一種依折麥布及其中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新的依折麥布及其中間體的手性合成方法， 更具體地講，通過(guò)一種新的手性釕配合物催化的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成依折麥布及其中間 體。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是由先靈葆雅和默克公司聯(lián)合開發(fā)的第一個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑 類降脂藥，2002年11月在德國(guó)首次上市，同期在美國(guó)上市，商品名益適純（Ezetrol)，與辛 伐他汀的復(fù)方制劑德至能（Vytorin)也于2004年7月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。依折麥布相關(guān)藥 物市場(chǎng)前景廣闊，開發(fā)依折麥布有顯著的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。
[0003] 迄今為止，文獻(xiàn)中報(bào)道了多條依折麥布的合成路線，這些合成路線中共同的關(guān)鍵 步驟是α-取代的對(duì)氟苯乙酮中間體的不對(duì)稱還原反應(yīng)。其中最常見的手性還原反應(yīng)如下 式所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，包括： 在Ru催化劑的作用下，酮原料與氫供體進(jìn)行不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過(guò)后處 理得到所述的依折麥布及其中間體； 所述的Ru催化劑的結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
所述的酮原料的結(jié)構(gòu)如式（II )所示：
所述的依折麥布及其中間體的結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
式（I )和（II )中，R為H、芐基、取代或者未取代的C1-C5烷基； 所述的Ci~C 5烷基上的取代基為鹵素或者苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的Ru催 化劑的用量為所述酮原料的0. 2~0. 5mol%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的R為H 或者Bn。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸-有機(jī)胺體系或者甲酸鹽-水體系。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸-三乙胺體系或甲酸鈉-水體系。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸鈉-水體系時(shí)，加入催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的不對(duì) 稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的溫度為10~60°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的不對(duì) 稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞 砜中的至少一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的后處 理包括在醇-水體系中進(jìn)行重結(jié)晶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的醇為 甲醇、乙醇或異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依折麥布及其中間體的合成方法，包括：在Ru催化劑的作用下，酮原料與氫供體進(jìn)行不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過(guò)后處理得到所述的依折麥布及其中間體，所述的Ru催化劑的結(jié)構(gòu)如式(Ⅲ)所示。該合成方法采用了一種新的釕(Ⅱ)-吡啶基NNN配合物作為催化劑，催化活性優(yōu)異。本合成方法反應(yīng)條件溫和，安全環(huán)保，催化劑用量少，收率及產(chǎn)品的光學(xué)純度高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D205-08
【公開號(hào)】CN104860862
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510165655
【發(fā)明人】祝方猛, 趙勝賢, 馬向紅, 厲昆, 陳亮, 陳治, 金龍
【申請(qǐng)人】浙江普洛得邦制藥有限公司, 山東普洛得邦醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年4月9日