制備托法替布的中間體及所述中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備托法替布的新的中間體，為結(jié)構(gòu)式（Ⅳ）所示的化合物(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(氧代丙腈)-3-哌啶胺，本發(fā)明還公開(kāi)了托法替布中間體的制備方法，包括：（1）將式Ⅶ所示的化合物與式Ⅵ化合物，即氰基乙酸，進(jìn)行酸胺縮合反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅴ的化合物；（2）使式Ⅴ所示化合物脫去保護(hù)基得到如式Ⅳ所示化合物。該制備方法原料易得，操作簡(jiǎn)便，步驟較短，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】制備托法替布的中間體及所述中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成托法替布的一種新中間體及所述中間體的制備方法，以及利用上 述中間體制備托法替布的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 托法替布（Tofacitinib)是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當(dāng) 前多數(shù)其他RA治療藥物主要作用于細(xì)胞外靶點(diǎn)不同的是，托法替布以細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路為靶點(diǎn)，作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分。托法替布（Tofacitinib)對(duì)JAK3的抑制強(qiáng) 度是對(duì)JAK1及JAK2的5~100倍。托法替布是開(kāi)發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物 (first-in-class drug),FDA 于 2012 年 11 月 6 日批準(zhǔn)了 JAK抑制劑 tofacitinib 用于治療 成人活動(dòng)期及對(duì)甲氨蝶呤（MTX)反應(yīng)不佳的中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)患者。FDA表示， 中到重度的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人，無(wú)法從常規(guī)口服治療藥物甲氨蝶呤（methotrexate)中獲 益或無(wú)法耐受治療時(shí)，可使用輝瑞的新藥Xeljanz (托法替布）。托法替布可單用，也可與甲 氨蝶呤及其他特定的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物合用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

【權(quán)利要求】
1. 下式IV的化合物，（3R，4R)-N，4-二甲基-1-(-氧代-丙腈）-3-哌啶胺：
〇
2. 下式V的化合物，（3R，4R)-N，4-二甲基-N-叔丁氧羰基-1-(-氧代-丙腈）-3-哌 啶胺：
〇
3. -種根據(jù)權(quán)利要求1中所述的式IV化合物的制備方法，包括：使式V所示化合物脫 去保護(hù)基得到如式IV所示化合物。
4. 一種根據(jù)權(quán)利要求2中所述的式V化合物的制備方法，包括：使式ΥΠ 化合物 (3R，4R)-Ν，4-二甲基-Ν-叔丁氧羰基-3-哌啶胺與式VI化合物，即氰基乙酸，進(jìn)行酸胺縮合 反應(yīng)產(chǎn)生式V的化合物，
(VII)
(VI)
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，選用濃硫酸來(lái)脫保護(hù)，式V化合物與 硫酸的摩爾比在1:1. 5~1:2. 0之間，反應(yīng)適宜的溫度范圍為30-KKTC，優(yōu)選為40°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，式W化合物與式VI化合物的摩爾比 在1:1.2?1:1.5之間，反應(yīng)的溫度為10?301：，優(yōu)選為201：。
【文檔編號(hào)】C07D211/56GK104059016SQ201410278509
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月20日
【發(fā)明者】王衡新, 彭正中, 杜文樂(lè), 何蘭洲 申請(qǐng)人:湖南天地恒一制藥有限公司