專利名稱：一種醋酸去氨加壓素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種醋酸去氨加壓素的制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸去氨加壓素,英文名為Desmopressin Acetate,分子式為C5tlH72N14O16S2,分子量為1129.27，為天然精氨鹽加壓素的結(jié)構(gòu)類似物，系對(duì)天然激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行兩處改動(dòng)而得，即1-半胱氨酸脫去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。醋酸去氨主要用于治療中樞性尿崩癥、夜間遺尿及血友病等，也用于腎尿液濃縮功能的測(cè)試，也可用作術(shù)后止血。
其肽序列結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.一種醋酸去氨加壓素的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)固相合成線性去氨加壓素肽樹脂； 2)線性去氨加壓素肽樹脂裂解得到線性去氨加壓素粗肽； 3)反相高效液相色譜法純化線性去氨加壓素粗肽得到線性去氨加壓素精肽； 4)線性去氨加壓素精肽經(jīng)液相氧化得到去氨加壓素； 5)去氨加壓素經(jīng)反相高效液相色譜法轉(zhuǎn)鹽得到醋酸去氨加壓素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟I)所述固相合成為Fmoc-Gly-OH和氨基樹脂反應(yīng)合成Fmoc-Gly-氨基樹脂，然后Fmoc-Gly-氨基樹脂米用逐一偶聯(lián)的方式偶聯(lián)Fmoc保護(hù)基團(tuán)的其他氨基酸得到線性去氨加壓素肽樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂為SiberaAmide樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于，所述Fmoc保護(hù)基團(tuán)的其他氨基酸依次為 Fmoc-D-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys (Trt) -0H> Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt) -OH、Fmoc-Gln (Trt) -OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr (tBu) -OH、Mpa (Trt) -OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述裂解的裂解劑為三氟乙酸、二異丙基娃燒、I，2_乙_硫醇與水的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述三氟乙酸、三異丙基硅烷、1，2_乙二硫醇與水的體積比為90-93: f 3:2飛:f 7。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述反相高效液相色譜法的流動(dòng)相為三氟乙酸水溶液、甲酸水溶液或醋酸水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4)所述液相氧化為在pH值7-8的條件下線性去氨加壓素精肽與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟5)所述反相高效液相色譜法的流動(dòng)相Al相為醋酸銨水溶液，流動(dòng)相A2相為醋酸水溶液，流動(dòng)相B相為乙腈。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，所述醋酸銨水溶液濃度為0.1v/v%-0.5v/v%o
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，所述醋酸銨水溶液pH為5.(Te.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，所述醋酸水溶液濃度為0.05v/v%-0.2v/v%o
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4)還包括去氨加壓素純化步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述制備方法，其特征在于，所述純化為反相高效液相色譜法純化。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述制備方法，其特征在于，所述反相高效液相色譜法的流動(dòng)相A為0.1ν/ν%-0.4v/v%磷酸三乙胺水溶液、流動(dòng)相B為乙腈。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述制備方法，其特征在于，所述磷酸三乙胺水溶液pH為6.0 6.8。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種醋酸去氨加壓素的制備方法。本發(fā)明所述醋酸去氨加壓素的制備方法采用固相合成法合成線性去氨加壓素肽樹脂，裂解得到線性去氨加壓素粗肽，然后通過反相高效液相色譜法純化線性去氨加壓素粗肽后再進(jìn)行液相氧化，最后轉(zhuǎn)鹽得到醋酸去氨加壓素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述制備方法結(jié)合固相合成和液相氧化的優(yōu)點(diǎn)，將固相合成、純化和液相氧化相結(jié)合，操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小、醋酸去氨加壓素收率高，適合于醋酸去氨加壓素大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，并且制得的醋酸去氨加壓素產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高、雜質(zhì)含量低，具有可觀的經(jīng)濟(jì)實(shí)用價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07K1/06GK103102395SQ201210551550
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者唐青林, 劉劍, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司