前列腺素H2的受體具有拮抗效能的一種化合物可以用作抗凝血?jiǎng)⒖寡芸s窄和血管痙攣劑、抗高壓的、抗哮喘的和抗動(dòng)脈硬化的藥劑，用以治療和預(yù)防由于血管縮窄、血管痙攣、血小板凝結(jié)、凝血、氣管縮窄等等所表現(xiàn)出的各種疾病。
因此，本發(fā)明的以結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)表示的苯酚衍生物能抑制由廿碳四烯酸、膠原、二磷酸腺苷(ADP)、血小板活化因子(PAF)引起的血小板凝結(jié)作用，也能抑制已知的通過凝血噁烷A2或前列腺素H2的受體而引致血小板凝結(jié)、氣管縮窄和血管縮窄的一種物質(zhì)-前列腺素的類似物U-44069或U-46619的藥理學(xué)活性，而且，在一只心臟局部缺血-回輸法試驗(yàn)大鼠等等身上顯示出對(duì)心律失常和犯病位點(diǎn)的改善。再者，這些化合物能起到改進(jìn)大鼠局部缺血腎臟的功能和使自發(fā)性高血壓大鼠的突發(fā)性腦局部缺血得到改善。
本發(fā)明的衍生物是低毒性的它們本身或?qū)⑺鼈兣c已知的可應(yīng)用于藥物的載體、賦形劑等等混合做成通常的劑型例如片劑、膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)、溶體、注射制劑、栓劑等等按照對(duì)于藥物可使用的方法安全地口服或非腸胃適施用。所施用的劑量可根據(jù)病人、施用的方法、需治療的疾病情況等等而改變。但是在口服時(shí)，對(duì)成人病人每次施用的劑量通常是約0.1至20mg/kg體重，較好是約0.1至10mg/kg體重，每天進(jìn)行施藥一至兩次。
由結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)表示的苯酚衍生物，在其苯酚支鏈α-位碳原子上有一大體積基團(tuán)而且具有不對(duì)稱碳原子。一般說來，因?yàn)檫@個(gè)不對(duì)稱中心而造成的各個(gè)旋光異構(gòu)體對(duì)于廿碳烷酸酐的受體如凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺類D2等等具有特別強(qiáng)的拮抗效能。由于對(duì)于受體不顯示拮抗效能的旋光異構(gòu)體是不具有與凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺素D2等任何相似的效能的，因此從藥理學(xué)效能的觀點(diǎn)來說甚至它們的外消旋化合物也是如此。
此外，由于本發(fā)明的化合物在支鏈的α-位的碳原子上有大體積基團(tuán)，因此很難由于生物體的代謝而使之失效。因而可用低劑量就可在一個(gè)長的期間內(nèi)保持該藥物的有效血液濃度，同時(shí)發(fā)揮優(yōu)良的藥理學(xué)效能。
現(xiàn)用下面用以說明起始物質(zhì)的制備的參考實(shí)例，說明由本發(fā)明的結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物的制備的實(shí)例，和說明衍生物(Ⅰ)的藥理學(xué)效能的實(shí)驗(yàn)來對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的進(jìn)一步說明。
參考實(shí)例1化合物A-1至A-4的制備在-78℃將1.6M正丁基鋰-己烷溶液(12ml)加到4-溴-2，3，5-三甲基苯甲醚(4.0g)的無水四氫呋喃溶液中，然后加入苯甲醛(2.04g))的四氫呋喃(10ml)溶液。將溫度慢慢地升至室溫。加入硫酸氫鉀水溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下將溶劑蒸除而得到α-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)苯甲醇(4.4g)(化合物A-1)。其物理性質(zhì)和核磁共根(NNR)譜的數(shù)據(jù)列于表1。
以相似的方法制備列于表1中的化合物A-2至A-4。
參考實(shí)例2化合物A-5至A-8的制備在-78℃將三溴化硼(5.08g)的二氯甲烷(2ml)溶液加到4，7-二甲基-5-甲氧基茚滿(3.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。使溫度慢慢地升至室溫，并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。加入冰水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取該混合物。用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，并于減壓下蒸除溶劑。在己烷中使殘留物重結(jié)晶而得到4，7-二甲基-5-羥基茚滿(3.2g)(化合物A-5)。其物理性質(zhì)和NMR譜數(shù)據(jù)列于表1。
以相似的方法制備列于表1中的化合物A-6至A-8。
參考實(shí)例3化合物A-9至A-13的制備將鈀黑(600mg)加到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚滿醇(4.0g)的乙酸(100ml)溶液中，并于室溫下進(jìn)行氫化作用3小時(shí)。濾除催化劑并在減壓下蒸餾母液，將乙酸乙酯加到殘留物中，用水和飽和食鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑而得到4，7-二甲基-5-甲氧基茚滿(3.5g)(化合物A-9)。其物理性質(zhì)和NMR譜數(shù)據(jù)列于表1。
用相似的方法制備列于表1中的化合物A-10至A13。
參考實(shí)例4化合物A-14至A-16的制備在0℃將硼氫化鈉(1.2g)加到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚滿酮(7.0g)在甲醇(100ml)和四氫呋喃(50ml)的混合溶劑中所成的溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入丙酮(10ml)并在減壓下蒸除溶劑。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并于減壓下除去溶劑而得到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚滿醇(7.0g)(化合物A-14)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1。
用相似的方法制備列于表1中的化合物A-15和A-16。
參考實(shí)例5化合物A-17至A-20的制備將47%溴化氫水溶液加到4-乙基-2，3，5-三乙基苯甲醚(7.8g)中并將此混合物回流17小時(shí)。將水加到溶液中并用乙酸乙酯萃取此混合物。用含水碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑并在己烷中重結(jié)晶該殘留物而得到4-乙基-2，3，5-三甲基苯酚(3.6g)(化合物A-17)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1中。
用相似的方法制備列于表1中的化合物A-18至A-20。
參考實(shí)例6化合物A-21的制備將氰化鈉(0.7g)加到1，4-二甲氧基-2，5-二甲基-3-氯甲基苯(2.5g)的二甲基亞砜(8ml)溶液中，在60℃將該混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑而得到殘留物，經(jīng)硅膠柱色譜法分離而得到1，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯乙腈(1.4g)(化合物A-21)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1中。
參考實(shí)例7化合物A-22的制備將2，5-二甲氧基-3，6-二甲基苯甲醛(5.0g)、丙二酸(38g)、吡啶(6ml)和哌啶(0.3ml)的混合物回流25小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑并在乙醇中重結(jié)晶而得到2，5-二甲氧基-3，6-二甲基肉桂酸(4.1g)(化合物A-22)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1中。
參考實(shí)例8化合物A-23的制備將5%鈀-碳加到2，5-二甲氧基-3，6-二甲基肉桂酸(2.0g)的乙醇(30ml)溶液中并在室溫下進(jìn)行氫化作用。濾除催化劑并用乙醇洗滌。合并洗滌所得的溶液與濾液，濃縮此混合物而得到幾乎純化的2，5-二甲氧基-3，6-二甲基丙酸(2.0g)(化合物A-23)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1中。
參考實(shí)例9化合物A-24的制備在0℃將氫化鋁鋰(0.5g)加到4-羥基-2，3，6-三甲基苯基乙酸(2.5g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中，并將此混合物在40℃加熱3小時(shí)。將此混合物冷卻至0℃。加入稀硫酸并將此混合物在乙酸乙酯中萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑而得到2-(4-羥基-2，3，6-三甲基苯基)乙醇(2.3g)(化合物A-24)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表1中。
參考實(shí)例10化合物B-1和B-2的制備根據(jù)下文實(shí)例1所述的同樣方法，從2，3，5-三甲基苯酚(0.7g)和7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸(1.3g)制備7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(1.2g)(化合物B-1)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表2中。
用相似的方法制備化合物B-2。
參考實(shí)例11化合物B-3的制備將5%的鈀-碳(200mg)和三乙胺(0.53ml)加到7-(4-溴-1-羥基-2-萘基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.70g)的甲醇(10ml)溶液中，在室溫下進(jìn)行氫化作用1.5小時(shí)。濾除催化劑并在減壓下蒸除濾液。其殘留物用加入的乙酸乙酯和水萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層并用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑。用硅膠色譜法純化殘留物并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫而得到7-(4-氟苯基)-7-(1-羥基-2-萘基)庚酸(930mg)(化合物B-3)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表2中。
參考實(shí)例12化合物B-4的制備將7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(500mg)的二甲基甲酰胺(1ml)的溶液在0℃加到氫化鈉(67mg)在二甲基甲酰胺(4ml)中的分散液中。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘并逐滴加入甲基碘(430mg)。將此混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)。加入水(20ml)并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸乙酯(530mg)(化合物B-4)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表2中。

Me＝甲基，OMe＝甲氧基
化合 R2R3R4R5R1R7分子式NMRTMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn) δ(ppm)物號(hào)物理性質(zhì)m.p.(℃)B-1 Me Me H Me OH H C22H27FO31.00-1.90(6H)，1.92－2.55(4H),2.04(3H)，2.21(3H)，2.31(3H)，128.0-129.04.33(1H)，6.0-9.5(2H)，6.62(1H)，6.84-7.45(4H)B-2 Me Me H Me OH Et C24H31FO31.00-1.83(6H)，1.21(3H),1.86-2.52(4H)，2.03(3H)，2.21(3H)，2.30(3H)，4.08(2H)，4.32(1H)，油4.48(1H)，6.60(1H)，6.83-7.42(4H)B-3 -(CH＝CH)2- H H CH H C23H23FO31.00-1.78(6H)，1.78-2.50(4H)4.32(1H)，6.73-7.58(8H)，7.60-47.0-49.07.85(1H)，7.90-8.13(1H)，8.36(2H)B-4 Me Me H Me OMe Me C24H31FO31.00-1.77(6H)，1.85-2.50(4H)2.11(6H)，2.17(3H)，3.23(3H)，3.61(3H)，4.42(1H)，6.70(1H)，油6.75-7.33(4H)Me＝甲基，OMe＝甲氧基，Et＝乙基實(shí)例1化合物1的制備在70℃下，將三氟乙醚(0.56ml)加到2，4，5-三甲基苯酚(2.0mg)和7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸(3.5g)的甲苯(60ml)溶液中，在同一溫度使反應(yīng)進(jìn)行6小時(shí)。在空氣中冷卻后，加入水和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。依次用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘留物并用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，將目標(biāo)化合物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，5，6-三甲基苯基)庚酸(4.5g)(化合物1)。其物理性質(zhì)和NMR譜的數(shù)據(jù)列于表3和4中。
以相似的方法制備化合物2至4，6，8至11，14至16，19至26和44至46。
實(shí)例2化合物57的制備將對(duì)甲苯磺酸鈉一氫化物(455ml)加到4，5-二甲基鄰苯二酚(663mg)和7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸(1.15g)的甲苯(18ml)溶液中，使反應(yīng)在100℃進(jìn)行20小時(shí)。在空氣中冷卻后，加入水和乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，依次用水和飽和的食鹽用洗滌然后用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶7)洗脫而得到7-(4-氟苯基)-7-(2，3-二羥基-5，6-二甲基苯基)庚酸(530mg)(化合物57)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和4中。
用相似的方法制備化合物54至56。
實(shí)例3化合物5的制備在用冰冷卻的情況下將氫化鋁鋰(0.17g)加到7-(2-羥基3，5，6-三甲基苯基)-7-苯基庚酸乙酯(1.12g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，將此混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將稀硫酸加到反應(yīng)混合物中并用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，依次用水和飽和食鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫而得到7-(2-羥基-3，5，6-三甲基苯基)-7-苯基庚醇(0.81g)(化合物5)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和4中。
實(shí)例4化合物7的制備在-10℃將亞硫酰氯(0.24ml)加到二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(0.43ml)的混合物中，在同一溫度將該混合物攪拌20分鐘，再將7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，5，6-三甲基苯基)庚酸(1.0g)的二氯甲烷(5ml)溶液加到上述溶液中，將此混合物在同一溫度攪拌1小時(shí)。加入異丙胺(0.48ml)和三乙胺(1.1ml)再將溫度慢慢升到室溫。在室溫將此反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，依次用1N鹽酸、水、含水碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，在減壓下將溶劑蒸除，用硅膠柱色譜法純化殘留物，得到的晶體在異丙醚中重結(jié)晶而得到N-異丙基-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，5，6-三甲基苯基)庚酰胺(0.64g)(化合物7)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和4中。
實(shí)例5化合物12的制備在用冰冷卻的情況下逐滴將溴(0.19ml)的乙酸(2ml)溶液加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(1.32g)的乙酸(10ml)溶液中。滴加完后，在室溫下將此混合物攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并依次用水和飽和食鹽水洗滌此有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。將殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶而得到7-(5-溴-2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.04g)(化合物12)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和4中。
用相似的方法制備化合物13實(shí)例6化合物41的制備將1N氫氧化鈉水溶液(5ml)加到7-(4-氟苯基)-7-〔2-羥基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸乙酯(0.95g)的四氫呋喃(15ml)溶液中，在室溫下將此混合物攪拌15小時(shí)。在減下蒸除溶劑，加入1N鹽酸以酸化殘留物并用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和的食鹽水洗滌有機(jī)層然后用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。在乙腈中使殘留物重結(jié)晶而得到7-(4-氟苯基)-7-〔2-羥基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸(0.85g)(化合物41)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和4中。
用相似的方法制備化合物17，29和33。
實(shí)例7化合物35的制備將7-(3-乙?；?6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸甲酯(1.6g)的二氯甲烷(15ml)溶液逐滴加到于-78℃的三溴化硼(1.4ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中。使溫度緩慢慢地升至室溫并將此混合物攪拌5小時(shí)。用冰冷卻此反應(yīng)混合物并加入水。用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。將殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶而得7-(3-乙酰基-6-羥基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(4-氟苯 庚酸(0.89g)(化合物35)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物40和43。
實(shí)例8化合物32的制備在0℃將硼氫化鈉(176mg)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲?；?6-羥基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(1.8g)的四氫呋喃(30ml)溶液中并將此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入丙酮并在減壓下蒸除溶劑。再加入水和乙酸乙酯并分離出有機(jī)層。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑而得到結(jié)晶體。在乙腈中將此結(jié)晶體重結(jié)晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(6-羥基-3-羥甲基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(740mg)(化合物32)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例9化合物18的制備在0℃將磺酰氯(0.38g)加到7-(4-氟苯基)-7-(-2羥基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸酯(1.0g)中，在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。將冰水加到反應(yīng)混合物中并用乙酸乙酯萃取此混合物。依次用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和的食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。將溶劑蒸除而得到7-(5-氯-2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸乙酯(4.5g)(化合物18)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4。
實(shí)例10化合物27的制備在用冰一氯化鈉冷卻的條件下，將四氯化鈦(6.9ml)的二氯甲烷(40ml)溶液加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(7.5g)和二氯甲基甲基醚(5.7ml)的二氯甲烷(80ml)溶液中歷時(shí)約2小時(shí)。將此反應(yīng)混合物加到冰水中并將此混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑并將所得到的結(jié)晶在乙腈中重結(jié)晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲?；?6-羥基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(7.8g)(化合物27)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
按照相似的方法制備化合物28，30，31和61。
實(shí)例11化合物34的制備在0℃，將濃硫酸(0.09ml)加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.67g)的甲醇(20ml)溶液中并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。加含水碳酸氫鈉于此混合物中使之中和并在減壓下濃縮。用乙酸乙酯萃取此殘留取此殘留物再依次用含水碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-甲氧甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸甲酯(0.5g)(化合物34)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例12化合物36的制備將7-(氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4，6-三甲基-5-戊?；交?庚酸甲酯(0.23g)，可力丁(0.38ml)和碘化鋰(0.2g)的混合物回流18小時(shí)。使之冷卻后，加入1N鹽酸使該混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。依次用1N鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲基-5-戊?；交?庚酸(0.1g)(化合物36)，其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物39。
實(shí)例13化合物42的制備將吡咯烷(0.2ml)和丙酮(0.26ml)加到乙酸(0.14ml)中，再將7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸乙酯(1.0g)加到上述溶液中，將此混合物攪拌6.5小時(shí)，加水并用乙酸乙酯萃取此混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸去薌煉玫 -(4-氟苯基)-7-〔2-羥基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸乙酯(0.95g)(化合物42)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例14化合物47和48的制備將乙酸鈉(1.3g)，羥胺鹽酸鹽(0.26g)和水(2.6ml)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲?；?6-羥基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(1.3g)的乙醇(13ml)溶液中，并將此混合物回流4小時(shí)，在減壓下將溶劑蒸除。將水和1N鹽酸加到殘留物中并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑并用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到(Z)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥基亞氨基甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.55g)和(E)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥基亞氨基甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.75g)(化合物47和48)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物49至53。
實(shí)例15化合物59的制備將氯鉻酸吡啶鎓鹽(1g)和鈰硅石(1.8g)的混合物加到7-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氫萘基)庚酸甲酯(0.4g)的苯(12ml)溶液中，將此混合物回流5小時(shí)。冷卻后，濾去不溶物質(zhì)用水和飽和食鹽水洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑并用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(6-甲氧基-7，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-5-萘基)庚酸甲酯(0.22g)(化合物59)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例16化合物58的制備將7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氫萘基)庚酸甲酯(0.5g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液加到0℃的60%氫化鈉(51mg)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴加入甲基碘(82ml)并在同一溫度下將混合物攪拌2小時(shí)。加水并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑并用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-一氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氫基)庚酸甲酯(0.4g)(化合物58)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物60。
實(shí)例17化合物62的制備在-78℃下，將甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液逐滴加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲?；?6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(1.0g)的無水四氫呋喃溶液中直到起始物質(zhì)消失。加入含水硫酸氫鉀并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-一氟苯基)-7-〔3-(1-羥乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(0.73g)(化合62)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物63實(shí)例18化合物64的制備將活性的二氧化鎂(1.4g)加到7-(4-氟苯基-7-〔3-(1-羥乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基〕庚酸甲酯(1.4g)的苯溶液中，將此混合物攪拌1.5小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。將洗出液與濾液合并，濃縮此混合物而得到7-(3-乙?；?6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(氟苯基)庚酸甲酯(1.3g)(化合物64)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物66。
實(shí)例19化合物65的制備在-78℃將1.6M的正丁基鋰-己烷(6.2ml)用25分鐘的時(shí)間加到7-(4-一氟苯基)-7-(3-甲基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲ィ .7g)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中。在相同溫度將此混合物攪拌1小時(shí)并加入含水硫酸氫鉀。用乙酸乙酯萃取混合物。再用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶液，用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(3-(1-羥基戊基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(2.8g)(化合物65)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例20化合物67的制備在0℃將叔丁基鉀(1.3g)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲?；?6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(4.0g)和丁基三苯基鏻溴化物(4.6g)的無水四氫呋喃(40ml)的溶液中，將此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入含水硫酸氫鉀并用乙酸乙酯萃取該混合物，再用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(4-氟苯基)-7-〔2-甲氧基-3，4，6-三甲基-5-(1-戊烯基)苯基〕庚酸甲酯(2.8g)(化合物67)，其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
實(shí)例21化合物37的制備將氯鉻酸吡啶鎓(3.8g)和鈰硅石(7g)的混合物加到7-(6，7-二甲基-5-羥基茚滿-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(1.4g)的苯(40ml)溶液中，將此混合物攪拌2小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物并用水和飽和食鹽水洗滌濾液，然后用硫酸鎂干燥。將四氫呋喃(10ml)和1N氫氧化鈉(10ml)加到殘留物中，并在室溫下攪拌此混合物13小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑并用鹽酸酸化殘留物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑而將殘留物在乙腈中重結(jié)晶而得到7-(6，7-二甲基-5-羥基-1-氧代茚滿-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸(0.4g)(化合物37)，其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
用相似的方法制備化合物38。
實(shí)例22化合物68的制備將氧化銀(Ⅱ)(4.5g)加到7-(2-芐氧基-5-甲酰基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸芐酯(2.3g)的二噁烷(20ml)和水(2ml)的溶液中，將此混合物攪拌12天。濾出不溶的物質(zhì)并用乙酸乙酯洗滌，將洗出液與濾液合并并濃縮此混合物。加入乙酸乙酯并用水和飽和食鹽水洗滌此混合物，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法純化殘留物而得到7-(2-芐氧基-5-羧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸芐酯(1.5g)(化合物68)。其物理性質(zhì)和譜數(shù)據(jù)列于表3和表4中。
表3
Me＝甲基，t-Bu＝叔丁基，Et＝乙基，isoPr＝異丙基
Me＝甲基，Et＝乙基，Hex＝己基
Me＝甲基，Et＝乙基，t＝Bu＝叔丁基
Me＝甲基，Et＝乙基
Me＝甲基，Et＝乙基
Me＝甲基，OMe＝甲氧基，t-Bu＝叔丁基，OBz＝苯氧基，Bz＝苯基
Me＝甲基，OMe＝甲氧基，OBz＝苯氧基，Bz＝苯基表4化合NMR物號(hào)TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δ(ppm)10.90-1.80(6H)，1.82-2.50(4H)，2.12(3H)，2，22(6H)，4.50(1H)，6.75-7.50(6H)，8.90-9.90(1H)21.10-1.83(10H)，1.95-2.50(4H)，2.09(3H)，2.19(6H)，4.48(1H)，3.5-8.5(2H)，6.76-7.38(4H)，6.80(1H)31.05-2.60(14H)，2.09(3H)，2.22(3H)，2.26(3H)，2.31(3H)，4.47(1H)，6.0-13.0(2H)，6.81(1H)，7.01-7.35(4H)41.10-1.90(6H)，1.22(3H)，2.00-2.60(4H)，2.17(6H)，2.22(3H)，4.11(2H)，4.53(1H)，6.56(1H)，6.86(1H)，7.08-7.43(5H)50.78-1.80(8H)，1.80-2.60(2H)，2.07(3H)，2.20(6H)，3.49(2H)，4.55(1H)，4.75(1H)，6.80(1H)，7.00-7.45(6H)61.83(3H)，1.05-1.50(8H)，1.88-2.50(2H)，1.88(3H)，2.16(6H)，4.30-4.70(2H)，6.65-7.36(5H)70.75-2.45(10H)，1.07(6H)，2.11(6H)，2.16(3H)，3.70-4.30(1H)，4.51(1H)，5.28(1H)，5.74(1H)，6.70-7.38(4H)，6.79(1H)81.10-1.80(6H)，1.27(9H)，1.86-2.17(2H)，2.30(2H)，4.20(1H)，5.5-9.3(2H)，6.63(1H)，6.81-7.36(6H)91.10-1.90(8H)，1.90-2.40(2H)，2.07(3H)，2.17(6H)，2.19(3H)，4.50(1H)，6.75-7.45(5H)，8.30-9.70(1H)100.95-1.80(6H)，1.07(3H)，1.85-2.40(4H)，2.05(3H)，2.18(3H)，2.23(3H)2.66(2H)，3.60(3H)，4.36(1H)，4.48(1H)，6.83-7.35(4H)110.90(3H)，1.05-1.82(14H)，1.85-2.40(4H)，2.05(3H)，2.20(3H)，2.26(3H)，2.62(2H)，3.61(3H)，4.35(1H)，4.48(1H)，6.82-7.35(4H)121.13-1.82(6H)，1.82-2.55(4H)，2.12(3H)，2.39(3H)，2.47(3H)4.52(1H)，6.80-7.40(6H)131.00-1.85(6H)，1.85-2.60(4H)，2.25(3H)，2.33(3H)，2.75(3H)，4.92(1H)，6.71-7.55(5H)，7.60(1H)141.03-1.78(6H)，1.80-2.55(4H)，2.10(3H)，4.10(1H)，7.02-7.40(7H)，8.07(2H)150.96-1.72(6H)，1.75-2.40(4H)，4.27(1H)，6.93-7.59(7H)，
表4(續(xù))化合NMR物號(hào)TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δ(ppm)7.66(1H)，7.93-8.22(2H)，8.56(2H)161.13-1.82(6H)，1.92-2.48(4H)，4.28(1H)，6.40-7.80(2H)，6.84-7.60(6H)，7.61(1H)，7.93-8.24(2H)171.00-1.78(6H)，1.80-2.45(4H)，2.34(3H)，2.21(3H)，2.29(3H)，4.56(1H)，6.60-7.70(6H)181.00-1.80(6H)，1.20(3H)，1.82-2.50(4H)，2.09(3H)，2.32(3H)，2.40(3H)，2.09(2H)，4.48(1H)，4.51(1H)，6.84-7.40(4H)191.03-1.85(6H)，1.88-2.43(4H)，2.07(3H)，2.11(3H)，2.17(3H)，4.06(2H)，4.08(1H)，6.85-7.43(11H)201.00-1.82(6H)，1.90-2.50(4H)，2.31(6H)，2.16(3H)，4.03(2H)，4.50(1H)，6.84-7.47(9H)，6.50-9.20(1H)211.00-1.83(6H)，1.83-2.45(6H)，2.03(3H)，2.20(3H)，2.66-3.00(4H)，4.37(1H)，6.0-8.2(2H)，6.34-7.40(4H)221.00-2.42(12H)，2.06(3H)，2.14(3H)，2.65-3.06(4H)，4.21(1H)，6.50-7.50(6H)231.00-1.78(6H)，1.80-2.40(8H)，2.06(3H)，2.15(3H)，2.67-3.00(4H)，3.63(3H)，4.20(1H)，4.36(1H)，6.81-7.50(4H)241.0-1.8(6H)，1.85-2.38(6H)，2.03(3H)，2.20(3H)，2.7-3.0(4H)，3.61(3H)，4.30(1H)，4.38(1H)，6.82-7.38(4H)251.05-1.80(6H)，1.31(9H)，1.82-2.45(6H)，2.72-3.07(4H)，4.22(1H)，5.4-12.3(2H)，6.86-7.40(5H)261.13-2.42(14H)，2.06(3H)，2.11(3H)，2.50-2.93(4H)，3.62(3H)，4.37(1H)，4.42(1H)，6.82-7.13(2H)，7.16-7.43(2H)27＃0.80-1.67(6H)，1.90-2.56(4H)，2.09(3H)，2.31(3H)，2.34(3H)，3.4(1H)，4.59(1H)，6.90-7.35(4H)，8.79(1H)，10.46(1H)281.00-1.77(6H)，1.85-2.40(4H)，4.66(1H)，6.60-8.00(1H)，6.80-7.10(2H)，7.20-7.69(4H)，7.83(1H)，8.20-8.52(1H)，9.16-9.35(1H)，9.40-10.35(1H)，10.17(1H)29＃0.70-1.71(6H)，1.93-2.40(4H)，2.10(3H)，2.33(6H)，4.70(1H)，6.78-7.32(4H)，7.57(1H)，10.59(1H)，11.0-12.5(1H)300.90-1.82(6H)，1.22(3H)，1.88-2.65(4H)，2.10(3H)，2.44(3H)，2.51(3H)，4.07(2H)，4.56(1H)，5.21(1H)，6.84-
表4(續(xù))化合NMR物號(hào)TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δ(ppm)7.48(4H)，10.61(1H)311.00-1.82(6H)，1.90-2.50(4H)，2.25(3H)，2.30(3H)，2.40(3H)，2.62(3H)，4.60(1H)，4.65(1H)，6.84-7.36(4H)，10.57(1H)321.00-1.75(6H)，1.85-2.60(4H)，2.07(3H)，2.21(3H)，2.24(3H)，2.60-3.70(1H)，4.38-4.73(3H)，6.75-7.40(6H)330.95-1.83(6H)，1.83-2.55(4H)，2.04(3H)，2.27(3H)，2.34(3H)，3.42(3H)，4.35-4.67(3H)，6.70-7.37(5H)，6.30-9.40(1H)341.03-1.79(6H)，1.85-2.48(4H)，2.06(3H)，2.29(3H)，2.35(3H)，3.42(3H)，3.63(3H)，4.30-4.65(1H)，4.45(1H)，4.56(1H)，6.83-7.40(4H)351.06-1.77(6H)，1.90-2.45(4H)，2.03(3H)，2.10(3H)，2.20(3H)，2.45(3H)，4.37(1H)，4.5-10.0(1H)，6.81-7.38(4H)360.93(3H)，1.10-1.88(10H)，1.95-2.55(4H)，2.02(3H)，2.06(3H)，2.16(3H)，2.70(2H)，4.41(1H)，5.5-9.5(2H)，6.84-7.45(4H)37＃0.95-1.80(6H)，1.90-2.42(4H)，2.04(3H)，2.18(3H)，2.26(3H)，4.44(1H)，6.5(1H)，6.82-7.36(4H)，8.37(1H)380.90-1.65(6H)，1.90-2.38(5H)，2.40-2.65(5H)，2.68-2.95(2H)，3.0-3.7(2H)，4.49(1H)，6.5-10.0(2H)，6.85-7.35(4H)390.93-2.44(12H)，2.12(3H)，2.44-2.68(2H)，2.52(3H)，2.68-3.05(2H)，4.50(1H)，6.0-9.2(2H)，6.83-7.35(4H)400.81(3H)，1.02-2.70(14H)，2.05(3H)，2.11(3H)，2.22(3H)，4.48(1H)，5.3-5.9(1H)，6.33(1H)，5.9-9.0(1H)，6.8-7.4(4H)410.90-1.83(6H)，1.83-2.50(4H)，2.07(3H)，2.20(3H)，2.28(3H)，2.38(3H)，4.49(1H)，4.8-8.7(2H)，6.16(1H)，6.85-7.40(4H)，7.72(1H)420.90-1.80(6H)，1.21(3H)，1.80-2.56(4H)，2.09(3H)，2.20(3H)，2.28(3H)，2.38(3H)，4.09(2H)，4.48(1H)，5.29(1H)，6.15(1H)，6.85-7.42(4H)，7.72(1H)431.00-1.78(6H)，2.00-2.42(4H)，2.10(3H)，2.21(6H)，4.48(1H)，5.5-9.0(3H)，6.76-7.35(4H)441.05-1.78(6H)，2.00-2.40(4H)，2.06(3H)，2.21(3H)，
表4(續(xù))化合NMR物號(hào)TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δ(ppm)2.29(3H)，3.76(2H)，4.50(1H)，6.83-7.40(4H)，7.5-10.0(3H)450.96-1.90(6H)，1.95-2.50(4H)，2.06(3H)，2.25(3H)，2.31(3H)，2.98(2H)，3.72(2H)，4.50(1H)，4.9(3H)，6.85-7.40(4H)461.00-1.81(6H)，1.83-2.45(4H)，2.58(3H)，4.38(1H)，6.00-8.30(2H)，6.83-7.56(7H)，7.75-8.20(2H)470.95-1.80(6H)，1.90-2.43(4H)，2.03(3H)，2.18(3H)，2.28(3H)，4.44(1H)，5.0-7.5(3H)，6.82-7.36(4H)，8.37(1H)481.00-1.83(6H)，1.88-2.51(4H)，2.06(3H)，2.16(3H)，2.25(3H)，4.46(1H)，6.83-7.12(2H)，7.13-7.41(2H)，7.67(1H)，8.26(3H)491.00-1.76(6H)，1.86-2.45(4H)，2.04(3H)，2.14(EorZ)and2.30(EorZ)(3H)2.21(3H)，3.87(EorZ)and3.95(EorZ)(3H)，4.50(1H)，6.0-9.5(2H)，6.80-7.38(4H)，7.53(Z)and8.30(E)(1H)501.00-1.78(9H)，1.90-2.45(4H)，2.04(3H)，2.13(EorZ)and2.29(EorZ)(3H)，4.0-4.4(2H)，4.44(1H)，5.5-8.5(2H)，6.80-7.40(4H)，7.54(Z)and8.32(E)(1H)510.95(3H)，1.09-1.82(10H)，2.00-2.50(4H)，2.06(3H)，2.13(EorZ)and2.30(EorZ)(3H)，2.22(3H)，3.96-4.26(2H)，4.45(1H)，6.5-9.5(2H)，6.83-7.38(4H)，7.54(Z)and8.33(E)(1H)521.0-1.86(6H)，1.88-2.50(13H)，4.30-4.75(3H)，5.06-5.50(2H)，5.5-7.5(2H)，6.0(1H)，6.83-7.40(4H)，7.56(Z)and8.36(E)(1H)530.90-1.76(6H)，1.78-2.45(13H)，4.40(1H)，6.23(Z)and6.33(E)(1H)，5.7-9.0(2H)，6.85-7.53(14H)，7.65(Z)and8.53(E)(1H)54＃1.95-1.76(6H)，1.90-2.35(4H)，2.10(3H)，2.16(3H)，3.56(2H)，4.45(1H)，6.6(2H)，6.80-7.37(4H)55＃1.00-1.85(6H)，1.90-2.42(4H)，2.10(3H)，2.18(3H)，2.55-3.04(4H)，4.49(1H)，6.2(2H)，6.76-7.42(4H)561.05-1.78(6H)，1.21(9H)，1.82-2.43(4H)，4.16(1H)，6.69(1H)，6.82(1H)，6.60-7.80(7H)571.00-1.80(6H)，1.85-2.40(4H)，2.07(3H)，2.12(3H)，4.44(1H)，6.55(1H)，6.68-7.38(4H)，7.0(3H)
表4(續(xù))化合NMR物號(hào)TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δ(ppm)581.02-2.94(18H)，2.10(3H)，2.16(3H)，3.16(3H)，3.61(3H)，4.50(1H)，6.77-7.40(4H)590.80-2.40(12H)，2.22(3H)，2.40-2.95(4H)，2.48(3H)，3.33(3H)，3.64(3H)，4.58(1H)，6.77-7.30(4H)600.96-1.83(6H)，1.84-2.70(4H)，2.29(3H)，2.30(3H)，2.40(3H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.60(1H)，6.80-7.30(4H)，10.61(1H)611.00-1.77(6H)，1.77-2.66(4H)，2.26(6H)，2.43(3H)，4.46(2H)，4.73(1H)，5.09(2H)，6.77-7.60(4H)，7.35(10H)，10.63(1H)620.95-2.50(10H)，1.53(3H)，1.59(1H)，2.19(6H)，2.36and2.38(3H)，3.31(3H)，3.63(3H)，4.52(1H)，5.42(1H)，6.79-7，33(4H)630.95-2.60(11H)，1.54(3H)，2.11(3H)，2.22(3H)，2.40(3H)，4.45(2H)，4.74(1H)，5.07(2H)，5.40(1H)，6.75-7.50(4H)，7.34(10H)640.90-1.83(6H)，1.85-2.70(4H)，2.01(3H)，2.10(3H)，2.16(3H)，2.62(3H)，3.28(3H)，3.63(3H)，4.51(1H)，6.77-7.35(4H)650.86(3H)，1.00-2.65(17H)，2.20(6H)，2.38(3H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.60(1H)，5.21(1H)，6.78-7.37(4H)660.94(3H)，1.08-1.85(10H)，1.88-2.50(4H)，2.00(3H)，2.07(3H)，2.15(3H)，2.27(3H)，2.65(2H)，3.65(3H)，4.50(1H)，6.82-7.39(4H)670.60-1.79(11H)，1.88-2.50(15H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.57(1H)，5.20-5.90(1H)，6.27(1H)，6.79-7.38(4H)680.95-1.78(6H)，1.83-2.43(4H)，2.14(3H)，2.23(3H)，2.31(3H)，4.42(2H)，4.65(1H)，5.09(2H)，5.5-6.5(1H)，6.77-7.53(4H)，7.36(10H)＃DMSO-d6
實(shí)例23藥物組合物的實(shí)例A)膠囊(1)化合物2150mg(2)纖維素細(xì)粉30mg(3)乳糖37mg(4)硬脂酸鎂3mg總計(jì)120mg將上述(1)，(2)，(3)，(4)四種成份混合并裝入明膠膠囊中。
B)軟膠囊(1)化合物1650mg(2)玉米油100mg總計(jì)150mg將上述(1)和(2)兩種成份混合并裝入軟膠囊中C)片劑(1)化合物2750mg(2)乳糖34mg(3)玉米淀粉10.6mg(4)玉米淀粉(糊)5mg(5)硬脂酸鎂0.4mg(6)甲基纖維素羧酸鉀20mg總計(jì)120mg按照通用的方法，將上述成份混合并用壓片機(jī)壓片。
下面的實(shí)施例說明了結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)的苯酚衍生物的藥理學(xué)效能。
實(shí)驗(yàn)1凝血噁烷A2(TXA2)受體拮抗作用凝血A2(TXA2)-模擬的模擬的凝血A2(TXA2)對(duì)兔主動(dòng)脈的縮窄作用的抑制效用方法將兔的主動(dòng)脈的螺旋形帶(寬2-3mm，長約3cm)懸浮于克雷布斯-Henseleit溶液中負(fù)載低于2g。用95% O2-5%CO2的混合氣體使克雷布斯-Henseleit溶液飽和并在37℃保溫。在實(shí)驗(yàn)前用化合物13予處理30分鐘，抑制由TXA2模擬的物質(zhì)U-440691)(10-7M)或U-466192(3×10-8M)引起的血管帶的縮窄作用。
1)U-44069(5Z，9α，11α，13E，15S)-15-羥基-9，11-(環(huán)氧亞甲基)-前列腺-5，13-二烯酸(美國Upjohn公司制造)2)U-46619(5Z，9α，11α，3E，15S)-15-羥基-11，9-(環(huán)氧亞甲基)-前列腺-5，13-二烯酸(Cayman化學(xué)公司制造)結(jié)果所得的結(jié)果示于表5。在表5中“＊”表示加有U-46619。
表5化合物號(hào)抑制作用(%)10-5M 10-6M 10-7M110056-910027-21-9952210045-12100791217-981227--9832＊-1009537＊--10035＊-982352＊--96實(shí)驗(yàn)2結(jié)合到豚鼠血小板膜上的特異的〔3H〕U-46619的抑制作用方法將正常豚鼠血收集在含有阿司匹林(終濃度為1mM)的0.315%檸檬酸溶液中并用3000轉(zhuǎn)/分離心5至6秒鐘。在4℃將PRP(富含血小板血漿以4800轉(zhuǎn)/分離心10分鐘。按照下面的步驟制備血小板膜為了除去殘余的血漿蛋白，用30ml含有25mMTris-HCl/5mM二氯化鎂的緩沖液(pH7.4)洗滌血小板小片一次并再離心以壓緊血小板。然后再將血小板懸浮于20ml同一緩沖液中，并用聲處理以破壞細(xì)胞。用-Kontes聲處理器(Vineland，NJ)在冰上進(jìn)行聲處理。以突發(fā)聲處理15秒接著間斷15秒的方式處理血小板，總共處理90秒鐘。以100，000xg速度對(duì)聲處理過的混合物離心1小時(shí)并使膜部份懸浮在同樣的緩沖液中。將蛋白質(zhì)濃度調(diào)節(jié)至1mg/ml。
在25℃進(jìn)行結(jié)合分析30分鐘。用4mM的〔3H〕U-46619培育1ml再懸浮的膜部分。通過一玻璃纖維膜(GF/C，whatman)過濾培育的混合物以從游離的〔3H〕U-46619分離結(jié)合的膜。用5ml冷的緩沖液快速洗滌這種膜兩次，并與4ml ACS閃爍液混合，計(jì)算〔3H〕U-46619。
結(jié)果測(cè)定結(jié)果示于表6中表6化合物號(hào) IC50(M)(50%抑制作用的濃度)1 2.4×10-79 1.3×10-719 1.6×10-721 4.9×10-822 1.6×10-712 2.0×10-717 8.4×10-727 2.3×10-932 3.2×10-837 1.3×10-835 8.0×10-852 1.4×10-8實(shí)驗(yàn)3在U-46619(TXA2模擬物)上的抑制效應(yīng)-在豚鼠體內(nèi)引入的支氣管-縮窄作用方法應(yīng)用8只雄性Hartley豚鼠為一組。以背側(cè)位置固定用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5g/Kg，腹膜內(nèi))的豚鼠，經(jīng)過氣管切開術(shù)切開氣管并通過插管連接到呼吸器上。將氣管插管的一條側(cè)管連接到一臺(tái)呼吸器上(Harvard裝置嚙齒動(dòng)物呼吸器680型)每分鐘的搏動(dòng)速度為70次，其衡定容量為3至5ml。
充氣壓力保持恒定在10cm水柱。
在用棓胺三乙基碘化物(1mg/kg，靜脈內(nèi)法射)處理后，通過一條頸動(dòng)脈插管得到溶于生理鹽水溶液中的U-46619(10μg/kg)，并用Konzett-Rossler法的溢流技術(shù)(Konzett，H.andRossler，R.，Naunyn-Schmeidegerg′sArch，Exp.Path.Pharmak.，195，71-74(1940))測(cè)定通氣管阻力。將一試驗(yàn)化合物懸浮于5%阿拉伯膠溶液中并在用U-46619治療前1小時(shí)口服。
另一方面，將試驗(yàn)化合物溶于50%二甲基亞砜溶液中，在用U-46619治療前9分鐘以0.1ml/100g體重的劑量施行靜脈注射。
結(jié)果所得的結(jié)果示于表7中。
表7化合物號(hào)劑量施用方式動(dòng)物數(shù)目%抑制作用(mg/kg)15p.o.755＊＊90.31i.v.565＊＊215p.o.976＊＊210.31i.v.551＊＊225p.o.783＊＊221.25i.v.543＊＊120.31i.v.496＊＊171.25i.v.671＊＊275p.o.1084＊＊320.31p.o.757＊＊371.25p.o.759＊＊355p.o.676＊＊520.31p.o.736＊＊＊＊p＜0.01vs對(duì)照組i.v.＝靜脈法射，p.o.＝口服實(shí)驗(yàn)4對(duì)在大鼠腦勻漿中脂肪過氧化物產(chǎn)生的抑制作用方法將雄性SD大鼠腦組織制成在磷酸緩沖液中的5%勻漿供應(yīng)用。將此勻漿在37℃培育1小時(shí)后，根據(jù)Ohkawa等人所述的方法(AnalyticalBiochemistry，95∶551，1979)用硫巴比土酸測(cè)定產(chǎn)生的脂肪過氧化物量。
所用的試驗(yàn)化合物是作為二甲基亞砜溶液。對(duì)于脂肪過氧化物產(chǎn)生的抑制作用是以與在載體基團(tuán)中產(chǎn)生的量相比的抑制百分率(%)來表示的。
結(jié)果所得的結(jié)果列于表8中。正如在表8中所見，試驗(yàn)化合物明顯地抑制了脂肪過氧化作用。
表8化合物號(hào)抑制作用(%)192.061009100561005100121002074.5(各試驗(yàn)化合物的濃度是10-5M)實(shí)驗(yàn)55-脂肪氧化酶抑制效能方法將107RBL-1細(xì)胞(大鼠嗜堿性白細(xì)胞)懸浮于0.5ml MCM(乳房細(xì)胞培養(yǎng)基)中，將預(yù)先制備的各試驗(yàn)溶液(由0.5ml MCM，50μg廿碳四烯酸，10μg A-23187(鈣離子載體)和苯酚化物的終濃度分別為1μM，0.01μM和0.001μM)分別加至懸浮液中，接著使反應(yīng)于37℃進(jìn)行20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將作為內(nèi)部參比藥物的4ml乙醇和1，4-二甲氧基-2-甲基-3-(3-甲氧丙基)-萘加到反應(yīng)溶液中，充分搖動(dòng)此混合物并使此混合物在室溫下放置10分鐘。然后離心(2000封/分)10分鐘，分離上清液并在減壓下濃縮至干。將0.5ml 60%甲醇水溶液加到濃縮物中，取100μl所得的溶液，用高效液相色譜法測(cè)定5-HETE)(5-羥基廿碳四烯酸)的量。5-HETE是通過用紫外光吸收監(jiān)察器在237nm的吸收作用的量度而測(cè)定出的。
5-HETE生產(chǎn)抑制效應(yīng)(IE)是用1- (b)/(a) ×100表示的，當(dāng)不含苯酚化合物時(shí)式中的a是由內(nèi)部基準(zhǔn)峰校正的峰高或峰域;當(dāng)含有苯酚化合物時(shí)式中的b是由內(nèi)部基準(zhǔn)峰校正的峰高或峰域。
結(jié)果所得的結(jié)果列于表9中表9化合物號(hào)試驗(yàn)化合物的濃度(%)對(duì)5-HETE的抑制效應(yīng)10-5M 10-6M 10-7M57100902756939366129622-實(shí)驗(yàn)6血管形成抑制效能方法無殼絨毛膜尿囊膜分析。
無殼絨毛膜尿囊膜(CAM)的分析是用Taylor和Folkman方法進(jìn)行的〔S.TaylorandJ.Folkman;Nature，297，307(1982)〕但有輕微的更改。按照這個(gè)方法，將三天的雞胚去殼并在用塑膠包裹的吊床上的塑膠杯中培養(yǎng)。將樣品與內(nèi)皮細(xì)胞生長添加物(ECGS)(CollaborativeResearchInc.)一起放置于塑膠皿上(聚丙烯，6mm直徑)在溶液干后，將此皿放于10天胚的CAM上，三天后，在一立體顯微鏡(X20，2MZ-10Nikon)上觀察到由煙曲霉素抑制新血管的形成，并與含有作為血管形成刺激劑的ECGS而沒有樣品的對(duì)照皿相比較。
結(jié)果所得的結(jié)果列于表10中表10化合物號(hào)劑量試驗(yàn)皿數(shù)目顯示血管形成的評(píng)估(μg)皿數(shù)目12066++463++++在100μg有效;++在20μg有效+++在4μg有效實(shí)驗(yàn)7流血時(shí)間的延長方法在實(shí)驗(yàn)前一小時(shí)讓大鼠口服試驗(yàn)化合物。將大鼠麻醉并在離尾尖1.5mm處切斷鼠尾。將鼠尾吊浸入一生理鹽水中并在37℃保溫。量度由流血開始至停止(流血時(shí)間)所需的時(shí)間。
結(jié)果所得的結(jié)果列于表11中。
表11化合物號(hào)劑量流血時(shí)間對(duì)照(mg/kg)(秒)(秒)2130529±154＊＊164±2710235±38173±231230258±14＊＊164±2710272±52＊173±23每組有5只動(dòng)物＊p＜0.05，＊＊p＜0.01對(duì)照組的置信度實(shí)驗(yàn)8PGD2對(duì)血管收縮的抑制效應(yīng)方法將兔子在動(dòng)脈的螺旋形帶(2-3mm寬，約3cm長)在2g負(fù)載下懸浮于克雷布斯-Henseleit溶液中，用95%O2-5%CO2混合氣使克雷布斯-Henseleit溶液飽和并在37℃保溫。加入在實(shí)驗(yàn)前用化合物13予處理30分鐘的PGD(3×10-6M)引起血管帶收縮的抑制作用。
結(jié)果所得的結(jié)果列于表12中。
表12化合物號(hào)濃度(M)抑制率(%)21 10-754(n＝2)27 10-7100(n＝2)“n”是進(jìn)行的輪次數(shù)。
權(quán)利要求
1.制造以通式(I)表示的苯酚衍生物的方法
式中R1是任意被保護(hù)的羥基；R2是氫原子、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R3是氫原子、羥基、任意取代的具有1至8個(gè)碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、鹵原子、任意被保護(hù)的甲?；?、具有2至7個(gè)碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羰基、-CH=CHR6(式中R6是低級(jí)烷基或低級(jí)酰基)或或-CH=NR7(式中R7是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或二苯甲氧基)；R4是任意取代的具有1至8個(gè)碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、鹵原子、任意被保護(hù)的甲酰基、具有2至7個(gè)碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羧基、-CH=CHR6(其中R6的定義如前)或-CH=NR7(其中R7的定義如前)；R5是氫原子或低級(jí)烷基，與相鄰的兩個(gè)R2、R3、R4和R5可以互相鍵合而形成-(CH2)a-基團(tuán)(其中a是3或4)、-CH=CH-CH=CH-基團(tuán)，-(CH2)b-CO-基團(tuán)(其中b是2或3)或-(CH2)l-CO-O-基團(tuán)(l是1或2)；X是任意被一個(gè)鹵原子、一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)烷氧基在其對(duì)位取代的苯基或噻吩基；Y是甲基、任意取代的羥甲基、任意被酯化或被酰胺化的羥基、氰基或四唑基、而n是3至15的整數(shù)，該方法包括使通式(Ⅱ)的化合物
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義如前)與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)
式中X、Y和n的定義如前，而A是羥基，乙酰氧基、低級(jí)烷氧基(例如前文所述者)或鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-噻吩基或3-噻吩基、Y是羧基而n是5至9的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X是4-氟苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2、R3和R5是甲基;R4是甲?；?而n是5，
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2、R3和R5是甲基;R4是羥甲基;而n是5。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2、R3和R5是甲基;R4是乙?；?而n是5。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2、R3和R5是甲基;R4是-CH＝NOCH CH＝CH;而n是5。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2和R3是甲基;R4和R5一起形成-CO-(CH2)2-;而n是5。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基;R2和R5是甲基;R4和R3一起形成-(CH2)3-;而n是5。
全文摘要
通式(I)的新的苯酚衍生物 式中R
文檔編號(hào)C07D307/83GK1032001SQ8810384
公開日1989年3月29日 申請(qǐng)日期1988年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月9日
發(fā)明者白石充, 西川浩平 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社