7-酮基甾類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種7-酮基甾類化合物的制備方法，包括以下步驟：1）先將甾類化合物和作為催化劑的N-羥基衍生物溶解于溶劑中，然后加入氧化劑在0～60℃的溫度下發(fā)生烯丙位氧化反應(yīng)，待甾類化合物完全氧化后，結(jié)束反應(yīng)；甾類化合物與作為催化劑的N-羥基衍生物的摩爾比為1:0.1～10，甾類化合物與氧化劑的摩爾比為1:2～10；2）將步驟1）所得的反應(yīng)液蒸干溶劑，然后通過(guò)正己烷回收作為催化劑的N-羥基衍生物，得7-酮基甾類化合物。
【專利說(shuō)明】7-酮基留類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由留類化合物制備7-酮基留類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]7-酮基留類化合物是維生素D類藥物的前體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域，有著較高的實(shí)用價(jià)值。維生素D類藥物可促進(jìn)鈣、磷在腸道內(nèi)的吸收，確保這兩種元素在體液中的含量，促進(jìn)骨骼的正常鈣化，對(duì)于骨骼的形成有著重要的意義，是人與動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖、維持生命和保持健康必不可少的維生素。因此，作為合成維生素D類藥物的重要前體，7-酮基留類化合物的合成可以在很大程度上制約其生產(chǎn)情況。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)合成7-酮基留類化合物的主要方法有以下幾種:
[0004]1、以鉻試劑作為氧化劑經(jīng)過(guò)進(jìn)行烯丙位氧化得到，常用的鉻試劑比如Collins試劑、PCC、PDC、Cr (CO) 6 等(J.0rg.Chem, 1999，64，2475-2485.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters, 2011，11，3011-3014.Tetrahedron, 2004，60，11477-11486.)。當(dāng)采用鉻試劑作為氧化劑時(shí)，反應(yīng)收率中等，但鉻試劑用量過(guò)大，大量有毒試劑的使用會(huì)產(chǎn)生較多的有毒廢渣和廢水，不利于環(huán)境保護(hù)，也不符合綠色化學(xué)的原則，從經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的角度來(lái)看，其應(yīng)用受到了非常大的限制。
[0005]2、7_酮基留類 化合物還可以通過(guò)利用叔丁基過(guò)氧化氫做為氧化劑進(jìn)行烯丙位氧化反應(yīng)得到。
[0006]叔丁基過(guò)氧化氫通常要與過(guò)渡金屬催化劑如RuCl3 (TetrahedronLetters, 1996，37，3429-3432.)等聯(lián)用，其反應(yīng)溫度為15_25°C，所用的溶劑為環(huán)己烷；收率為75%。當(dāng)采用過(guò)渡金屬催化劑時(shí)，催化劑成本較高。該方法在后處理過(guò)程中均采用了萃取的方法，沒(méi)有將該催化劑進(jìn)行過(guò)濾回收，推測(cè)可能在反應(yīng)結(jié)束后催化劑存在失活的可能且難以過(guò)濾回收。
[0007]叔丁基過(guò)氧化氫也可與其他氧化試劑聯(lián)用，從而減少這些氧化劑的用量，如叔丁基過(guò)氧化氫與PDC聯(lián)用，可將roc用量減少至4倍當(dāng)量(Eur.J.0rg.Chem.2009, 3703-3714.Synlett, 2008，13，1965-1968.)。其反應(yīng)溫度為0_25°C，所用的溶劑為苯;收率為75%。但同樣的，采用該法時(shí)，仍然不可避免的使用了有毒的試劑(為roc)，環(huán)境污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝合理、反應(yīng)條件溫和，收率高，操作簡(jiǎn)單，環(huán)境友好的7-酮基留類化合物的制備方法。
[0009]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種7-酮基留類化合物的制備方法，包括以下步驟:
[0010]I)、先將式(II)所示的甾類化合物和作為催化劑的N-羥基衍生物溶解于溶劑中，然后加入氧化劑在O~60°C的溫度下發(fā)生烯丙位氧化反應(yīng)，待式(II)所示的留類化合物完全氧化后(反應(yīng)過(guò)程中利用TLC進(jìn)行檢測(cè)，從薄層色譜板上看到原料點(diǎn)已經(jīng)完全消失即說(shuō)明氧化反應(yīng)完全結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間約為20~28小時(shí),例如為24小時(shí)),結(jié)束反應(yīng)；
[0011]所述甾類化合物與作為催化劑的N-羥基衍生物的摩爾比為1:0.1~10，所示甾類化合物與氧化劑的摩爾比為1:2~10 ;
[0012]2)、將步驟I)所得的反應(yīng)液蒸干溶劑，然后通過(guò)正己烷回收作為催化劑的N-羥基衍生物，得式(I)所述的7-酮基留類化合物；
[0013]
【權(quán)利要求】
1.7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟:. 1)、先將式(II)所示的留類化合物和作為催化劑的N-羥基衍生物溶解于溶劑中，然后加入氧化劑在O~60°C的溫度下發(fā)生烯丙位氧化反應(yīng)，待式(II)所示的留類化合物完全氧化后，結(jié)束反應(yīng)； 所述甾類化合物與作為催化劑的N-羥基衍生物的摩爾比為1:0.1~10，所示甾類化合物與氧化劑的摩爾比為1:2~10 ; .2)、將步驟I)所得的反應(yīng)液蒸干溶劑，然后通過(guò)正己烷回收作為催化劑的N-羥基衍生物，得式(I)所述的7-酮基留類化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于: 所述步驟2)為:將步驟I)所得的反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸餾，從而實(shí)現(xiàn)蒸干溶劑；然后加入正己烷加熱至35~45°C攪拌20~40分鐘，待冷卻至室溫后，過(guò)濾，所得濾餅是作為催化劑的N-羥基衍生物； 所得濾液經(jīng)分離純化的后處理，得式(I)所述的7-酮基留類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于:所述N-羥基衍生物為以下任意一種:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于:所使用的氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中的溶劑為含三到九個(gè)碳原子的酮類。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-酮基留類化合物的制備方法，其特征在于: 將3-乙酰基膽固醇和作為催化劑的N-羥基衍生物溶解于作為溶劑的丙酮中，然后加入作為氧化劑的叔丁基過(guò)氧化氫在于20~25°C發(fā)生烯丙位氧化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為24h ； 所述3-乙酰基膽固醇與N-羥基衍生物的摩爾比為1:1，所示3-乙?；懝檀寂c叔丁基過(guò)氧化氫的摩爾比為1:4 ; 所述N-羥基衍生物為
【文檔編號(hào)】C07J9/00GK103788163SQ201410039262
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月27日
【發(fā)明者】陳新志, 趙倩, 錢(qián)超 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)