芴乙酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種芴乙酮衍生物的制備方法，具體地，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，其中，各基團的定義如說明書中所述。所述的化合物可以作為雷迪帕韋制備的中間體，用于制備雷迪帕韋合成關(guān)鍵中間體，進而制備雷迪帕韋。本發(fā)明方法成本低廉，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】藥乙鋼衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體制備領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋合成中間 體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，抑A已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定劑量組合藥物突破性療法認定，該組合療法有望在短至8周的時間 里治愈基因型1HCV患者，同時無需注射干擾素或聯(lián)合利己韋林（ribavirin)。
[0003] 目前，本領(lǐng)域已知的雷迪帕韋制備方法中，大多需經(jīng)過如下式I所示的關(guān)鍵中間 伸
【權(quán)利要求】
1. 一種式I化合物的制備方法，
其特征在于，包括步驟： (i) 在惰性溶劑中，在催化劑作用下，將式Π 化合物與式III化合物反應(yīng)，制得式IV化 合物；
(ii) 在惰件溶劑中，將式IV化合物與式V
化合物反應(yīng)，制得式VI化合物： (iii) 在惰性溶劑中，將式VI化合物與氟化劑和堿反應(yīng)，制得式VII化合物；
(iv) 在惰性溶劑中，用式VII化合物進行脫保護基反應(yīng)，制得式I化合物；
上述各式中： 21、22各自獨立地選自下組出、(：1、81'或1; Z3為鹵素或者OCOR1 ;其中，R1選自下組：C1-C4的烷基、C1-C4的鹵代烷基； R2、R3各自獨立地為H或C1-C2的烷基； R4、R5各自獨立地為無、H或甲基； η為O或I ; 附加條件是，當η為O時，R4和R5為無。
2. -種如下式A所示的化合物：
其中，M、Q各自獨立地為F或H ;其余各基團的定義如權(quán)利要求1中所述；較佳地，所述 的M和Q均為F，或所述的M和Q均為H。
3. 如權(quán)利要求2所述的式A化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟： (iia)在惰性溶劑中，將式Al化合物與式V化合物反應(yīng)，制得式A化合物；
和任選的步驟（iiia):用式A化合物與氟化劑和堿反應(yīng)； 其中，各基團的定義如權(quán)利要求2中所述。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括步驟： (i)在惰性溶劑中，在催化劑作用下，將式Π 化合物與式III化合物反應(yīng)，制得式IV化 合物；
其中，各基團的定義如權(quán)利要求1中所述。
5. -種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(iv)在惰性溶劑中，用式VII化合物進行脫保護，得到式I化合物；其中，各基團的定 義如權(quán)利要求1中所述。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（i)中的催化劑選自下組:A1Y3、 BY3、BY3與Et2O的絡(luò)合物、FeY3、ZnY 2、TiY4、H2S04、HF、多聚磷酸、磺酸型離子交換樹脂、
I或其組合； 其中，R6SH或C1-C4的烷基； Y選自下組：氯、溴或碘。
7. 如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步驟（iii)或步驟（iiia)中，所 述的氟化劑選自下組：
其中，Ra 選自下組：CF3、C2F5、C8F17、C 6F5、4-FC6H4、4-CF3C 6H4、Ph、4-MeC6H4、 ? n-Bu、t-Bu ;Rb選自下組：Cl-ClO烷基、4-(2,3,5,6-四氟吡啶基）、4-(2,5,6_三氟吡啶 基）、C-C6H11、CH2Bu_t、endo _2_ 降冰片基、exo~2~ 降冰片基；
? 中，R 選自下組：F、OH、CH2Cl、CH3、C2H5、n-C 8H17、CH2CF3. CH2Cl ;X 選自下組： F、BF4、OTf、PF6、FSO3、HSO4、H 2F3、SbF6。
8. 如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步驟（iii)或步 驟（iiia)中，所述的堿選自下組：MHMDS、MH、MNH 2、R70M、PhM、（Ph)3CM、R7M、LDA、
其中M為Li、Na或K，R7為C1-C4的烷基； 優(yōu)選的堿為LiHMDS、NaHMDS、LDA、DBU，或其組合。
9. 如權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步驟（iv)中的脫保護在酸催化下 進行； 較佳地，所述的酸選自下組：H2S04、HX、H3PO4、多聚磷酸、HN0 3、CH3S03H、CF3S03H、HOAc、 CF3COOH,
H磺酸型離子交換樹脂、HXO4，或其組合；其中，R 6為H或者C1-C4的 烷基；X選自下組：Cl、Br、I。
10. -種雷迪帕韋的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (iv)將式VII化合物進行脫保護，得到式I化合物；
(V)將式I化合物作為中間體，從而制得雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV); 較佳地，所述的方法還包括步驟： (iii)在惰性溶劑中，將式VI化合物與氟化劑和堿反應(yīng)，制得式VII化合物；
【文檔編號】C07D403/14GK104513223SQ201410668957
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月20日
【發(fā)明者】張錫璇, 傅紹軍, 魏哲文, 李巍, 黃成軍 申請人:上海眾強藥業(yè)有限公司