一種三氟甘露糖中間體的純化方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種三氟甘露糖中間體的純化方法，包括如下步驟：取1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇單甲醚的混合液體中，加熱至溶解，降溫至結(jié)晶完全，過濾，洗滌，干燥，即得三氟甘露糖中間體1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖晶體，顯著的提高了1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖的收率和純度，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成三氟甘露糖中間體1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和純度不高的問題。
【專利說明】一種三氟甘露糖中間體的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于分離純化領(lǐng)域，具體涉及一種三氟甘露糖中間體，即1，3，4，6_四乙酰基-β -D-甘露糖的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002]三氟甘露糖的化學(xué)名稱為1，3，4，6-四-O-乙?；?2-0-三氟甲磺酰基-β -D-甘露糖，是合成PET顯像劑18F-FDG的前體。目前，18F-FDG為正電子發(fā)射斷層(PET)顯像中使用最廣泛的示蹤劑，不僅廣泛應(yīng)用于實驗室研究，而且還廣泛應(yīng)用于心血管、神經(jīng)和腫瘤等的日常臨床診斷，其使用已經(jīng)占到PET顯像臨床應(yīng)用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，從而對現(xiàn)有技術(shù)中合成的三氟甘露糖的產(chǎn)率和純度需要提出更高的要求以滿足三氟甘露糖的巨大需求量。
[0003]目前，三氟甘露糖的工業(yè)生產(chǎn)涉及多步化學(xué)合成，優(yōu)化每個合成步驟對于成本的降低以及三氟甘露糖的產(chǎn)率和純度都至關(guān)重要，提高中間體的收率和純度可以使得最終產(chǎn)物三氟甘露糖的產(chǎn)率、純度均大大提高，而且提高反應(yīng)中間體的收率和純度，特別是在合成后期的反應(yīng)中間體收率和純度，對于提供符合例如歐洲藥典中所述的三氟甘露糖的質(zhì)量管理規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)非常重要，同時還有對提供符合例如美國藥典所述的最終藥物18F-FDG (2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖)的質(zhì)量管理規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。
[0004]然而在現(xiàn)有技術(shù)中三氟甘露糖在合成，大多以1，3，4，6-四乙酰基-β -D-甘露糖為中間體進行后期的合成反應(yīng)，因此1，3，4，6-四乙酰基-β -D-甘露糖的收率和純度對于產(chǎn)物三氟甘露糖的產(chǎn)率、純度的影 響尤其重要。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)中公開的三氟甘露糖的合成方法，如俄羅斯專利文獻RU2165266C1、楊志杰發(fā)表的《診斷試劑三氟甘露糖的合成》和Tatsushi Toyokuni等人發(fā)表的論文《PracticalandReIiabIeSynthesisof 1，3，4，6-Tetra-0-acetyl-2-0trifIuoromethanesulfonyl - β -D-mannopyra nose，aPrecursorof2_Deoxy-2-[18F] fluoro-D-glucose (FDG)〉〉，其中公開的三氟甘露糖的合成方法主要有三種，這三種方法均由反應(yīng)中間體1，3,4, 6-四乙酰基-β -D-甘露糖(I)與等摩爾的三氟甲磺酸酐反應(yīng)制得，反應(yīng)方程式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，包括如下步驟: 取1，3，4，6-四乙?；?β -D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇單甲醚的混合液體中，加熱至溶解，并隨后降溫至結(jié)晶完全，過濾，洗滌，干燥，即得三氟甘露糖中間體-1，3，4，6-四乙?；?β -D-甘露糖晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述正丁醇和所述乙二醇單甲醚的體積比為4-8:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述正丁醇和所述乙二醇單甲醚的體積比為6:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述1，3，4，6-四乙?；?β -D-甘露糖粗品的重量與所述含正丁醇和乙二醇單甲醚的混合液體的體積比為1:5-15 ;所述重量與體積的比例關(guān)系為g/mL的關(guān)系。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述1，3，4，6-四乙酰基-β -D-甘露糖粗品的重量與所述含正丁醇和乙二醇單甲醚的混合液體的體積比為1:10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述降溫結(jié)晶的步驟中，控制所述含有1，3，4，6-四乙?；?β -D-甘露糖的溶解液降溫至8-15°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述洗滌濾出的晶體步驟中，以占濾出的所述晶體重量的0.3-0.8體積倍量的正丁醇溶液重復(fù)洗滌2-3次；所述晶體的重量與所述正丁醇溶液的體積倍量的關(guān)系為g/mL的關(guān)系。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的三氟甘露糖中間體的純化方法，其特征在于，所述干燥步驟中，控制所述洗滌后的晶體于45-55°C、真空干燥8-12小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的純化方法得到的1，3，4，6-四乙?；?β-D-甘露糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的三氟甘露糖中間體的純化方法在制備三氟甘露糖以及合成PET顯像劑領(lǐng)域的應(yīng)用。
【文檔編號】C07H13/06GK103739635SQ201410029813
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】鄒霈, 吳昊, 劉婭靈, 謝敏浩, 王洪勇, 吳軍 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所