專利名稱：精制蘆丁的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用蘆丁的精制新方法——分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法。
蘆丁是從槐米中提取的黃酮類化合物，用于心血管疾病的防治和合成維腦路通等藥物的原料。中國的槐米年產(chǎn)量達(dá)7000多噸，折合蘆丁近1400多噸。目前我國由于蘆丁精制工藝不過關(guān)，精制蘆丁產(chǎn)品達(dá)不到國際最高標(biāo)準(zhǔn)DAB-10，大部分以槐米和粗品蘆丁出口，利潤較低，1噸純品蘆丁與1噸粗品蘆丁的差價(jià)為5～6萬元。
目前國內(nèi)外所采用的精制蘆丁的方法，一般為加熱法，即根據(jù)蘆丁在溶劑中隨著溫度升高，溶解度增大，如蘆丁在冷水中的溶解度為1∶10000，熱水中1∶200，在冷乙醇中為1∶650，熱乙醇中為1∶60。蘆丁加入上述溶劑，加熱溶解，過濾除去不溶性雜質(zhì)，放冷蘆丁析出。但溫度升高，蘆丁的溶解度增大，同時(shí)雜質(zhì)的溶解度也增大，過濾放冷，蘆丁析出的同時(shí)，也有部分雜質(zhì)隨之析出。所以當(dāng)粗品蘆丁雜質(zhì)含量較高時(shí)，精制出的蘆丁不合格，這也是目前方法收率低的原因。若以乙醇為溶劑，產(chǎn)品質(zhì)量好，但生產(chǎn)成本高， 精制1噸蘆丁需60多噸乙醇和大量的設(shè)備及能耗。亦有采用甲醇精制，因蘆丁在甲醇中溶解度大，可減少溶劑投量比，但甲醇極性大，所得產(chǎn)品醇不溶物含量高，所以達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)要求。
本發(fā)明的目的是創(chuàng)立一種精制蘆丁的新方法，該方法應(yīng)具有工藝簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，成本低，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際最高標(biāo)準(zhǔn)DAB-10要求。
蘆丁的母體結(jié)構(gòu)為黃酮，為多羥基衍生物，極性強(qiáng)，在極性、半極性溶劑如水、醇中的溶解度應(yīng)較大，但事實(shí)上蘆丁在各種溶劑中溶解度均不大，其原因是蘆丁的母體結(jié)構(gòu)黃酮為一交叉共軛體系，結(jié)構(gòu)中的二個(gè)苯環(huán)與C2，C3位雙鍵及C4位羰基形成大兀鍵而具共平面性，即整個(gè)分子為二維平面結(jié)構(gòu)，因此分子堆砌緊密，分子間氫鍵締合較強(qiáng)，分子間相互吸引力大，溶劑分子不易進(jìn)入，故難溶于極性、半極性溶劑；由于分子中含有較多親水性基因，分子極性強(qiáng)，所以也難溶于非極性溶劑如石油醚、苯、氯仿等。蘆丁在極性及非極性溶劑中溶解度均不大。所以傳統(tǒng)的精制方法成本高。實(shí)驗(yàn)證明，改變蘆丁的分子形態(tài)，即由二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu)，由于分子間隙加大，分子間相互吸引力變小，可以大大地提高溶解度。
蘆丁分子是由甙元和蕓香糖組成。實(shí)驗(yàn)證實(shí)甙元上C′3和C′4上的羥基及C4羰基和C5上的羥基形成一次氫鍵締合物，見附

圖1甙元上結(jié)晶水的位置和存在狀態(tài)。經(jīng)氫鍵締合的水分子中的一個(gè)氫帶有較多正電荷，選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，以下?jiǎn)稱溶劑以R-O-R′表示，可與帶正電荷的氫原子形成二次氫鍵締合物。參與二次氫鍵締合的溶劑分子中的R、R′基與蘆丁的平面結(jié)構(gòu)相互垂直，見附圖2蘆丁與水分子、溶劑分子形成的締合物。因?yàn)橹挥邢嗷ゴ怪本喓衔锓肿觾?nèi)的位阻最小，締合部位的勢(shì)能最低，締合物才能形成并在一定時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定狀態(tài)。蘆丁分子的二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu)，分子間隙加大，此時(shí)溶劑可以自由地進(jìn)人蘆丁分子間，其溶解度增大。
由于二次締合物為三維立體結(jié)構(gòu)，即蘆丁分子被“架高”，存在較大的勢(shì)能，不穩(wěn)定，緩緩地釋放出能量，恢復(fù)原來的平面穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，其具體表現(xiàn)形式為二次締合物中的溶劑分子或溶劑分子連同水分子一起掉下來，恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)下的溶解度，蘆丁自溶液中析出。由于溶解、過濾、結(jié)晶均在自然溫度下進(jìn)行，在理論上可最大限度地除去雜質(zhì)，產(chǎn)品純度高。
在上述理論指導(dǎo)下，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明創(chuàng)立了用分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁的新方法，其生產(chǎn)工藝程序見附圖3。
1、蘆丁置于塑料、不銹鋼或搪玻璃、玻璃等化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的容器中，在自然溫度0～60℃條件下，加4～10倍量醇類溶劑，常規(guī)方法攪拌溶解。
由于蘆丁與水及溶劑分子形成二次氫鍵締合物溶解度增大而溶解，所以溶解過程不需加熱。
2、溶解后，采用加壓或減壓方法過濾，濾除不溶性雜質(zhì)，并自濾器上加少量溶劑洗凈蘆丁，不溶性雜質(zhì)棄去。
3、濾液自然溫度下放置12-16分鐘開始析出蘆丁結(jié)晶，在有晶種的條件下，析出較快，通常需要12分鐘；無晶種析出較慢，通常需要16分鐘，一般在1小時(shí)內(nèi)結(jié)晶基本完成。
4、結(jié)晶完成后，過濾，濾餅部分壓緊以充分濾除母液，并自濾器上加少量溶劑洗除母液，以除去可溶性雜質(zhì)，得濕蘆丁。
5、濕蘆丁于70～80℃烘干得純品蘆丁一般收率為65～70％。
6、濾液回收部分溶劑，可根據(jù)粗品蘆丁的含量決定溶劑回收量，蘆丁純度高，溶劑回收量可多一些，粗品蘆丁含量低，回收溶劑可少一些，一般回收70～85％。
7、回收部分溶劑后的溶液自然溫度下放置結(jié)晶，放置時(shí)間決定于粗蘆丁中可溶性雜質(zhì)的含量，雜質(zhì)含量高，溶液粘稠不易結(jié)晶，放置時(shí)間可長(zhǎng)一些，通常為3～6小時(shí)。
8、結(jié)晶完全后，過濾并自濾器上加少量溶劑洗除母液，濾干，得濕蘆丁，70～80℃烘干得純品蘆于一般收率為20％左右。
9.所剩濾液回收溶劑得殘余物，以40倍量石灰水提取得粗品蘆丁。
分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁的溶解、過濾、結(jié)晶均在同一溫度，自然溫度下進(jìn)行，不溶性雜質(zhì)通過過濾除去，而溶解了的雜質(zhì)在溶液內(nèi)外條件如pH，溫度、溶液組成不變的情況下也不會(huì)析出，所以收率高。根據(jù)粗品蘆丁的含量不同(90～93％)，純品總收率為85～90％。較傳統(tǒng)方法提高收率10％以上。
分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁專一性強(qiáng)，具有特定結(jié)構(gòu)的化合物才能經(jīng)歷上述分子形態(tài)轉(zhuǎn)變過程，而絕大部分雜質(zhì)不具備上述特定結(jié)構(gòu)，可完全除去，所以產(chǎn)品純度高。采用衛(wèi)生部頒標(biāo)準(zhǔn)的分光光度法及DAB-10氫氧化四丁基銨非水滴定法測(cè)定，平均含量為100.5％，DAB-10要求含量為98.5％～102％。采用硅膠G薄層層析法檢查雜質(zhì)，DAB-10樣品有2個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)，國家對(duì)照品有3個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)。而采用分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制的蘆丁只有1個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)——槲皮素，原因是槲皮素與蘆丁有相同的母體結(jié)構(gòu)，精制過程中同樣經(jīng)歷了分子形態(tài)轉(zhuǎn)變過程。
實(shí)踐證明本發(fā)明較常規(guī)的加熱精制方法節(jié)約大量設(shè)備，縮短了生產(chǎn)周期，由于溶解過程不加熱，可節(jié)約大量能耗及溶劑，更重要的是可以生產(chǎn)高質(zhì)量的純品蘆丁，完全實(shí)現(xiàn)了原發(fā)明目的。
實(shí)施例1含量93％的粗蘆丁1000g，加醇類溶劑5000ml，30℃(夏天)常規(guī)攪拌溶解過濾，濾液自然溫度下放置0.5小時(shí)，結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，烘干，得純品蘆丁685g。濾液回收4000ml溶劑，自然溫度下放置3小時(shí)結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，濾干，得濕蘆丁，烘干，得純品蘆丁218g，母液回收溶劑得殘余物，加40倍量石灰水提取得粗蘆丁26g。
實(shí)施例2含量85％的粗蘆丁1000g，加醇類溶劑7000ml，8℃(冬天)攪拌溶解后過濾，濾液同溫下放置0.5小時(shí)，結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，烘干，得純品蘆丁617g。濾液回收6000ml溶劑，自然溫度下放置5小時(shí)，結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，濾干，得濕蘆丁，烘干，得純品蘆丁180g。母液回收溶劑得殘余物加40倍量石灰水提取，得粗蘆丁51g。
實(shí)施例3含量90％的粗蘆丁1000g，加醇類溶劑6000ml，20℃(春、秋天)。常規(guī)攪拌溶解后過濾，濾液同溫下放置0.5小時(shí)結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，烘干，得純品蘆丁662g，濾液回收5000ml溶劑。自然溫度下放置4小時(shí)結(jié)晶，過濾，自濾器上加少量溶劑洗去母液，濾干，得濕蘆丁，烘干得純品蘆丁205g。母液回收溶劑得殘余物，加40倍量石灰水提取，得粗蘆丁31g。
附圖1為蘆丁甙元上結(jié)晶水的位置和存在狀態(tài)示意圖，附圖2為蘆丁分子與水分子、溶劑分子形成締合物結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖3為蘆丁精制工藝流程圖。
權(quán)利要求
1.一種精制蘆丁的新方法，將粗品蘆丁加入溶劑攪拌溶解后，經(jīng)過濾除去雜質(zhì)，放置結(jié)晶，過濾獲得精品蘆丁的過程，其特征在于該方法將粗品蘆丁加4～10倍量的醇類溶劑，不需加熱，直接在自然溫度下攪拌溶解，過濾除去不溶性雜質(zhì)，同溫放置結(jié)晶，過濾，烘干得成品蘆丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之精制蘆丁的新方法，其特征在于溶解過程不需加熱，在自然溫度0～60℃進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之精制蘆丁的新方法，其特征在于放置結(jié)晶過程不需致冷，在自然溫度0～60℃進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種精制蘆丁的新方法——分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法。應(yīng)用在自然溫度條件下，通過蘆丁分子與水分子、溶劑分子形成締合物，改變蘆丁的分子形態(tài)，即由二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu)，分子間隙加大，提高蘆丁的溶解度。由于三維立體結(jié)構(gòu)存在較大勢(shì)能，緩緩釋放出能量，恢復(fù)原來的平面穩(wěn)定結(jié)構(gòu)形態(tài)，蘆丁自溶液中析出，達(dá)到精制的目的。本法專一性強(qiáng)、純品蘆丁收率高、質(zhì)量好。
文檔編號(hào)C07H17/00GK1153174SQ95112289
公開日1997年7月2日 申請(qǐng)日期1995年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者王厚全, 任慧霞, 程秀民 申請(qǐng)人:山東醫(yī)科大學(xué)