一種米拉貝隆中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種米拉貝隆中間體的合成方法，其具體步驟容下：1)水解反應(yīng)：以化合物(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯類為起始原料，經(jīng)水解得中間產(chǎn)物R)-2-羥基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺；2)還原反應(yīng)：中間產(chǎn)物經(jīng)還原得米拉貝隆中間體(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇鹽。本發(fā)明的米拉貝隆中間體的合成方法成本低，產(chǎn)品收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種米拉貝隆中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯 基乙醇鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 米拉貝?。∕yrbetriq、Mirabegron)，是美國食品藥品管理局（FDA)于2012年6月 28日批準(zhǔn)并用于治療拌急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥（OAB)的藥物。
[0003] 米拉貝隆的合成方法已有文獻(xiàn)報(bào)道：高須俊行等（CN100406011C)報(bào)道以（R)-扁 桃酸為原料，與對硝基苯乙胺縮合得酰胺，再經(jīng)硼烷還原得米拉貝隆中間體（R) -2- ((4-硝 基苯乙基）氨基）-1-苯基乙醇鹽酸鹽。該路線用甲硼烷四氫呋喃溶液還原酰胺，要在無水 且氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，操作復(fù)雜，且甲硼烷價(jià)格昂貴，成本較高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，為了克服現(xiàn)有制備米拉貝隆中間（R) -2- ((4-硝 基苯乙基）氨基）-1-苯基乙醇鹽體方法操作復(fù)雜，成本較高，反應(yīng)條件苛刻，不適合大規(guī)模 工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，而提供了一種新的米拉貝隆中間體的制備方法。本發(fā)明制備方法操作 簡便，成本較低，反應(yīng)條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種米拉貝隆中間體的合成方法，其具體步驟如下：
[0006] 水解反應(yīng)：以化合物A，（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-2_氧代-1-苯乙基酯類 為起始原料，溶于溶劑中，加堿調(diào)節(jié)體系PH值，水解反應(yīng)，待反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得米拉貝 隆中間產(chǎn)物B，（R)-2-羥基-N-(4-硝基苯乙基）-2-苯基乙酰胺；其中化合物A的結(jié)構(gòu)式 為：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種米拉貝隆中間體的合成方法，其具體步驟如下： a、 水解反應(yīng)：以化合物A (R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）_2_氧代-1-苯乙基醋類為起 始原料，溶于溶劑中，加堿調(diào)節(jié)體系pH值，水解反應(yīng)，待反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得米拉貝隆中 間產(chǎn)物（R)-2-羥基-N-(4-硝基苯乙基）-2-苯基乙酰胺； b、 還原反應(yīng)：米拉貝隆中間產(chǎn)物，溶于溶劑中，低溫加入還原劑，然后升溫還原反應(yīng)，淬 滅，后處理加酸調(diào)節(jié)pH至酸性得米拉貝隆中間體（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯基 乙醇鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于起始原料（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨
芳基、鹵代烷基或鹵代芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于加堿調(diào)節(jié)體系pH為8?12 ;步驟a水 解反應(yīng)的溫度為〇°C?40°C，水解反應(yīng)的時(shí)間為3h?6h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中所述的溶劑為四氫呋喃、1、 4_二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2_二甲氧 基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中所述的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟b中所述的溶劑為環(huán)己烷、甲苯、 二甲苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃、1、4_二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2_二甲氧基 乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟b中所述的還原劑為硼氫化鉀、硼 氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、四氫鋁鋰、三氯化鋁、四異丙基鈦、氯化亞錫、 三氟化硼或碘中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟b中低溫加入還原劑的溫度控制 在-KTC?5°C之間；升溫還原反應(yīng)的溫度控制在20?110°C之間，反應(yīng)時(shí)間為6?12h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟b所述的酸為鹽酸、硫酸、或磷酸 中的一種或多種；加酸調(diào)節(jié)pH的范圍在1?4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物B與還原劑的摩爾比為 I: (1 ?10) 〇
【文檔編號(hào)】C07C235/34GK104496841SQ201410697901
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】王德才, 趙偉, 袁晨歡, 朱亦龍, 蘇鵬, 高瑞 申請人:南京工業(yè)大學(xué)