專利名稱：以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑。
背景技術(shù)：
近年來(lái),磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)已經(jīng)成為醫(yī)療診斷中一種廣泛應(yīng)用的診斷方法，隨著新型磁成像技術(shù)，比如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用，以及高磁場(chǎng)強(qiáng)度儀器的投入使用，對(duì)具有高弛豫效率，高水溶性，低滲透壓，低毒性的優(yōu)良造影劑的需求變得日益重要。造影劑在磁共振成像中的作用是改變順磁離子周圍組織的質(zhì)子的弛豫時(shí)間，增大被檢測(cè)的目標(biāo)部位與周邊背景組織的磁信號(hào)差異，提高所獲圖像的對(duì)比度和清晰度，以利于對(duì)疾病和損傷組織的的準(zhǔn)確判斷。目前用于臨床的造影劑主要為含釓離子的小分子順磁性螯合物，按照其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為兩類鏈狀類(DTPA類似物)，大環(huán)類(D0TA類似物)。其中大環(huán)類由于其自身所具有的高的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，低毒性而備受關(guān)注，例如，Gd-DOTA(Dotarem，多它靈)，Gd-HP-D03A (ProHance，普絡(luò)顯思)，而Gd-DOTA穩(wěn)定常數(shù)比鏈狀Gd-DTPA高105，其弛豫效率(單位濃度的造影劑對(duì)水分子中氫原子的弛豫時(shí)間的改變)約為3. 6±0. 28-^1 ；其中非離子型造影劑更受人們青睞，因其較低的滲透壓，不會(huì)對(duì)血管造成額外損傷，例如Gd-HP-D03A (ProHance，普絡(luò)顯思)(630m0sm/kg)比 Gd-DOTA (Dotarem，多它靈)(1350m0sm/kg)的滲透壓低一倍多。影響造影劑弛豫效率的其它主要因素包括與順磁離子配位的內(nèi)配層水分子數(shù)目(q)、配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kex)、分子的旋轉(zhuǎn)速率(旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間)(T K)等；配位水?dāng)?shù)目的提高往往導(dǎo)致造影劑穩(wěn)定常數(shù)(Ka)的下降，致使釓離子在體內(nèi)環(huán)境中從配合物分子中解離出來(lái)，對(duì)人體產(chǎn)生毒性，這將嚴(yán)重限制造影劑的應(yīng)用，所以，為提高造影劑的弛豫效率，更具操作性的方法是增加造影劑分子的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間。為達(dá)此目的，小分子造影劑通常被以共價(jià)或非共價(jià)形式連接到不同種類的大分子物質(zhì)上，如脂質(zhì)體、鏈狀高分子聚合物、樹(shù)枝形分子、納米顆粒、蛋白質(zhì)等，試圖利用這些大分子較長(zhǎng)的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間來(lái)降低順磁基團(tuán)的旋轉(zhuǎn)速度，研究表明，被連接成的大分子造影劑的弛豫效率并沒(méi)有預(yù)測(cè)值高，發(fā)現(xiàn)小分子造影劑與大分子中間鏈接部分的柔性是導(dǎo)致整個(gè)大分子弛豫效率降低的主要原因，為此開(kāi)發(fā)了多種方法來(lái)降低中間連接體的柔性，其中構(gòu)建多核的造影劑分子，即將多個(gè)小分子造影劑連接為一個(gè)分子量較大的分子。隨著整個(gè)分子的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間的延長(zhǎng)，多核造影劑的弛豫效率較單核小分子造影劑有所提高，但與理論預(yù)測(cè)的結(jié)果仍然有差距。與大分子造影劑類似，決定造影劑效率的實(shí)際上是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率(T 1(K;al_r)而非整個(gè)分子總體的旋轉(zhuǎn)速率(T globe_r)，當(dāng)連接基團(tuán)為柔性較強(qiáng)的烷烴鏈時(shí)，無(wú)論是小分子造影劑與大分子進(jìn)行連接還是小分子造影劑相互連接為多核分子，其順磁離子自身的旋轉(zhuǎn)均與分子整體的旋轉(zhuǎn)有較大差異，例如，Andre E. Merbach小組合成的[B0{Gd(D03A) (H2O)I2]造影劑(Water Exchange and Rotational Dynamics of the Dimeric Gadolinium(III)Complex [BO {Gd (D03A) (H2O)} 2] AVariabIe-Temperature and-Pressure 17O NMR StudyInorg. Chem. 1996，35，3375-3379)，兩個(gè)螯合配體D03A之間用柔性很強(qiáng)的烷基醚鏈
= 2,4)鏈接，結(jié)果表明總的旋轉(zhuǎn)速率(T globe_r)雖比單核造影劑明顯增大，但是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率(TltxalJ仍是限制弛豫效率增高的主要原因。
同時(shí)，很多構(gòu)建二核或多核造影劑的設(shè)計(jì)和合成過(guò)程涉及到羧酸與胺基的縮合反應(yīng)，此類縮合反應(yīng)導(dǎo)致與順磁離子螯合的配位基團(tuán)由羧基變成酰胺(GadoliniumComplexation by a New DTPA-Amide Ligand. Amide Oxygen Coordination Inorg.Chem. 1990，29，1488-1491)，這就造成造影劑分子中順磁離子的配位能力降低，致使分子的熱力學(xué)穩(wěn)定性，并且配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kex)隨之下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的造影劑采用柔性鏈的連接基團(tuán)而導(dǎo)致弛豫效率低和熱力學(xué)穩(wěn)定性差的缺陷，而提供以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑。以二乙?；綖檫B接體的二核非離子型磁共振成像造影劑，該造影劑是在二乙酰基苯對(duì)位上同時(shí)共價(jià)連接兩個(gè)D03A(2，2'，2" -(1，4，7，10_四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸)基團(tuán)，每個(gè)D03A基團(tuán)再分別與一個(gè)順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.以二乙?；綖檫B接體的二核非離子型磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在二乙?；綄?duì)位上同時(shí)共價(jià)連接兩個(gè)D03A基團(tuán)，每個(gè)D03A基團(tuán)再分別與一個(gè)順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
2.以三乙酰基苯為連接體的三核非離子型磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在三乙?；缴贤瑫r(shí)共價(jià)連接三個(gè)D03A基團(tuán)，每個(gè)D03A再分別與一個(gè)順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
全文摘要
以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑，涉及磁共振成像造影劑領(lǐng)域。解決現(xiàn)有技術(shù)中的造影劑采用柔性鏈連接基團(tuán)而導(dǎo)致弛豫效率低和熱力學(xué)穩(wěn)定性差的問(wèn)題。該造影劑是在是在剛性連接基團(tuán)二乙?；交蛉阴；缴贤瑫r(shí)分別共價(jià)連接兩個(gè)或三個(gè)DO3A基團(tuán)，再與順磁性金屬離子Gd3+配合而得到的。本發(fā)明的兩種造影劑與現(xiàn)在臨床應(yīng)用的大環(huán)類造影劑Gd-DOTA、Gd-HP-DO3A相比，提高了40％以上，(Gd-DO3A)2-DAB的弛豫效率達(dá)到5.4mM-1s-1，(Gd-DO3A)3-TAB的弛豫效率達(dá)到6.1mM-1s-1，且具有良好的穩(wěn)定性，毒性小。
文檔編號(hào)A61K49/10GK102614531SQ20121009964
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者徐經(jīng)偉, 楊衛(wèi), 趙桂燕 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所