新型六氫吡咯并咪唑酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供具有通式(I)的新型化合物，其中R1、R2、R3和A如本文中所述，以及提供包含所述化合物的組合物和使用所述化合物的方法。
【專利說明】新型六氫吡咯并咪唑酮化合物
[0001]本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中的治療或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其涉及用于治療糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制劑。
[0002]本發(fā)明提供新型的式(I)的化合物
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、羥基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、吡啶基、取代的批卩定基、吡啶基烷基或取代的批卩定基烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基烷基被獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基燒基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基和燒氧基鹵代烷基中的一至三個取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、羥基烷基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基和取代的吡啶基被獨(dú)立地選自烷基、鹵素和羥基中的一至三個取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是鹵代烷氧基烷基或是被一個鹵素取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是鹵代烷氧基烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是2，2，2-三氟乙氧基甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被一個鹵素取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3或7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是2-氯苯基、2-氟苯基、3-氣苯基或4_氣苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3、7或8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被一個鹵代烷氧基取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3或7至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被選自三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基中的一個取代基取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3或7至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基或4-(2, 2, 2-二氣乙氧基)苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至3或7至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫或羥基，其中在R3是羥基的情況下，則A是鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是羥基并且A是鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫或烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中 任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-O-、
-NR4C (O) O-、-C (O) NR4-, -NR4C (O) NR5-, -S (O) 2NR4-、-S (O) 2_ 或鍵，其中在 A 是鍵的情況下，則Rl是烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是鍵并且R1是烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和A—起形成 R1-O-' R1-NR4C (O) O-、R1-C (O) NR4-, R1-NR4C (O) NR5-,
R1-S (O)2NR4-和 R1-S (O) 2-o
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-S(0)2NR4-。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-O-。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-C(0)NR4-。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-NR4C(O) NR5-。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至20、22或25中任一項(xiàng)所述的化合物，其是式(Ia)的化合物，
28.根據(jù)權(quán)利要求1至20、22或23中任一項(xiàng)所述的化合物，其是式(Ib)的化合物，
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自2-氯-N-[ (6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2_c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺； 2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2_c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； (6R，7aS) -6-(甲苯-4-磺酰基)_2_ (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[I，2_c]咪唑-3-酮； (6R，7aS) -6- (3-甲基-丁烷-1-磺?；?-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮； (6R，7aS) -6- (4-氟-苯磺?；?_2_ (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[I，2_c]咪唑-3-酮； (6R，7aS) -6-(1-苯基-乙氧基`)-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[I，2-c]咪唑-3-酮； 丙基-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2_c]咪唑-6-基酯； (4-氟-芐基)-氨基甲酸(6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基酯； ^[(61?，7&3)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺； 4-甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-酰胺； 3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-氯-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-酰胺； 2-羥基-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；1-甲基_3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2_c]咪唑-6-基]-1-丙基-脲； 1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[ (6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-脲； 3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺； 4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯墓)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺； 2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺； 4-氯4-[(65，7&5)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； `3`，3- 二甲基-N-[(6R, 7aS) _3_氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫_吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-丁酰胺； 2-氯-吡啶-3-磺酸[(6S，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-酰胺； ^[(61?，7&3)-3-氧代-`2-(4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-2-苯氧基-乙酰胺； 2-叔丁氧基-N-[(6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-乙酰胺； 3-氯4-[(63，7&3)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-氟4-[(63，7&3)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6S，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-酰胺； ^[(63，7&3)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[l，2_c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺； (6R，7aS) -6- (2-羥基-戊氧基)-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氫-吡咯并[1，2_c]咪唑-3-酮； (6S, 7aR) -6- (3-甲基-丁氧基)~2~[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ TK氧_吡略并[l，2-c]咪唑-3-酮； (6S, 7aR) -6-異丁氧基 _2-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)_ 苯基]_ TK氧 _ 批略并[I，2-c]咪唑-3-酮； 2-氣-N- {(6S, 7aR) -3-氧代~2~ [4- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)_苯基]_7^氧_吡略并[1,2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺； (6R, 7aR) -6- (3-甲基-丁氧基)~2~[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ TK氧_吡略并[l，2-c]咪唑-3-酮；2-氣-N- {(6R, 7aR) -3-氧代-2-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ TK氧_吡略并[1,2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺； (6S, 7aS) -6- 丁氧基甲基-6-羥基-2-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ TK氧_批咯并[l，2-c]咪唑-3-酮； (6S, 7aS) -6-乙氧基甲基-6-羥基~2~[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ TK氫_批咯并[l，2-c]咪唑-3-酮； (6S, 7aS) -6-羥基-6- (2,2,2- 二氣-乙氧基甲基)~2~[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)_ 苯基]-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-3-酮； 及其藥用鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自: 2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺； 1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3- [ (6R，7aS) -3-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基]-脲； 4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；` (6S, 7aS) -6-羥基-6- (2`,2,2- 二氣-乙氧基甲基)_2_[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)_ 苯基]-六氫-吡咯并[l，2-c]咪唑-3-酮； 及其藥用鹽。
31.一種制備權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括以下化合物的反應(yīng): a)式(IV)的化合物；
32.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防由與酶激素敏感脂酶相關(guān)的紊亂所引起的疾病的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化或肥胖癥的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的用于治療或預(yù)防糖尿病的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)所述的用于治療或預(yù)防II型糖尿病的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
40.根據(jù)權(quán)利要求35或39所述的用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異 常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化或肥胖癥。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病。
44.根據(jù)權(quán)利要求40至43中任一項(xiàng)所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
46.根據(jù)權(quán)利要求41或45所述的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
47.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化或肥胖癥。
49.根據(jù)權(quán)利要求47或48所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病。
50.根據(jù)權(quán)利要求47至49中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
52.根據(jù)權(quán)利要求47或51所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
53.一種用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)定義的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防糖尿病、代謝綜合征、異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化或肥胖癥。
55.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防糖尿病。
56.根據(jù)權(quán)利要求53至55中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防II型糖尿病。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防心血管病、心肌功能障礙、炎癥、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
58.根據(jù)權(quán)利要求53或57所述的方法，所述方法用于治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)定義的化合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法制備。
60.如此前所述的 發(fā)明。
【文檔編號】C07D487/04GK103517905SQ201280022252
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月9日
【發(fā)明者】奧理莉亞·康特, 丹尼爾·洪齊格, 維爾納·奈德哈特, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 坦賈·舒爾茲-加施 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司