專利名稱：曲克蘆丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種曲克蘆丁的制備方法。
背景技術(shù)：
曲克蘆丁(Troxerutin)系蘆丁經(jīng)輕乙基化制成的半合成黃酮化合物的混合物,具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時(shí)能增加血中氧的含量，改善微循`環(huán)，促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，能對(duì)抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過(guò)敏、抗?jié)兊茸饔?。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語(yǔ)以及心肌梗塞前綜合征、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。本品經(jīng)臨床應(yīng)用表明，應(yīng)用范圍廣，療效好，尤其對(duì)治療閉塞性腦血管病較好。蘆丁的分子結(jié)構(gòu)式如圖I所示。蘆丁的4個(gè)酚羥基酸性不同，4’位和7位酸性最強(qiáng)，易進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，5位酚羥基反應(yīng)最弱。蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核取代反應(yīng)，根據(jù)4個(gè)酚羥基親核取代組合，共可以產(chǎn)生15種羥乙基化合物。蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核取代反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程和主要產(chǎn)物如圖3所示。蘆丁V與環(huán)氧乙烷可以生成一羥乙基蘆丁 I，之后，一羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)可以生成二羥乙基蘆丁II，然后，二羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)生成三羥乙基蘆丁III，如果反應(yīng)控制不當(dāng)，環(huán)氧乙烷過(guò)量，則三羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)生成四羥乙基蘆丁IV。在上述反應(yīng)中，以上產(chǎn)物會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。但是，曲克蘆丁的混合物中生理活性最強(qiáng)的為三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)III，分子結(jié)構(gòu)式如圖2所示?，F(xiàn)有技術(shù)中，研發(fā)的焦點(diǎn)在于如何控制反應(yīng)過(guò)程，使得在投入原料(蘆丁和環(huán)氧乙烷)一定的情況下，產(chǎn)物中三羥乙基蘆丁的比例最高，而且，反應(yīng)底物的重量比例、反應(yīng)過(guò)程的參數(shù)設(shè)置均是影響三羥乙基蘆丁生成的重要因素。那么，現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)在于在制得的曲克蘆丁的混合物中三羥乙基蘆丁的比例較低，一般在70%左右，并且，在反應(yīng)時(shí)，將水作為反應(yīng)溶劑，不可避免得使蘆丁在水中發(fā)生水解及氧化反應(yīng)，生成反應(yīng)副產(chǎn)物，在終產(chǎn)物中增加了雜質(zhì)的含量。具有高含量(85%以上)的三羥乙基蘆丁的曲克蘆丁在用于制備曲克蘆丁注射劑和凍干粉劑后，由于提高了有效成分三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量，避免了注射中可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，并相應(yīng)提高了藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，以水為反應(yīng)溶劑，蘆丁發(fā)生水解及氧化反應(yīng)的問(wèn)題；本發(fā)明的另一目的是解決現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，三羥乙基蘆丁含量較低的問(wèn)題，提供了一種曲克蘆丁的制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
3(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷，然后通入惰性氣體(保護(hù)氣體)，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 4-0. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95°C后保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為I :0. 3-0. 5。(2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為9. 8-10. 6時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入酸性溶劑中和至反應(yīng)液的PH值為5-6，之后在18-23°C條件下養(yǎng)晶20-25小時(shí)(充分結(jié)晶析出)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁 (粗制品)，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為60% -65%。優(yōu)選地，繼續(xù)進(jìn)行如下步驟
(4)、將上述步驟(3)中所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4-5. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至70-80°C，回流75-90分鐘后停止，然后降溫至18_23°C下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按1:3. 5-5投入到反應(yīng)罐中，升溫至65-75°C，回流50-65分鐘后停止，然后降溫至18_23°C下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁 (精制品)，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4，-羥乙基蘆丁)的含量為88%-93%。更加優(yōu)選地，步驟(I)中蘆丁與甲醇的重量比為1:4，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 6，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為I :0. 4。步驟(4)中曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比為1:5，步驟(5)中曲克蘆丁與無(wú)水乙醇的重量比為1:4。所述環(huán)氧乙烷是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式是C2H4O,為一種最簡(jiǎn)單的環(huán)醚，屬于雜環(huán)類化合物，是重要的石化產(chǎn)品。環(huán)氧乙烷在低溫下為無(wú)色透明液體，在常溫下為無(wú)色帶有刺激性氣味的氣體。在本發(fā)明中加入環(huán)氧乙烷時(shí)，均是通過(guò)管道將環(huán)氧乙烷以氣體的形式投入到反應(yīng)罐中。所述甲醇，指無(wú)水甲醇，是結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單的飽和一元醇，化學(xué)式CH3OH,是無(wú)色有酒精氣味易揮發(fā)的液體。所述反應(yīng)容器如反應(yīng)釜、用于回流的反應(yīng)罐等均是本領(lǐng)域的常規(guī)反應(yīng)容器。工作時(shí)，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾等均采用本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的技術(shù)手段，例如脫色采用活性炭脫色處理，壓濾采用硅藻土板式過(guò)濾等等。酸性溶劑中和可以采用一般實(shí)驗(yàn)室使用的PH值在1-3左右的鹽酸等。對(duì)重結(jié)晶后的曲克蘆丁進(jìn)行離心甩濾、烘干等均采用本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的技術(shù)手段。在本發(fā)明所述的制備曲克蘆丁的方法中，反應(yīng)溶劑選用甲醇，避免了蘆丁在水中發(fā)生水解及氧化反應(yīng)，從而制止了反應(yīng)副產(chǎn)物，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了收率。在反應(yīng)過(guò)程中，通入惰性氣體，去除反應(yīng)釜中的氧氣，有效避免了氧化副反應(yīng)發(fā)生。本發(fā)明的主要目的是蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核取代反應(yīng)過(guò)程中，使得生成的三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的量最大，同時(shí)令一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁的量最小，如果反應(yīng)過(guò)程中，各種參數(shù)控制不當(dāng)、環(huán)氧乙烷過(guò)量，會(huì)使大量生成的三羥乙基蘆丁進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為四羥乙基蘆丁，所以，為了使生成的三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的量最大，合理的反應(yīng)底物、反應(yīng)溶劑、催化劑之間的比例選擇(即蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5,蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7,蘆丁與環(huán)氧乙燒的重量比為I :0. 3-0. 5)，在反應(yīng)過(guò)程中，控制反應(yīng)溫度在85-95°C之間、壓力在O. 4-0. 6Mpa之間，提高了反應(yīng)速度，并且，當(dāng)反應(yīng)液的PH值為9. 8-10. 6時(shí)及時(shí)終止反應(yīng)，終止了三羥乙基蘆丁進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為四羥乙基蘆丁。在反應(yīng)結(jié)束后，利用酸性溶劑中和后，進(jìn)行曲克蘆丁的結(jié)晶，并且，進(jìn)一步依次通過(guò)乙酸乙酯、無(wú)水乙醇的兩次重結(jié)晶，得到曲克蘆丁精制品，使得曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量達(dá)到88%-93%。原理是，利用一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、三羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁在乙酸乙酯和無(wú)水乙醇的溶解度不同，三羥乙基蘆丁在上述兩種有機(jī)溶劑中的溶解度大于一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁，所以，曲克蘆丁溶于乙酸乙酯或者無(wú)水乙醇后，經(jīng)反復(fù)回流后進(jìn)行重結(jié)晶，有效去除雜質(zhì)(一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁)，提高曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量。而且，三羥乙基蘆丁在乙酸乙酯和無(wú)水乙醇的溶解度也不同，所以，曲克蘆丁依次經(jīng)過(guò)乙酸乙酯和無(wú)水乙醇的反復(fù)回流后進(jìn)行重結(jié)晶，進(jìn)一步提高曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量，使之含量到達(dá)88% -93%。運(yùn)用本發(fā)明所述的方法制備的曲克蘆丁精制品的收率在60% -70%，這里的收率是指在化學(xué)反應(yīng)或相關(guān)的化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)中，投入單位數(shù)量原料獲得的實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)量與理論計(jì)算的產(chǎn)品產(chǎn)量的比值。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，解決了現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，以水為反應(yīng)溶劑，蘆丁發(fā)生水解及氧化反應(yīng)的問(wèn)題和生成的三羥乙基蘆丁含量較低的問(wèn)題。


圖I是蘆丁的分子結(jié)構(gòu)式。圖2是7，3’，4’ -羥乙基蘆丁的分子結(jié)構(gòu)式。圖3是蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核反應(yīng)。圖中，I -一羥乙基蘆丁，II -二羥乙基蘆丁，III-三羥乙基蘆丁，IV-四羥乙基蘆丁，V -蘆丁。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例I
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇70kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 20kg、催化劑氫氧化鈉O. 14kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷6kg，然后通入氮?dú)猓{(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 5Mpa,通入蒸汽加熱至溫度為85°C后保溫(約I小時(shí))。(2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為10. 6時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為6，之后在18°C條件下養(yǎng)晶25小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為62%。實(shí)施例2
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇450kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 100kg、催化劑氫氧化鈉O. 55kg,之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷50kg，然后通入氮?dú)猓{(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為87°C后保溫。(2)、待反應(yīng)爸中反應(yīng)液PH值為9. 8時(shí),停止反應(yīng),將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為5. 5，之后在23°C條件下養(yǎng)晶21小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為60%。實(shí)施例3
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇800kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 200kg、催化劑氫氧化鈉I. 2kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷80kg，然后通入氮?dú)?，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 4Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為90°C后保溫。(2)、待反應(yīng)爸中反應(yīng)液PH值為10時(shí),停止反應(yīng),將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為5，之后在20°C條件下養(yǎng)晶23小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為65%。實(shí)施例4
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇250kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 50kg、催化劑氫氧化鈉O. 325kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷22. 5kg，然后通入氬氣，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 55Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為95°C后保溫。(2)、待反應(yīng)爸中反應(yīng)液PH值為10. 4時(shí),停止反應(yīng),將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入硫酸中和至反應(yīng)液的PH值為5. 8，之后在21°C條件下養(yǎng)晶22小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為61 %。實(shí)施例5
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇1260kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 300kg、催化劑氫氧化鈉I. 74kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷105kg，然后通入氮?dú)?，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 45Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為93°C后保溫。(2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為10. 2時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為5. 7，之后在22°C條件下養(yǎng)晶24小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至75°C，回流80分鐘后停止，然后降溫至18°C下養(yǎng)晶13小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按1:3. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至75°C，回流50分鐘后停止，然后降溫至18°C下養(yǎng)晶12小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁 (精制品)183kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’-羥乙基蘆丁)的含量為89%。實(shí)施例6
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇40kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 10kg、催化劑氫氧化鈉O. 06kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷4kg，然后通入氮?dú)?，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 4Mpa,通入蒸汽加熱至溫度為95°C后保溫。(2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為10. 5時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為6，之后在19°C條件下養(yǎng)晶21小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :5投入到反應(yīng)罐中，升溫至80°C，回流75分鐘后停止，然后降溫至23°C下養(yǎng)晶10小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按1:4投入到反應(yīng)罐中，升溫至68°C，回流63分鐘后停止，然后降溫至23°C下養(yǎng)晶15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁 (精制品)6. 8kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’-羥乙基蘆丁)的含量為93%。實(shí)施例7
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇抽750kg入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 250kg、催化劑氫氧化鈉I. 625kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷75kg，然后通入惰性氣體，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85°C后保溫。(2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為10. 3時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入鹽酸中和至反應(yīng)液的PH值為5. 2，之后在22°C條件下養(yǎng)晶23小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :5. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至70°C，回流90分鐘后停止，然后降溫至21°C下養(yǎng)晶15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按1:4. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至65°C，回流65分鐘后停止，然后降溫至20°C下養(yǎng)晶13小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁 (精制品)169kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’-羥乙基蘆丁)的含量為88%。實(shí)施例8
一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟
(I)、將反應(yīng)溶劑甲醇400kg抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁 100kg、催化劑氫氧化鈉O. 7kg，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷35kg，然后通入氦氣，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 5Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為87°C后保溫。(2)、待反應(yīng)爸中反應(yīng)液PH值為10. I時(shí),停止反應(yīng),將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入酸性溶劑中和至反應(yīng)液的PH值為5，之后在23°C條件下養(yǎng)晶22小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁。
(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4投入到反應(yīng)罐中，升溫至78°C，回流85分鐘后停止，然后降溫至20°C下養(yǎng)晶12小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。
(5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按I: 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至70°C，回流55分鐘后停止，然后降溫至22°C下養(yǎng)晶10小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁(精制品)69kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3’，4’ -羥乙基蘆丁)的含量為91%。
權(quán)利要求
1.一種曲克蘆丁的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)、將反應(yīng)溶劑甲醇抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷，然后通入惰性氣體，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為O. 4-0. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95°C后保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為I :0. 3-0. 5 ； (2)、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為9.8-10.6時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾； (3)、在步驟(2)中所得的反應(yīng)液中加入酸性溶劑中和至反應(yīng)液的PH值為5-6，之后在18-23°C條件下養(yǎng)晶20-25小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量為60% -65%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于步驟(I)中蘆丁與甲醇的重量比為1:4，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 6，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為I :0. 4。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于還包括如下步驟 (4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I:4-5. 5投入到反應(yīng)罐中，升溫至70-80°C，回流75-90分鐘后停止，然后降溫至18_23°C下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物； (5)、將步驟(4)所得的所得物與無(wú)水乙醇的重量比按1:3.5-5投入到反應(yīng)罐中，升溫至65-75°C，回流50-65分鐘后停止，然后降溫至18_23°C下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量為88% -93%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于步驟(4)中曲克蘆丁與乙酸乙酯的比例為1:5，步驟(5)中曲克蘆丁與無(wú)水乙醇的比例為1:4。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于所述惰性氣體為氮?dú)?，所述酸性溶劑為鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于所述惰性氣體為氮?dú)?，所述酸性溶劑為鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲克蘆丁的制備方法，其特征在于所述惰性氣體為氮?dú)?，所述酸性溶劑為鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種曲克蘆丁的制備方法，解決了現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，以水為反應(yīng)溶劑，蘆丁發(fā)生水解及氧化反應(yīng)的問(wèn)題和生成的三羥乙基蘆丁含量較低的問(wèn)題。一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟將反應(yīng)溶劑甲醇抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷，然后通入惰性氣體，調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為0.4-0.6MPa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95℃后保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3.5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0.55-0.7，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為10.3-0.5。本發(fā)明制得曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量在88％-93％。
文檔編號(hào)C07H17/07GK102924546SQ20121044346
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月8日
發(fā)明者蘭亞朝, 韓曉平, 李梅花, 張海霞, 呂國(guó)婷, 韓小鵬, 王慶 申請(qǐng)人:蘭亞朝