專利名稱：制備中間體6α,9α－二氟－11β,17α－二羥基－16α－甲基－雄甾－1,4－二烯－3－酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備抗炎的類固醇的已知中間體合成的新方法，還提供一種具有改善的操作性能的該中間體的新的物理形態(tài)。
6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯(式A)首先被US4,335,121描述為一種抗炎的類固醇。該化合物還因氟替卡松丙酸酯的商品名而被人所知，并且從此變?yōu)閺V為人知的用于治療炎癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的高效類固醇。 另外，6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯](式B)被WO97/24365描述為一類含有內(nèi)酯衍生物的可水解的類固醇。該化合物具有有用的抗炎活性同時(shí)沒有或幾乎沒有系統(tǒng)性活性。
目前對于作為抗炎和抗過敏化合物，用于治療哮喘和其它炎癥的式(A)和(B)化合物存在著相當(dāng)大的興趣。
US4,335,121和WO97/24365分別描述了使用常規(guī)原料即6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(式I)制備氟替卡松丙酸酯和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯]的方法。然而，這種羥基酸雄甾烷衍生物是用于大量制備式(A)和(B)的類固醇的一種極其昂貴的原料。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，我們提供一種制備式(I)化合物的新方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括把包含式(II)化合物的溶液氧化。
優(yōu)選地，步驟(a)將在一種包括甲醇、水、四氫呋喃、二噁烷或二甘醇二甲醚的溶劑存在下進(jìn)行。例如，為了提高產(chǎn)率和產(chǎn)量，優(yōu)選溶劑是甲醇、水或四氫呋喃，更優(yōu)選為水或四氫呋喃，特別優(yōu)選使用水和四氫呋喃作為溶劑。二噁烷和二甘醇二甲醚也是優(yōu)選的溶劑，這些溶劑可以選擇性地(和優(yōu)選地)與水一起使用。
優(yōu)選地，相對于原料的數(shù)量(1重量)，溶劑的用量為3-10體積，更優(yōu)選為4-6體積，特別優(yōu)選為5體積。
如果需要的話，可以在氧化前把含有式(II)化合物的溶液冷卻，例如冷卻到低于約10℃的溫度。
優(yōu)選相對于原料的數(shù)量，氧化劑的用量為1-9摩爾當(dāng)量。例如，當(dāng)使用50％w/w高碘酸的水溶液時(shí)，相對于原料的數(shù)量(1重量)，氧化劑的用量可以為1.1-10重量，更優(yōu)選為1.1-3重量，特別優(yōu)選為1.3倍重量。
優(yōu)選地，氧化步驟將包括使用一種化學(xué)氧化劑。更優(yōu)選地，氧化劑是高碘酸或碘酸或其鹽。最優(yōu)選地，氧化劑是高碘酸或高碘酸鈉，特別是高碘酸。另外，還應(yīng)當(dāng)明白，氧化步驟可以包括任何合適的氧化反應(yīng)，例如使用空氣和/或氧氣的氧化反應(yīng)。當(dāng)氧化反應(yīng)使用空氣和/或氧氣時(shí)，所說的反應(yīng)中使用的溶劑將優(yōu)選是甲醇。
優(yōu)選地，步驟(a)將包括在室溫或稍高的溫度下，即在25℃左右保溫試劑2小時(shí)。
通過加入一種反溶劑在反應(yīng)混合物中結(jié)晶，可以把式(I)的化合物分離出來。式(I)化合物的合適的反溶劑是水。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，控制各種條件是高度必要的，在這樣的條件下，通過加入反溶劑例如水使式(I)的化合物沉淀。使用冷水(例如溫度為0-5℃的水/冰混合物)進(jìn)行結(jié)晶時(shí)，雖然可以期望更好的反溶劑性能，但是我們發(fā)現(xiàn)所生產(chǎn)出來的結(jié)晶產(chǎn)品的體積很龐大，類似于一種軟凝膠，很難過濾。不受理論的限制，我們相信，在這種低密度的產(chǎn)物的晶格中包含有大量的溶劑化溶劑。相比之下，當(dāng)使用10℃左右或更高溫度(例如室溫左右)的條件時(shí)，得到一種類似沙粒的均勻的顆粒狀產(chǎn)物，這種產(chǎn)物很容易過濾。在這些條件下，典型地，在1小時(shí)左右之后就開始結(jié)晶，并且典型地在幾小時(shí)(例如2小時(shí))以內(nèi)完成結(jié)晶。不受理論的限制，我們相信，在這種顆粒狀產(chǎn)物的晶格內(nèi)不包含或幾乎不包含溶劑化溶劑。
作為本發(fā)明的另一個方面，我們提供一種制備式(I)化合物的方法，其包括下列步驟(a)氧化包含式(II)化合物的溶液，然后(b)通過在10℃左右或更高的溫度條件下加入一種反溶劑，以結(jié)晶形式把式(I)的化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
優(yōu)選地，反溶劑是水。優(yōu)選地，步驟(b)的溫度是室溫(例如18-22℃左右)或者更高(例如最高達(dá)40℃)的溫度。
作為本發(fā)明的一個方面，我們還提供通過一種方法得到的易于過濾的顆粒狀的固體形式的式(I)化合物，該方法包括(a)在20-30℃左右的溫度下，使用高碘酸的水溶液氧化一種式(II)化合物的水/四氫呋喃溶液；然后(b)在22℃左右的溫度下，通過加入水把式(I)的化合物沉淀出來。
作為本發(fā)明的另一個方面，我們提供一種制備式(A)化合物的新方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種包含式(II)化合物的溶液。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方案是其中制備式(A)化合物的方法包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種包含式(II)化合物的溶液。
步驟(b)將典型地包括在一種合適的溶劑例如二甲基甲酰胺存在下，加入一種適合于把羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼u酸的試劑，例如使用硫化氫氣體和一種合適的偶合劑例如碳酰二咪唑(CDI)。
步驟(c)典型地包括在合適的溶劑例如二乙胺、三乙胺、二氯甲烷和丙酮存在下，加入一種適合于進(jìn)行酯化來生產(chǎn)乙基酯的試劑，例如丙酰氯。
步驟(d)典型地包括加入一種適合于進(jìn)行烷基化的試劑，例如通過加入一種鹵代烷基化合物直接進(jìn)行轉(zhuǎn)化或者通過一種碘化的中間體化合物來進(jìn)行。
作為本發(fā)明的另一個方面，我們還提供了一種制備式(B)化合物的新方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種含有式(II)化合物的溶液。
本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案是其中制備式(B)化合物的方法包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種含有式(II)化合物的溶液。
步驟(b)和(c)的典型條件如前面所述。典型地，步驟(e)將包括適合于使式(IV)化合物與式(V)化合物例如在一種合適的溶劑如二甲基甲酰胺和一種合適的堿例如2，4，6-三甲基吡啶、吡啶或碳酸銫存在下進(jìn)行偶合的試劑。然后可以選擇性地通過合適的重結(jié)晶方法例如從合適的溶劑如異丙醇、二乙基酮或甲基異丁基酮中重結(jié)晶來純化式(B)的化合物。
式(V)的化合物可以按照下列方法制備 其中步驟(i)典型地包括在溶劑例如三乙胺、二甲基氨基吡啶和乙酸乙酯存在下，加入一種合適的試劑例如甲磺酰氯。
在步驟(e)中，也可以使用其中MsO基團(tuán)被另一種離去基團(tuán)替換的式(V)化合物的類似物。
應(yīng)當(dāng)明白，這種新方法使用另一種原料氟米松(式(II))。令人驚奇地顯示，在制備氟替卡松丙酸酯和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯]的方法中使用這樣的原料將在大大降低這些類固醇的生產(chǎn)費(fèi)用。
作為本發(fā)明的另一個方面，我們還提供一種式(II)化合物 在制備一種式(I)化合物中的應(yīng)用 作為本發(fā)明的另一個方面，我們還提供一種式(II)化合物 在制備一種式(A)化合物中的應(yīng)用 作為本發(fā)明的另一個方面，我們還提供一種式(II)化合物 在制備一種式(B)化合物中的應(yīng)用 通過下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明中間體16α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵拢瑪嚢鑼?shí)施例1(12.0g)的干燥的二甲基甲酰胺(250ml)溶液并用N，N’-碳酰二咪唑(9.94g)處理。4小時(shí)后，向溶液中通入硫化氫0.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入含有冰(大約250g)的2M鹽酸(500ml)中。收集所得的沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物的白色固體(11.47g)，熔點(diǎn)230-232℃，[α]D＝+94°(c＝0.91)。中間體26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸用冰-鹽冷卻中間體1(5.0g)和三乙胺(6.15ml)的二氯甲烷(140ml)溶液，滴加丙酰氯(4.74ml)處理。再在大約0℃下攪拌反應(yīng)混合物0.75小時(shí)，然后依次用2M碳酸鈉、水、2M鹽酸、水和鹽水洗滌。干燥后，除去溶劑，得到一種白色固體(6.35g)。把該固體重新溶于丙酮(120ml)和二乙胺(12.5ml)中，在室溫下攪拌1小時(shí)后，體積減少到大約75ml。把該溶液倒入含有冰(大約300g)的2M鹽酸(200ml)中，收集所得的沉淀，用水洗滌，在真空下干燥，得到一種白色固體(5.17g)，熔點(diǎn)152-155℃。一部分產(chǎn)物(400mg)從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到分析純的標(biāo)題化合物的無色晶體(290mg)，熔點(diǎn)161-164℃，[α]D＝-27℃(c＝0.95)。中間體3甲磺酸[2-氧代-四氫呋喃-3R-基]酯在攪拌、氮?dú)鈿夥蘸?0℃±3℃下，把三乙胺(1.5體積，1.1當(dāng)量)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.012重量，0.01當(dāng)量)的乙酸乙酯(2體積)溶液加入(R)-(+)-α-羥基-γ-丁內(nèi)酯(1重量，1當(dāng)量)的乙酸乙酯(12體積)溶液中。把溶液冷卻到10℃以下，用至少15分鐘的時(shí)間以足以把反應(yīng)溫度維持在35℃以下的速率，向反應(yīng)混合物中小心地加入甲磺酰氯(0.79體積，1.05當(dāng)量)。加完后，把反應(yīng)混合物冷卻到20℃±3℃，在20℃±3℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢柽_(dá)7小時(shí)，通過TLC(乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶1，著色液3gKMnO4，20g K2CO3，0.5g NaOH和300ml水)或GC監(jiān)測反應(yīng)的完成。反應(yīng)完全后，用1M HCl(3體積)處理反應(yīng)混合物，攪拌直到所有的固體都已經(jīng)溶解。分相，再用1M HCl(3體積)洗滌有機(jī)相。分相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下蒸餾有機(jī)相到大約4體積。把有機(jī)溶液加熱到40-50℃，在10-15℃老化至少15分鐘。過濾混合物，用環(huán)己烷(2×3體積)洗滌收集到的固體，在30-35℃和真空下干燥，得到標(biāo)題化合物的白色固體。預(yù)期產(chǎn)率150％w/w，理論值的85％。實(shí)施例16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸在20℃下，用實(shí)驗(yàn)室級的水(13.2ml)處理氟米松(40g)的四氫呋喃(199ml)懸浮液，并且攪拌直到得到澄清的溶液(大約2分鐘)。把溶液冷卻到10℃以下，用6分鐘時(shí)間滴加高碘酸(99％純度，33.32g，1.5摩爾當(dāng)量)的水(68ml)溶液。把澄清的溶液溫?zé)岬绞覝?大約20℃)，在室溫下攪拌2小時(shí)5分鐘。在90分鐘時(shí)所作的HPLC分析顯示，在反應(yīng)混合物中存在97.4％面積的標(biāo)題化合物。用15分鐘的時(shí)間滴加入水(1000ml)，使產(chǎn)物結(jié)晶/沉淀。加完后，從外部冷卻混合物，在大約10℃下老化100分鐘，把產(chǎn)物過濾出來。用水(3×140ml)洗滌過濾床，在70℃(室內(nèi)真空)下干燥26小時(shí)40分鐘，得到標(biāo)題化合物的白色顆粒狀固體(37.98g，理論值的98.3％)。實(shí)施例1A6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸保持溫度在25-30℃，用45分鐘的時(shí)間，用高碘酸(50％w/w純度，6.65g，14.6mmol(1.2摩爾當(dāng)量))的水溶液處理氟米松(5g，12.2mmol)的二噁烷(22ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(3ml)懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液2小時(shí)。在接近2小時(shí)時(shí)所作的HPLC分析顯示，在反應(yīng)混合物中存在98.1％面積的標(biāo)題化合物。用45分鐘的時(shí)間滴加水(70ml)。加完后，在20℃下攪拌混合物1小時(shí)，把產(chǎn)物過濾出來。用水(2×15ml)洗滌過濾床，在60℃(室內(nèi)真空)下干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物的白色顆粒狀固體(4.65g，理論值的96.3％)。實(shí)施例1B6α，9α二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸保持溫度在25-30℃，用45分鐘的時(shí)間，用高碘酸(50％w/w純度，6.65g，14.6mmol(1.2摩爾當(dāng)量))的水溶液處理氟米松(5g，12.2mmol)的二甘醇二甲醚(22ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(4.4ml)懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液5小時(shí)。在接近5小時(shí)時(shí)所作的HPLC分析顯示，在反應(yīng)混合物中存在95.8％面積的標(biāo)題化合物。用45分鐘的時(shí)間滴加水(70ml)。加完后，在20℃下攪拌混合物1小時(shí)，把產(chǎn)物過濾出來。用水(2×15ml)洗滌過濾床，在60℃(室內(nèi)真空)下干燥72小時(shí)，得到標(biāo)題化合物的白色顆粒狀固體(4.66g，理論值的96.5％)。實(shí)施例1C6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸保持溫度在25-30℃，用30分鐘的時(shí)間，用高碘酸鈉(99％純度，3.13g，14.6mmol(1.2摩爾當(dāng)量))的鹽酸(12M，1.46ml，17.5mmol(1.43當(dāng)量))和水(8.5ml)溶液處理氟米松(5g，12.2mmol)的四氫呋喃(22ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(4.4ml)懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液2小時(shí)。在接近2小時(shí)時(shí)所作的HPLC分析顯示，在反應(yīng)混合物中存在98.4％面積的標(biāo)題化合物。用20分鐘的時(shí)間滴加水(65ml)，加完后，把混合物冷卻到10℃，在20℃下攪拌混合物2小時(shí)，把產(chǎn)物過濾出來。用水(2×15ml)洗滌過濾床，在60℃(室內(nèi)真空)下干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物的白色顆粒狀固體(4.65g，理論值的96.3％)。實(shí)施例1D6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-羥基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸在22±3℃下，攪拌氟米松(1重量)的四氫呋喃(4.4體積)和水(0.9體積)懸浮液，直到得到一種澄清的溶液。用大約45分鐘的時(shí)間，以足以把反應(yīng)溫度保持在25±5℃的速率加入高碘酸(50％w/w，1.33重量，1.2當(dāng)量)的水溶液。再加入一部分洗滌管線用的水(0.1體積)，在22±3℃下攪拌混合物2小時(shí)(注意在攪拌期間，在大約1小時(shí)之后羥基酸產(chǎn)物開始結(jié)晶)。保持反應(yīng)溫度在22±3℃，用至少30分鐘的時(shí)間向懸浮液中加入水(14體積)。把混合物冷卻到大約10℃，在該溫度下攪拌至少1小時(shí)。在22±5℃下把固體過濾出來，用水(2×3體積)洗滌過濾床。在真空下，在60±5℃下干燥產(chǎn)物，得到羥基酸的白色顆粒狀固體(預(yù)期產(chǎn)率為理論值的97％)。實(shí)施例26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯按照GB2288877B中描述的方法，可以從中間體2制備實(shí)施例2的化合物。實(shí)施例36α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸[S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯]用2，4，6-三甲基吡啶(0.268重量，1.04當(dāng)量)處理中間體2(1重量)、中間體3和DMF(3.5體積)的混合物。在39-43℃下加熱所得的溶液大約4小時(shí)直到通過HPLC證明反應(yīng)完全為止。加入2M鹽酸(0.2體積)，通過真空蒸餾除去殘留的乙酸乙酯。把溶液溫?zé)岬?0℃，在60-65℃下用5-30分鐘加入水(大約2體積)，當(dāng)形成微懸浮液時(shí)加入晶種。在55-65℃下老化懸浮液至少5分鐘，在49-60℃下緩慢加入水(大約8體積，總共加入水10體積)。把懸浮液冷卻到室溫，老化至少30分鐘(通常過夜)。把標(biāo)題化合物過濾出來，用水(3×2體積)洗滌，抽干。
然后使用異丙醇重結(jié)晶純化標(biāo)題化合物，其包括加熱回流標(biāo)題化合物的異丙醇(13.4體積)懸浮液，保持回流至少5分鐘(在這個階段，可以對反應(yīng)混合物進(jìn)行熱過濾)。加熱溶液并且保持在60℃以上，同時(shí)過濾，用至少10分鐘的時(shí)間滴加凈化水(5.6體積)。把懸浮液冷卻到0-10℃，然后在10℃以下老化至少30分鐘。通過真空過濾收集固體，用經(jīng)過過濾的凈化水(2×3.4體積)洗滌，在真空下使用過濾床干燥至少15分鐘。在最高70℃下真空干燥產(chǎn)物過夜。預(yù)期產(chǎn)率99％w/w，為理論產(chǎn)率(以中間體2計(jì))的84％(沒有校正)。
通過參考下列比較實(shí)施例可以看到本發(fā)明的價(jià)值比較實(shí)施例按照與J.Med.Chem.(1994)，37，3717，實(shí)施例2b(一半規(guī)模)中所述相似的方法制備實(shí)施例，該方法描述了通過冷分離而把去-16α甲基地塞米松轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羥基酸。
保持溫度在20-30℃，用15分鐘的時(shí)間，用高碘酸(99％純度，4.5g，19.8mmol(1.5摩爾當(dāng)量))的實(shí)驗(yàn)室級水(45ml)溶液處理氟米松(5.42g，13.2mmol)的四氫呋喃(27.5ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(3ml)懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液2小時(shí)，得到基本上澄清的溶液。在接近2小時(shí)時(shí)所作的HPLC分析顯示，在反應(yīng)混合物中存在98.9％面積的標(biāo)題化合物。然后在攪拌下，用5分鐘把反應(yīng)混合物加入水(75ml)和碎冰(125g)的混合物中。然后在0-2℃下攪拌懸浮液10分鐘，把固體過濾出來，得到一種體積龐大的凝膠(大約100ml)。
該比較實(shí)施例產(chǎn)生了一種體積龐大的產(chǎn)物，含有高水平的締合溶劑，這種締合溶劑是不可能通過常規(guī)的溶劑去除方法例如低溫過濾而除去的。相比之下，在實(shí)施例1A、1B、1C和1D中，標(biāo)題化合物是以相對較小的體積(約4ml)，以顆粒狀的易于過濾的固體形式得到的。在以更大規(guī)模進(jìn)行的實(shí)施例1中得到了同樣的較小體積的固體(大約32ml)。
在整個說明書以及后面的權(quán)利要求書中，除非上下文需要另外說明，詞“包括”(comprise)及其同義詞如“comprises”和“comprising”的意思應(yīng)當(dāng)被理解為包含所述的整體或步驟或整體組合，但是不應(yīng)被理解為不包括任何其它的整體或步驟或整體或步驟的組合。
在此通過參考文獻(xiàn)引入前面所述的專利和專利申請。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括把包含式(II)化合物的溶液氧化。
2.一種制備式(A)化合物的方法 其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種包含式(II)化合物的溶液。
3.權(quán)利要求2的一種制備式(A)化合物的方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種包含式(II)化合物的溶液。
4.一種制備式(B)化合物的方法 其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種含有式(II)化合物的溶液。
5.權(quán)利要求4的一種制備式(B)化合物的方法，其包括下列步驟 其中步驟(a)包括氧化一種含有式(II)化合物的溶液。
6.權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)是在一種包括甲醇、水、四氫呋喃、二噁烷或二甘醇二甲醚的溶劑存在下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)是在甲醇、水或四氫呋喃溶劑存在下進(jìn)行的。8.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)是在水和四氫呋喃溶劑存在下進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的方法，其中在氧化前把含有式(II)化合物的溶液冷卻，例如冷卻到低于約10℃的溫度。
10.權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的方法，其中氧化步驟包括使用一種化學(xué)氧化劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中氧化劑是高碘酸或碘酸或其鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中氧化劑是高碘酸或高碘酸鈉。
13.權(quán)利要求12的方法，其中氧化劑是高碘酸。
14.權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的方法，其中氧化步驟包括一種使用空氣和/或氧氣的氧化反應(yīng)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所說的反應(yīng)中使用的溶劑是甲醇。
16.權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)是在室溫下保溫。
17.權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的方法，它還包括一個步驟(b)通過在10℃左右或更高的溫度條件下加入一種反溶劑，以結(jié)晶形式把式(I)的化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
18.權(quán)利要求17的方法，其中反溶劑是水。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中步驟(b)的溫度是室溫左右或者更高。
20.通過一種方法可以得到的易于過濾的顆粒狀的固體形式的式(I)化合物，該方法包括(a)在20-30℃左右的溫度下，使用高碘酸的水溶液氧化一種式(II)化合物的水/四氫呋喃溶液；然后(b)在22℃左右的溫度下，通過加入水把式(I)的化合物沉淀出來。
21.一種式(II)的化合物 在制備一種式(I)化合物中的應(yīng)用
22.一種式(II)的化合物 在制備一種式(A)化合物中的應(yīng)用
23.一種式(II)化合物 在制備一種式(B)化合物中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明特別涉及用于制備抗炎的類固醇的式(I)的已知中間體合成的新的氧化方法。
文檔編號C07J5/00GK1437610SQ01811440
公開日2003年8月20日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日
發(fā)明者F·D·阿爾賓森, S·J·庫特, J·M·羅賓遜 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司