一種鹽酸萘替芬的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備鹽酸奈替芬的方法，屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。該方法以1-萘甲酸為起始原料，在SOCl2存在下與甲胺水溶液反應(yīng)制得N-甲基-1-萘甲酰胺，再使N-甲基-1-萘甲酰胺與甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下進(jìn)行多組分反應(yīng)制得羰基化的萘替芬，然后經(jīng)水合肼-KOH還原，鹽酸酸化，分離，得到鹽酸萘替芬。本發(fā)明通過廉價(jià)Lewis酸催化的胺、甲醛及苯乙烯三組分一鍋法反應(yīng)，一步構(gòu)建了烯丙基結(jié)構(gòu)單元，大大簡化了反應(yīng)，提高了產(chǎn)率；無需貴金屬催化劑，降低了鹽酸奈替芬的生產(chǎn)成本；原料及各種試劑均價(jià)廉易得，操作過程簡單，后處理工藝簡單，為工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和商品化創(chuàng)造了良好的條件。
【專利說明】一種鹽酸萘替芬的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種鹽酸萘替芬的制備方法，尤其涉及一種以1-萘甲酸為起始原料合成鹽酸萘替芬的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸萘替芬，化學(xué)名稱:3_苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺或桂萘甲胺；英文名稱:英文名稱:Naftifine hydrochloride, 1-Naphthalenemethanamine hydrochloride ；CAS:65472-88-0 ;分子式:C21H21N，分子量:287.40，mp 177°C。是由鹽酸萘替芬美國MERZPHARMS研制，上世紀(jì)80代末在美國上市。為丙烯胺類局部抗真菌藥。適用于敏感真菌所致的皮膚真菌病如體股癬、手足癬、頭癬、甲癬、花斑癬、淺表念珠菌病。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.種制備鹽酸萘替芬的方法，是以1-萘甲酸為起始原料，在SOCl2存在下與甲胺水溶液反應(yīng)制得N-甲基萘甲酰胺，N-甲基萘甲酰胺與甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下進(jìn)行多組分反應(yīng)制得羰基化的萘替芬，然后經(jīng)水合肼-KOH還原、鹽酸酸化，分離，得到固體產(chǎn)品鹽酸萘替芬。
2.如權(quán)利要求1所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:N-甲基萘甲酰胺的合成工藝為:以1-萘甲酸為起始原料，與酰化試劑SOCl2以1:1.0~1:2.5的摩爾比，于室溫~85°C下反應(yīng)3~8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反應(yīng)5~12 h，得到N-甲基萘甲酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:甲胺水溶液中，甲胺的量為1-萘甲酰氯摩爾量的I~3.5倍。
4.如權(quán)利要求1所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:所述羰基化的萘替芬的合成工藝，是在有機(jī)溶劑中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺與甲醛、苯乙烯以1:1:1~1:5:3.5的摩爾比，于50~140°C反應(yīng)5~24h，制得?；妮撂娣摇狽-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺。
5.如權(quán)利要求4所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為THF、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、DMF、DMSO或二氯苯。
6.如權(quán)利要求4或5所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:所述Lewis酸為FeCl3、CuCl2, TfOH, TFA、I2、或BF3.0Et2中的一種或其中兩種的混合物。
7.如權(quán)利要求 6所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:催化劑Lewis酸的用量為N-甲基萘甲酰胺摩爾量的0.1~0.5倍。
8.如權(quán)利要求1所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:目標(biāo)產(chǎn)品鹽酸萘替芬的制備工藝:在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺先于80~110°C反應(yīng)I~5h后，再升溫至160~210°C繼續(xù)反應(yīng)I~5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加濃鹽酸，析出沉淀，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乙酸乙酯-甲醇(V/V = 1:1)混合溶劑重結(jié)晶，得鹽酸奈替芬。
9.如權(quán)利要求8所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量為N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺摩爾量的2~5倍，KOH的用量為N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺的I~5倍。
10.如權(quán)利要求8所述制備鹽酸萘替芬的方法，其特征在于:乙酸乙酯-甲醇混合溶劑中，乙酸乙酯與甲醇的體積比為1:0.2~1:1.2。
【文檔編號】C07C211/30GK103664631SQ201310708291
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】權(quán)正軍, 胡旺華, 張彰, 王喜存 申請人:西北師范大學(xué)