厄洛替尼及其衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了厄洛替尼及其衍生物的制備方法。所述制備方法是將化合物Ⅱ(當(dāng)R2=H,化合物Ⅱ=6,7-（2-甲氧基-乙氧基）-喹啉-4-胺)與化合物Ⅲ（當(dāng)R1=SiMe,?R3=I,化合物Ⅲ=3-三甲基硅乙炔基-碘化苯）在有機(jī)溶劑中，在堿和單質(zhì)銅和/或銅鹽的作用下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到所述厄洛替尼及其衍生物。本發(fā)明以單質(zhì)銅和/或銅鹽或鈀試劑作為催化反應(yīng)的基礎(chǔ)，通過(guò)中間體化合物Ⅱ與化合物Ⅲ制備N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽（厄洛替尼，Ⅰ）及其衍生物，本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對(duì)環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】厄洛替尼及其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對(duì)環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的厄洛替尼及其衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva, 0S1-774)是一種喹唑啉衍生物，即化合物I的鹽酸鹽，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶域選擇性抑制劑(TKI)。表皮生長(zhǎng)因子受體的過(guò)度表達(dá)存在于人類某些類型的癌細(xì)胞中，例如肺癌和乳腺癌。這導(dǎo)致了抗凋亡的信號(hào)級(jí)聯(lián)Ras的不適當(dāng)?shù)募せ?，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。厄洛替尼通過(guò)抑制三磷酸腺苷(ATP)與HER1/EGFR的結(jié)合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶活化的Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)功能被抑制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，降低腫瘤細(xì)胞黏附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)化療的敏感度，從而延長(zhǎng)腫瘤患者生存期。
【權(quán)利要求】
1.一種厄洛替尼及其衍生物的制備方法，其特征在于將化合物II與化合物III置于有機(jī)溶劑中，在堿和單質(zhì)銅和/或銅鹽的作用下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到所述厄洛替尼及其衍生物I f,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述化合物III的用量為化合物II摩爾質(zhì)量的0.5~5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、苯、甲苯中的一種或多種；所述有機(jī)溶劑與化合物II的體積質(zhì)量比為5~50ml/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述銅鹽為一價(jià)銅鹽和/或二價(jià)銅鹽；所述單質(zhì)銅和/或銅鹽的用量為化合物II摩爾質(zhì)量的0.05^10倍；所述堿為K2C03、Na2C03、K0H、Na0H、Cs2C03、K3P04中的一種或多種；所述堿的用量為化合物II摩爾質(zhì)量的I~50倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述偶聯(lián)反應(yīng)是在L-脯胺酸、N，N’ - 二甲基乙二胺、1，10-菲羅啉中的一種或多種有機(jī)配體存在下，在4(T220°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)至檢測(cè)反應(yīng)完成為止；所述有機(jī)配體的用量為化合物II摩爾質(zhì)量的0.05飛倍。
【文檔編號(hào)】C07D239/94GK103980208SQ201410212939
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月20日
【發(fā)明者】王喆, 應(yīng)律, 何成江 申請(qǐng)人:云南現(xiàn)代民族藥工程技術(shù)研究中心, 上海長(zhǎng)森藥業(yè)有限公司