專利名稱：一種2＇3＇-二-o-乙?；?5＇-脫氧-5-氟-n4-(戊氧羰基)胞苷制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及卡培他濱重要中間體2 ' 3' -二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟-N4-(戊氧基羰基)胞苷的制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
卡培他濱(商品名希羅達)由瑞士羅氏制藥公司開發(fā)，于1998年5月首先在美國上市，是迄今為止唯一經(jīng)FDA批準的口服氟尿嘧啶藥物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，能夠達到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效。目前已經(jīng)在美國、力口拿大、瑞典和中國等國家上市銷售。卡培他濱具有巧妙的結構設計和獨特的活化機制，成功地提高了其抗腫瘤的特異性。
2' 3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷為卡培他濱的
重要中間體，它經(jīng)水解去除乙?；纯傻玫娇ㄅ嗨麨I，其結構式如下
權利要求
1.一種2 ' 3 ' -二 -O-乙酸基-5丨-脫氧-5-氟-N4_(戍氧擬基)胞苷制備方法，其特征是，以無水碳酸鈉或無水碳酸鉀為堿，以季銨鹽為相轉移催化劑，以4 -取代基吡啶為催化劑，2' 3' -二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯進行酰胺化反應得到2' 3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷；所述反應溫度為20°C至溶劑體系的沸點；所述的催化劑4 -取代基吡啶選自4 - 二甲基胺基吡啶、4 -芐基批唳、4 -批略燒基批唳、4 -喊唳基批唳中的任意一種；所述的季按鹽相轉移催化劑為四丁基氫氧化銨的10%水溶液、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨或四丁基硫酸氫銨。
2.如權利要求I所述的2' 3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述反應時間為4 10小時。
3.如權利要求I或2所述的2'3 ; -二 -O-乙?；?5 ’ -脫氧-5-氟-N4-(戊氧擬基)胞苷制備方法，其特征是，所述2 ' 3 ; -二 -O-乙酸基-5 ’ -脫氧-5-氟胞苷與氯甲酸正戊酯的摩爾比為I: (I 3)。
4.如權利要求3所述的2' 3 ' -二 -O-乙?；?5丨-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述2 ' 3' -二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷與氯甲酸正戊酯摩爾比為1:3。
5.如權利要求I或2所述的2'3 ; -二 -O-乙?；?5 ’ -脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述無水碳酸鈉或無水碳酸鉀與2 ' 3' -二-O-乙酰基-5 ^ -脫氧-5-氟胞苷的摩爾比為(6 10) :1。
6.如權利要求I或2所述的I’3 ; -二 -O-乙?；?5 ;-脫氧-5-氟-N4-(戊氧擬基)胞苷制備方法，其特征是，所述催化劑與2丨3 ; -二 -O-乙酸基-5 ’ -脫氧-5-氟胞苷的摩爾比為(O. 01 O. 05) :1。
7.如權利要求I或2所述的2' 3 ; -二 -O-乙?；?5 ;-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述相轉移催化劑與2' 3 / -二 -O-乙?；?5 '-脫氧-5-氟胞苷的摩爾比為(O. 01 O. 05) :1。
8.如權利要求I或2所述的2' 3 ; -二-O-乙酰基-5 '-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述反應溶劑為二氯甲烷，所述二氯甲烷用量是2 '3 ; -二-O-乙?；?5 ^ -脫氧-5-氟胞苷重量的10 20倍。
9.如權利要求I或2所述的I’3 ; -二 -O-乙酰基-5 ;-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述催化劑為4 - 二甲基胺基吡啶；所述的季銨鹽相轉移催化劑為四丁基氫氧化銨的10%水溶液。
10.如權利要求I或2所述的2' 3 ; -二-O-乙?；?5 '-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，其特征是，所述反應結束后的后處理方式為將反應體系抽濾，濾液中加入水，靜置分層，水層棄去，有機相加入飽和碳酸氫鈉溶液，靜置分層，水相棄去，不用處理直接進行下一步反應；或者繼續(xù)向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，用乙醚進行重結晶。
全文摘要
一種2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。該化合物為卡培他濱的重要中間體，其制備方法為以無水碳酸鈉或無水碳酸鉀為堿，以季銨鹽為相轉移催化劑，以4﹣取代基吡啶為催化劑，2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯進行酰胺化反應得到2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。本發(fā)明采用無水碳酸鈉或無水碳酸鉀代替毒性比較大的有機堿吡啶，并取得了理想的收率和產品純度。該方法具有原料易得，成本低廉，環(huán)境危害小，安全可靠，反應時間較短，產品質量好的優(yōu)點。
文檔編號C07H1/00GK102977169SQ201210560079
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權日2012年12月20日
發(fā)明者杜云鋒, 張小勇, 李保勇, 樊長瑩, 陳中南 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司