專利名稱：曲克蘆丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種高含量3'，4'，7-三-β -羥乙基蘆丁即曲克蘆丁的制備方法。
背景技術(shù)：
曲克蘆丁(TiOxerutin)，化學(xué)成分3'，4'，7_三-β -羥乙基蘆丁，維生素P4，CAS No:7085-55-4，默克公司編號:12:9920。能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5 —經(jīng)色胺、緩激膚引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗死前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。由于其在心腦血管系統(tǒng)確切的療效和低廉的價格，在臨床中廣為接受并大量應(yīng)用。曲克蘆丁的制劑根據(jù)給藥途徑分為兩種即口服劑(片劑，膠囊等)和注射劑，對應(yīng)的曲克蘆丁原料藥分為口服級和注射級。藥物維腦路通是一個混合物，其中以曲克蘆丁為主要成分。曲克蘆丁是結(jié)構(gòu)確切的單體化合物，名稱是3'，4'，7_三-β-羥乙基蘆丁(為敘述簡潔，本說明書以下的羥乙基指的都是β_羥乙基)，其結(jié)構(gòu)和黃酮分子骨架的編號見附圖。該化合物到目前的技術(shù)水平，顯然最經(jīng)濟的制備方法是以天然產(chǎn)物蘆丁為原料，選擇性的對蘆丁 3'，4'，7三個位置的酚羥基進行β_羥乙基化。蘆丁分子中有十個羥基，其中蕓香糖結(jié)構(gòu)有六個醇羥基，蘆丁黃酮骨架上有3'，4'，5，7四個酚羥基。如果以環(huán)氧乙烷(EO)為蘆丁的羥乙基化試齊U，在弱堿性條件(通常ρΗ< 12)催化反應(yīng)，根據(jù)反應(yīng)機理，這十個羥基因氫的酸性而電離生成的烷氧基負離子對環(huán)氧乙烷進行親核進攻，氫酸性強的羥基形成烷氧負離子的幾率更高，從而使得羥基被羥乙基化的選擇性主要取決于該十個羥基上氫的酸性一盡管本領(lǐng)域的技術(shù)人員也必然認識到在化學(xué)反應(yīng)中位阻效應(yīng)也是影響分子中位置選擇性的一個重要因素，但顯而易見的 是，由于蘆丁分子中醇羥基的酸性與酚羥基的酸性相差甚遠，使得位阻效應(yīng)對醇/酚羥基活性的影響變得可以忽略不計，也就是說，在弱堿性的條件下，羥乙基化主要發(fā)生在酚羥基上。隨之而來的問題就是為了制備3'，4'，7-0Η三個酚羥基被高選擇性的羥乙基化，而盡可能減少5-0Η的反應(yīng)產(chǎn)物。對類似蘆丁分子的黃酮結(jié)構(gòu)無論是實驗驗證還是理論分析(尤其高可靠性的計算化學(xué)的應(yīng)用)都可以得出結(jié)論:4'，7-0Η酸性最強，在堿性條件下反應(yīng)活性最大；3' -OH次之，5-0Η活性最差，欲制備高含量的3'，4'，7-三羥乙基蘆丁可以推測在反應(yīng)過程中存在最佳的反應(yīng)條件:合適的pH、反應(yīng)溫度、EO用量、合適的反應(yīng)時間，讓反應(yīng)盡可能的多生成3'，4'，7酚羥基的三羥乙基產(chǎn)物，減少或者力圖避免“過度”的四羥乙基產(chǎn)物(3'，4'，5，7四個羥基都被羥乙基化)，當(dāng)然也要減少“欠火候”的單、雙羥乙基化產(chǎn)物。正如前面所述，羥乙基化反應(yīng)的活性受烷氧基負離子的量控制，由于5-0H與C4 = O形成了分子內(nèi)氫鍵，導(dǎo)致5-0H酸性降低、活性下降。盡管其酸性與另外三個羥基相差不太大，但畢竟為減少過度反應(yīng)產(chǎn)物提供了基礎(chǔ)。以下一些文獻都涉及了通過選擇一個較佳的PH環(huán)境來盡可能的實現(xiàn)反應(yīng)過程中3'，4'，7-0H的優(yōu)選性。
①唐精橋等，曲克蘆丁的制備及結(jié)構(gòu)鑒定，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996,27(7):291文章描述的方法，使用61g蘆丁，3g吡啶，33g環(huán)氧乙烷在高壓釜中70°C，2h的一鍋法，隨后加入2g活性炭，回流，冷卻，抽濾，冷甲醇洗滌，甲醇重結(jié)晶，收率62 %，純度98 %。依據(jù)文章的方法進行放大生產(chǎn)到原料蘆丁 IOkg以上級別收率和純度難以重復(fù)，粗產(chǎn)物純度難以超過70%，純化后收率較低。②王厚全等，三羥乙基蘆丁對照品的制備，中國藥學(xué)雜志，2004，39(7):548-549 ;@CN1196709C或US6855697 CN1056850C⑤劉躍金等，中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2006,4(7):577-578 ; US3420815 ⑦李玉山，應(yīng)用化工，2008，37 (8):1060 ;⑧張曉光等，中國制藥信息，1999，15(3):20-22 ;⑨中國專利ZL200610065718 一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法這些文獻中同時探索的反應(yīng)條件配合了合適的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、物料配比和純化方法。合適的反應(yīng)溫度在70-90°C。如上專利中利用蘆丁分子中四個羥基C7 C4, >C3, > C5的酸性差別，控制反應(yīng)液的pH使酸性偏大的3'，4'，7三個羥基處于高電離比例的狀態(tài)，酸性小的5羥基電離比例小實現(xiàn)環(huán)氧乙烷對前三者的大比例的選擇性。然而，由于蘆丁分子上的這四個羥基的酸性差異很小，靠控制反應(yīng)液的PH值并不能實現(xiàn)令人滿意的位置選擇性，從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物來自蘆丁羥乙基化的雜質(zhì)包括一、二、三和四羥乙基取代的蘆丁。從數(shù)學(xué)概率角度可以判斷出這些羥乙基蘆丁衍生物除曲可蘆丁以外的雜質(zhì)包含14種(一取代4種，二取代6種，三取代3種，四取代I種)，由于結(jié)構(gòu)與曲克蘆丁的相似性，給純化帶來麻煩，提高純度比較困難。一些國家的標(biāo)準(zhǔn)要求注射級原料藥含量大于80%，口服級要求含量大于60%。當(dāng)然這些國家標(biāo)準(zhǔn)是兼顧藥效和原料藥制備技術(shù)上的可行性做出的妥協(xié)。實踐中也正是由于曲克蘆丁的純度問題導(dǎo)致曲克蘆丁注射劑副作用高發(fā)。如果制藥企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品純度能夠確保高于85%甚至達到90%以上，顯然不僅能夠提高藥物的安全性更能夠顯著降低原料消耗、提高產(chǎn)品的價值。發(fā)明人經(jīng)過查詢資料、模擬計算蘆丁分子中四個酚羥基PKa估算它們的數(shù)值如下:C7 ^ C4, = 6.8 ；C3, = 8.0 ；C5 = 8.2。根據(jù)四個酚羥基的PKa值，仔細分析現(xiàn)有技術(shù)的不足:因為四個羥基相似的酸性靠調(diào)節(jié)pH來力圖實現(xiàn)C5-OH與另外三個羥基的選擇性，使工業(yè)生產(chǎn)控制精準(zhǔn)的反應(yīng)條件變得困難，反應(yīng)獲得的產(chǎn)物的純度一般不容易達到90%以上，所得產(chǎn)物要靠繁復(fù)的后處理來提高純度?？客诰蚶肅5-OH與另三個羥基酸性的差異難以達到滿意效果。1972年美國專利US4153788(或相當(dāng)于法國專利FR-A-2267327)提出了一種單羥乙基蘆丁一7-β-羥乙基蘆丁的制備技術(shù):利用硼砂將C3,，C4,的酚羥基共平面結(jié)構(gòu)與硼酸或者硼砂形成配位產(chǎn)物；C4 = O和C5羥基也可以與硼砂形成配合物。利用配位保護的方法將除C7以外的三個酚羥基進行保護，實現(xiàn)對C7-OH的高選擇性。該專利指出，反應(yīng)采用50°C以下進行24小時，不能采用羥乙基化反應(yīng)常規(guī)的80-90°C。如果反應(yīng)溫度過高將導(dǎo)致硼砂配合物分解，降低配位反應(yīng)的保護效果。從該專利的數(shù)據(jù)看，不知道是否能夠找得到一個合適的溫度用來實現(xiàn)硼原子C4 = 0..K5-0H、C3, B…C4, -OH形成的配合物中酚羥基羥乙基化反應(yīng)的選擇性
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種能夠在反應(yīng)過程中實現(xiàn)高選擇性的制備曲克蘆丁的方案，實現(xiàn)有效減少“過度”反應(yīng)產(chǎn)物四羥乙基蘆丁的生成，同時能夠減少一、二羥乙基產(chǎn)物的生成。一、二羥乙基的產(chǎn)物主要是因為EO與蘆丁反應(yīng)不充分而造成的。前述背景技術(shù)中以控制pH為核心的方案，欲降低一、二取代產(chǎn)物的比例，必須同時或者單獨采用以下方法:延長反應(yīng)時間、提高反應(yīng)溫度，提高EO的使用量、提高催化劑堿的使用量，但這些加強措施對減少一、二取代產(chǎn)物的同時不可避免的顯著增加四取代產(chǎn)物，也會增加除曲克蘆丁以外的三羥乙基的產(chǎn)物。為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用硼砂在以二取代反應(yīng)產(chǎn)物的條件下進行保護能夠取得良好效果。這個發(fā)明基于以下事實:c7-oh、c4, -OH二者的酸性強，在蘆丁與EO反應(yīng)時候，總是會以最優(yōu)先的反應(yīng)速度選擇這兩個羥基。當(dāng)反應(yīng)進行到以這兩個羥代物為主要產(chǎn)物的時候，由于C3, -OH失去了鄰位C4, -0H，所以此時在反應(yīng)溶液中加入硼砂，使得單獨的C3, -OH不會與硼砂配位，故C3, -OH具有繼續(xù)反應(yīng)活性；而由于C4 = O與C5-OH能夠與硼砂形成配位結(jié)構(gòu)(C4 = 0...Β...(:5-0Η)，使得C5-OH可以受到硼的配位保護，已經(jīng)生成的曲可蘆丁的C5-OH繼續(xù)反應(yīng)受阻，所以反應(yīng)過程會減少四羥代產(chǎn)物。在反應(yīng)進程中，當(dāng)反應(yīng)進行到以二、三羥代產(chǎn)物為主要產(chǎn)物的時候，一、四羥代產(chǎn)物的比例總和低于10.0%，優(yōu)選
8.0%，更優(yōu)選5.0%的時候，是加入硼砂的最佳時機。當(dāng)然從理論上分析，一羥乙基化產(chǎn)物如果是C4,羥乙基化蘆丁，硼砂的加入也只能生成C4 = 0...I..C5-OH的配合物，C7和C3,羥基裸露，不影響反應(yīng)的繼續(xù)進行；但一羥乙基化產(chǎn)物如果是C7-OH取代產(chǎn)物，7-羥乙基蘆丁作為雙齒配體與硼原子生成C4 = 0...K5-Oi^PC3, -OH…B-C4, -OH配合物，阻礙C3, -OH和C4, -OH羥乙基化的推進(當(dāng)然這個影響是阻礙，不是阻斷，這一點從US4153788可以得到推測)。本發(fā)明確定的硼配合物的保護法恰當(dāng)?shù)臅r機，兼顧了減少“過度”反應(yīng)產(chǎn)物四羥乙基反應(yīng)產(chǎn)物的生成，同時又不會阻斷“欠火候”的一、二羥乙基化反應(yīng)的繼續(xù)進行，將主要產(chǎn)物導(dǎo)向或者限定到以3'，4'，7_三羥乙基蘆丁即曲可蘆丁目標(biāo)，實現(xiàn)了反應(yīng)過程中高含量曲可蘆丁的制備，降低了后處理純化的操作難度，提高了原料的利用率。本發(fā)明的有益效果顯而易見，在高于50°C的反應(yīng)條件下，通過控制溶液的pH為弱堿性條件，實現(xiàn)了對C5-OH的有效保護，能夠同時減少了二、四羥乙基反應(yīng)物的產(chǎn)量，使反應(yīng)產(chǎn)物趨向于得到高純度的曲 可蘆丁，這對生產(chǎn)高品質(zhì)的原料藥提供了較好的方法。


圖1:蘆丁(Rutin)分子結(jié)構(gòu)，圖2曲克蘆丁(Troxerutin)分子結(jié)構(gòu)圖
具體實施例方式以下結(jié)合具體的實施例來說明本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明制備高含量曲克蘆丁反應(yīng)過程可以分為兩個階段。第一個階段，在弱堿性條件下的水溶液或者水、低級醇(含碳原子數(shù)量1-3個)的溶劑環(huán)境下，4'和7酚羥基由于酸性較強，EO主要選擇在這兩個羥基上進行羥乙基化，形成4'，7_ 二羥乙基化蘆丁。當(dāng)然會有部分二羥乙基化蘆丁會進一步選擇3' -OH進行反應(yīng)形成曲克蘆丁?？刂艵O的加入量，EO與蘆丁的質(zhì)量比為15: 100 30: 100，優(yōu)選20: 100，反應(yīng)溫度范圍50°C 90°C，密閉反應(yīng)器反應(yīng)時間2 10小時，取反應(yīng)液分析使得一羥乙基與四羥乙基產(chǎn)物的總量低于30%，優(yōu)選低于20%，更優(yōu)選低于10%，第一階段結(jié)束。第二階段，將反應(yīng)溶液中加入硼砂，反應(yīng)液由懸濁液顏色會立即加深形成棕色全溶解溶液。將反應(yīng)器內(nèi)加入Ε0，Ε0與蘆丁的質(zhì)量比為8: 100 20: 100，優(yōu)選10: 100，反應(yīng)溫度范圍50°C 90°C，優(yōu)選70°C，反應(yīng)時間2 10小時，密閉反應(yīng)器進行繼續(xù)反應(yīng)，取反應(yīng)液分析，得到反應(yīng)液中3' ,4r，7_三羥乙基蘆丁含量超過80 %，優(yōu)選超過85 %，更優(yōu)選超過90 %時即可結(jié)束反應(yīng)，以無機堿比如；氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH6-7，減壓蒸餾除去溶劑，然后調(diào)節(jié)PH3-5，優(yōu)選3-4，選用甲醇、甲醇聯(lián)合異丙醇、乙醇和水的溶液重結(jié)晶即可。實施例1100.0g蘆丁分散的300ml水里面，加入1.0g氫氧化鈉，在攪拌均勻后加入環(huán)氧乙烷220g，75°C反應(yīng)3小時。取反應(yīng)液分析成分，一羥乙基化產(chǎn)物4%，四羥乙基產(chǎn)物3%，二、三羥乙基物占93%。加入硼砂62g，測定反應(yīng)液pH9.5，加入環(huán)氧乙烷16g，繼續(xù)在70°C反應(yīng)3小時。結(jié)束反應(yīng)，分析反應(yīng)液成分:曲克蘆丁 88%，四羥乙基產(chǎn)物7%，二羥乙基產(chǎn)物3%。將反應(yīng)液用6mol/L鹽酸調(diào)pH為6_7，減壓濃縮至干，加入400mL甲醇，然后繼續(xù)用稀鹽酸調(diào)pH為3左右，加熱回流，過濾除去不溶物，靜置到室溫，抽濾、烘干，得重結(jié)晶黃色粉末產(chǎn)物73g。產(chǎn)物組成:曲克蘆丁 92%，四羥乙基產(chǎn)物6%，二羥乙基產(chǎn)物2%。實施例2將0.6g氫氧化鈉溶解在150ml水里面，加入53g蘆丁(含水量6%左右)，攪拌均勻。在反應(yīng)器中加入12g環(huán)氧乙烷在73°C反應(yīng)3.5小時。取反應(yīng)液分析，一羥乙基產(chǎn)物3%，四羥乙基產(chǎn)物5%，二、三羥乙基產(chǎn)物92%。加入硼砂31g，反應(yīng)液pH9.4，加入環(huán)氧乙烷4g，70°C繼續(xù)反應(yīng)2.5小時。結(jié)束反應(yīng)，分析反應(yīng)物溶液成分:曲克蘆丁占87%，四羥乙基產(chǎn)物9%，二羥乙基產(chǎn)物2%。反應(yīng)液用計算量濃鹽酸中和硼砂調(diào)PH5-7，減壓濃縮干燥后，加入90%濃度乙醇200mL，用稀鹽酸調(diào)pH3左右，加熱到75°C左右充分?jǐn)嚢韬筮^濾除去不溶物，緩慢降溫到室溫，抽濾、烘干，得黃色粉末36g。產(chǎn)物組成:曲克蘆丁 91%，四羥乙基產(chǎn)物7 %，二羥乙基產(chǎn)物2 %。實施例3將0.7g氫氧化鉀溶解在150ml水和50ml甲醇的混合溶液中，加入55g含水量6%左右的蘆丁，攪拌均勻。在反應(yīng)器中加入Ilg環(huán)氧乙烷在73°c反應(yīng)3小時。加入硼砂30g繼續(xù)加入環(huán)氧乙烷6g，70°C繼續(xù)反應(yīng)3小時。結(jié)束反應(yīng)，分析反應(yīng)物曲克蘆丁占90%，二羥乙基產(chǎn)物3%，四羥乙基產(chǎn)物6%。后處理雷同實施例1，收率和純度相當(dāng)。對比實施例1將0.7g氫氧化鉀溶解在150ml水和50ml甲醇的混合溶液中，加入55g含水量6%左右的蘆丁，攪拌均勻。在反應(yīng)器中加入28g環(huán)氧乙烷在73°C反應(yīng)5小時。結(jié)束反應(yīng)，粗產(chǎn)物經(jīng)過處理后進行分析，曲 克蘆丁占72%，四羥乙基蘆丁含量17%，二羥乙基蘆丁 9%，其他成分2%。以上實施舉例操作參數(shù)僅為說明本發(fā)明思想的效果，不構(gòu)成對本發(fā)明的限定。
權(quán)利要求
1.一種合成高含量曲克蘆丁的方法，其特征在于，以蘆丁和環(huán)氧乙烷分兩個階段進行反應(yīng): a.第一階段反應(yīng)在堿性水或者水醇混合溶劑條件下進行，取反應(yīng)液分析使得一羥乙基與四羥乙基產(chǎn)物的總量低于30%，優(yōu)選低于20%，更優(yōu)選低于10% ； b.第二階段反應(yīng)在第一階段反應(yīng)液中加入配位催化劑，繼續(xù)補加環(huán)氧乙烷進行至3'，4'，7_三-β-羥乙基蘆丁的質(zhì)量比超過80%，優(yōu)選超過85%，更優(yōu)選超過90%結(jié)束反應(yīng)，進行后處理得到高含量的曲克蘆丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘆丁和環(huán)氧乙烷的第一階段反應(yīng)，其特征是，弱堿性條件使用氫氧化鈉或氫氧化鉀創(chuàng)造，質(zhì)量比蘆丁:氫氧化鈉或氫氧化鉀為100: 0.9 100: 1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配位催化劑是硼砂，蘆丁與硼砂物質(zhì)的量的比為1:0.9 1: 1.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的第一階段反應(yīng)所用的環(huán)氧乙烷與蘆丁的質(zhì)量比為15: 100 30: 100，反應(yīng)溫度范圍50°C 90°C，反應(yīng)時間2 10小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的第二階段反應(yīng)所用的環(huán)氧乙烷與蘆丁的質(zhì)量比為8: 100 20: 100，反應(yīng)溫度范圍50°C 90°C，反應(yīng)時間2 10小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的反應(yīng)液溶劑為水或者水與低級醇的混合液，低級醇碳原子數(shù)I 3個，低級醇形成的水溶液中醇的質(zhì)量百分比0% 100%，溶劑與蘆丁的質(zhì)量比為1:1 10:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲克蘆丁的含量為反應(yīng)粗產(chǎn)物中3'，4'，7_三-β-羥乙基蘆丁含量高于85%，二、四羥乙基蘆丁的含量總和在8-15%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成高含量曲克蘆丁的方法。由環(huán)氧乙烷對蘆丁黃酮骨架上的酚羥基進行羥乙基化反應(yīng)，在堿性水或者水醇混合溶劑中進行。反應(yīng)分兩個階段進行，第一個階段生成主要以二羥乙基蘆丁和曲克蘆丁(三羥乙基化蘆丁)的產(chǎn)物，第二個階段加入硼砂作為配位催化劑保護C5-OH，有效的減少了“過度”反應(yīng)的產(chǎn)物四羥乙基化蘆丁的生成比例，實現(xiàn)了較高含量的3′，4′，7-三-β-羥乙基蘆丁的制備，經(jīng)過純化以后純度能夠達到90％以上，收率達到70％以上。
文檔編號C07H17/07GK103113437SQ20131002828
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月5日
發(fā)明者吳振剛, 劉占軍, 劉延敏, 紀(jì)占林 申請人:河北聯(lián)合大學(xué)