專利名稱：：(r)-n-甲基納曲酮、其合成方法以及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(及)-JV-甲基納曲酮(R-MNTX)及其中間體的立體選擇性合成、含有R-MNTX或其中間體的藥物制劑和它們的使用方法。
背景技術(shù)：
：甲基納曲酮(MNTX)是純阿片樣物質(zhì)拮抗劑納曲酮的季衍生物。其作為鹽存在。文獻中用于MNTX溴鹽的名稱包括甲基納曲酮溴化物、N-甲基納曲酮溴化物、甲溴納曲酮、納曲酮甲基溴化物、MRZ2663BR。如美國專利4,176,186中所述，70年代中期由Goldberg等首次報道了MNTX。認為將甲基基團加到環(huán)氮形成帶電荷的化合物，所述帶電荷的化合物與納曲酮相比具有更大的極性和更小的脂溶性。MNTX的這個特征防止其穿過人的血-腦屏障。因此，MNTX在外周而不是中樞神經(jīng)體系發(fā)揮其作用，具有不與阿片樣物質(zhì)對中樞神經(jīng)體系的鎮(zhèn)痛作用對抗的優(yōu)點。MNTX是手性分子并且季氮可以是R或S構(gòu)型(見圖l)。不知道不同的MNTX立體異構(gòu)體是否表現(xiàn)出不同的生物學(xué)和化學(xué)特性。文獻中描述的所有報道的MNTX功能顯示MNTX是外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑。一些這樣的拮抗劑的功能描述于美國專利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954、6,274,591、6,559,158和6,608,075，以及美國專利申請10/163,482(2003/0022909Al)、10/821,811(20040266806)、10/821,813(20040259899)和10/821,809(20050004155)中。這些用途包括降低阿片樣物質(zhì)的副作用而不降低阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用。這樣的副作用包括惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸蠕動緩慢、便秘、胃蠕動緩慢、延遲的胃排空和免疫抑制。文獻中報道MNTX不但降低源自阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛治療的副作用，而且降低由單獨的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)或與外源性阿片樣物質(zhì)聯(lián)合治療所介導(dǎo)的副作用。這樣的副作用包括胃腸蠕動抑制、手術(shù)后胃腸功能紊亂、特發(fā)性^更秘和其它包括但不限于上述那些的這些病癥。然而，從文獻中不清楚這些研究中所用的MNTX是否是R和S立體異構(gòu)體的混合物或單一的立體異構(gòu)體。文獻提示分離的化合物立體異構(gòu)體有時可能具有差別明顯的物理和功能特性，盡管不可預(yù)知在任何特定情況下都是如此。右甲嗎喃是咳嗽抑制劑，而其對映體左甲嗎喃是強效的麻醉劑。R,R-哌甲酯(methylphenidate)是治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，而其對映體S,S-哌甲酯是抗抑郁劑。S-氟西汀能有效抗偏頭痛，而其對映體R-氟西汀用于治療抑郁。西酞普蘭的S對映體是用于治療抑郁的治療活性異構(gòu)體。R對映體是無活性的。對于治療胃灼熱，奧美拉唑的S對映體比R對映體更有效。Bianchetti等(1983丄(/^5W^ice33(Sup1):415-418)研究了三對季麻醉拮抗劑的非對映異構(gòu)體及其母體叔胺、左洛啡烷、納洛芬和納洛酮，以了解有關(guān)手性氮的構(gòu)型是怎樣影響體外和體內(nèi)活性的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活性相當(dāng)大地根據(jù)季衍生物是怎樣制備的而變化。在每個系列中，僅僅通過N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化得到的非對映異構(gòu)體(稱為"N-曱基非對映異構(gòu)體")在替代來自大鼠腦膜的311-納曲酮中以及在豚鼠回腸中用作嗎啡拮抗劑是有效的。相反地，通過N-甲基取代的叔胺與烯丙基卣反應(yīng)得到的非對映異構(gòu)體(稱為"N-烯丙基非對映異構(gòu)體，，)不替代311-納曲酮并且在豚鼠回腸中具有可忽略的拮抗劑活性和輕微的激動劑作用。體內(nèi)結(jié)果通常與體外結(jié)果一致。因此僅僅"N-甲基"而不是"N-烯丙基非對映異構(gòu)體"抑制嗎啡誘導(dǎo)的大鼠便秘并起到拮抗劑的作用。作者聲明通過^和"C核磁共振(NMR)分析，制備的材料顯示為純的，但是這些方法是不準確的。作者引用了參考文獻用于納洛芬的"N-甲基非對映異構(gòu)體"的R構(gòu)型的歸屬。對于左洛啡烷和納洛酮非對映異構(gòu)體沒有提出歸屬。推斷這些非對映異構(gòu)體的構(gòu)型將是冒險的(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25，1278-1280，1982)。Goldberg等人的美國專利4,176,186和更最近的Cantrell等人的WO2004/043964A2描述了合成MNTX的方案。二者都描述了通過用甲基化劑季銨化叔N取代的嗎啡喃生物堿來合成MNTX。Goldberg等人和Cantrell等人都沒有公開由合成產(chǎn)生的一種或多種立體異構(gòu)體。作者謹慎地沒有公開立體化學(xué)是因為基于現(xiàn)有技術(shù)不能確定立體化學(xué)。納曲酮中的環(huán)丙基曱基側(cè)鏈不同于現(xiàn)有技術(shù)的側(cè)鏈，并且如其它反應(yīng)參數(shù)例如溫度和壓力一樣可能影響MNTX合成中的立體化學(xué)產(chǎn)物。基于各自所述的合成方法，不知道由此產(chǎn)生的MNTX是否是R、S或兩種構(gòu)型的混合物。文獻中沒有描述純形式的S-MNTX以及制備純S-MNTX的方法。在不存在作為標(biāo)準的純S-MNTX時，研究者將不能確定性地表征和區(qū)分Goldberg等人或Cantrell等人合成得到的立體異構(gòu)體。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)制備出高純度的S-MNTX，相對于R-MNTX的保留時間，能在色譜中表征S-MNTX的相對保留時間。發(fā)現(xiàn)純S-MNTX具有不同于文獻中所報道MNTX活性的活性。這突出了對制備和純化R-MNTX至高純度的方法的需求。本發(fā)明提供基本上純的R-MNTX及其中間體、基本上純的R-MNTX及其中間體的晶體、制備基本上純的R-MNTX的新方法、分析和定量R-MNTX和S-MNTX混合物中R-MNTX的方法、從R-MNTX和S-MNTX混合物中分離R-MNTX的方法、含有其的藥物產(chǎn)品和這些物質(zhì)的相關(guān)用途。本發(fā)明提供R-MNTX的立體選擇性合成的合成路線、基本上純的R-MNTX、基本上純的R-MNTX的晶體、含有基本上純的R-MNTX的藥物制劑、以及其使用方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供含有以大于99.5%存在的關(guān)于氮為R構(gòu)型的MNTX的組合物。在另外實施方案中，組合物中關(guān)于氮為R構(gòu)型的MNTX以大于約99.6%、或約99.7%、或約99.8%、或約99.9%、或約99.95%或甚至更優(yōu)選以大于99.95%存在。在一個實施方案中，利用本文所述的色謙方法沒有可檢測的S-MNTX。優(yōu)選地，組合物不含有HPLC可檢測的S-MNTX。在一個實施方案中，在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下，沒有HPLC可檢測的S-MNTX。在又一另外實施方案中，本發(fā)明的組合物包含99.85%的有關(guān)氮為R構(gòu)型的MNTX,并且其在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下包含HPLC可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供含有MNTX(其中組合物中至少99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、和甚至99.95%的MNTX關(guān)于氮為R構(gòu)型)、和一種或多種緩沖劑、螯合劑、保存劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑或粘結(jié)劑的組合物。R-MNTX是鹽。因此對于本發(fā)明的應(yīng)用，將有反離子，包括兩性離子。典型地，反離子為卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的陰離子的有機物質(zhì)。g離子包括溴離子、碘離子、氯離子和氟離子。在某些實施方案中，所述卣離子是碘離子，在另一個重要的實施方案中，所述鹵離子是溴離子。在某些實施方案中，所述具有陰離子的有機物質(zhì)是磺酸根或羧酸根?；撬岣膶嵗谆撬岣?、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、和三氟甲磺酸根。羧酸根的實例包括曱酸根、乙酸根、檸檬酸根和富馬酸根。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，在一些重要的實施方案中，前述的包含關(guān)于氮為R構(gòu)型的MNTX的組合物是MNTX的晶體、溶液或溴化物鹽。在另一些實施方案中，前述的組合物是藥物制劑，優(yōu)選是有效量的并且具有藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供MNTX的晶體，所述MNTX的晶體是至少約99.5%、或約99.6%、或約99.7%、或約99.8%、或約99.9%、或最優(yōu)選大于99.95%的關(guān)于氮為R構(gòu)型的MNTX。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R是羥基保護基。所述羥基保護基可以是任意數(shù)目的這種基團。在重要的實施方案中，其選自以下基團異丁酰基、2-曱基丁?；?、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。最優(yōu)選地，羥基保護基是異丁酰基。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供下式的化合物其中R是羥基保護基。所述羥基保護基選自以下基團異丁?；?、2-甲基丁?；?、叔丁基羰基、曱硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。最優(yōu)選地，羥基保護基是異丁?；?。在一個實施方案中，分離化合物。通過分離，這意味著化合物是至少50%純的?？梢缘玫缴踔粮蠹兌人降幕衔铮?0%、70%、80%、卯％、或甚至大于95%的純度。在另一些實施方案中，化合物關(guān)于氮為R構(gòu)型，相對于S型，R型以大于50%、60%、70%、80%、卯％、95%、99%、或甚至99.5%存在。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供立體選擇性合成R-MNTX的方法。該方法包括將羥基保護基加入到納曲酮中以得到3-0-保護的納曲酮；將3-0-保護的納曲酮甲基化以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽；以及除去羥基保護基以得到R-MNTX。在本發(fā)明的一些實施方案中，可在任一種有機溶劑和/或不是納曲酮的叔胺或兩者的存在下加入羥基保護基團。在本發(fā)明的一些實施方案中，通過3-0-保護的納曲酮與曱基碘反應(yīng)而甲基化納曲酮以制備3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽。在重要的實施方案中，可通過羥基保護基例如異丁?；Ｗo3-0-保護的納曲酮。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，采用氫溴酸處理3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽以除去保護基，并產(chǎn)生R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽，將溴化物鹽/碘化物鹽通過陰離子交換樹脂柱(溴化物形式)以得到R-MNTX溴化物。在本發(fā)明的任何前述方面，不是MNTX的叔胺可以是三乙胺。在本發(fā)明的任何前述方面，有機溶劑可以是四氫呋喃。在本發(fā)明的任何前述方面，羥基保護基可以是異丁?；?。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供分離和純化R-MNTX的方法，其包括將粗R-MNTX通過色鐠柱并收集在R-MNTX保留時間洗脫的R-MNTX。該過程可以是上述方法的補充，在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供分析R-MNTX和S-MNTX混合物中R-MNTX的方法。該方法包括進行高效液相色鐠(HPLC)并且將R-MNTX應(yīng)用于色鐠柱作為標(biāo)準。該方法優(yōu)選包括應(yīng)用S-MNTX和R-MNTX作為標(biāo)準以測定相對保留時間/洗脫時間。R和S的相對保留時間如本文所述。才艮據(jù)以下步驟可得到純S-MNTX:通過在偶極非質(zhì)子溶劑中化合捵甲基環(huán)丙烷或另外的環(huán)丙基甲基衍生物與羥嗎啡酮，可以合成S-MNTX鹽。所述環(huán)丙基甲基衍生物包含離去基團，優(yōu)選卣，例如碘或磺酸酯。所述偶極非質(zhì)子溶劑可以是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二曱基甲酰胺、甲基磷酰胺(methylphosphoramide)、丙酮、1，4-二哺、烷、乙腈、或其組合。合成的S-MNTX可通過色鐠、重結(jié)晶、多次重結(jié)晶、或其組合進行純化。所述反應(yīng)可在跨越寬的溫度范圍的大氣條件下進行，例如在70。C，或在65。C至75。C的可控反應(yīng)溫度下進行。任選地，將S-MNTX碘鹽轉(zhuǎn)移到第二種溶劑例如醋酸異丙酯或二嚅烷中并將碘交換為非碘的反離子,可以使反離子取代碘離子。反離子的實例是渙離子、氯離子、氟離子、硝酸根、磺酸根、或羧酸根。所述磺酸根可以是甲磺酸根、苯磺酸根(besylate)、甲M酸根、和三氟甲磺酸根。所述羧酸根可以是甲酸根、乙酸根、檸檬酸根和富馬酸根?？稍谑覝叵逻M行第二種溶劑中的反應(yīng)。在本發(fā)明的一個方面，使用兩種溶劑(溶劑A和溶劑B)進行色譜法，其中溶劑A是含水溶劑并且溶劑B是含甲醇溶劑，其中A和B都含有三氟乙酸(TFA)。優(yōu)選地，A是0.1。/。的水TFA和B是0.1。/。的甲醇TFA。在重要的實施方案中，柱包含結(jié)合的、封端的二氧化硅。在重要的實施方案中，柱凝膠的孔尺寸是5微米。在最優(yōu)選的實施方案中，柱、流速和梯度程序如下柱LunaC18(2)，150x4.6mm，5n流速1mL/分鐘梯度程序<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>通過紫外(UV)波長@23011111可方便地進行檢測。定量限是不管實驗室、分析者、儀器或試劑批號的變化而可以始終如一地檢測并報告的S-MNTX的最低量。檢測限是可檢測但是不必定量為準確值的樣品中S-MNTX的最4氐量。通過檢測產(chǎn)生的色鐠中的各自R和S曲線下的面積，前述的HPLC也可用于檢測S-MNTX和R-MNTX以及其合成中間體的相對量。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供分離并純化R-MNTX和3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體的方法，其包括從溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶粗R-MNTX或其中間體。該過程可以是上述方法的補充，在脫保護步驟和/或陰離子交換樹脂柱步驟之后。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供立體選擇性合成3-0-保護的-R-MNTX的方法，該方法包括用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽。在某些實施方案中，3-0-保護的-納曲酮的羥基保護基是異丁?；?-甲基丁?；?、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。3-0-保護的R-MNTX是與陰離子的鹽，所述陰離子可以是例如卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的有機陰離子物質(zhì)。鹵離子是溴離子、碘離子、氯離子或氟離子。所述帶電的有機陰離子物質(zhì)可以是例如磺酸根或羧酸根。示例性的磺酸根是甲磺酸根、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、和三氟甲磺酸根。示例性的羧酸根是甲酸根、乙酸根、檸檬酸根或富馬酸根。該方法還可包括用不同的陰離子交換陰離子。甲基化劑可以是易受親核進攻的甲基基團、和離去基團。示例性的曱基化劑選自甲基卣、硫酸二甲酯、硝酸甲酯和磺酸甲酯。甲基卣是曱基碘、甲基溴、甲基氯和曱基氟?；撬峒柞グ〞趸撬峒柞?、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸曱酯、和三氟甲磺酸甲酯。在一個實施方案中，在約"o"c至約ioox:、或約8or至約卯"C的溫度范圍內(nèi)，或優(yōu)選地在約88"C進行甲基化。甲基化反應(yīng)進行約1小時至24小時，或約5小時至16小時，并且在一個實施方案中，進行約10小時。該方法還可包括利用至少一種純化技術(shù)例如色譜或重結(jié)晶純化3-0-保護的R-MNTX。色鐠可以是反相色鐠或正相色譜。在一些實施方案中，所述正相色譜可以使用氧化鋁或硅膠?？稍诩谆凹兓?-0-保護的-納曲酮。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含R-MNTX、或3-0-保護的國R畫MNTX鹽中間體以及藥學(xué)上可接受的載體，所述R-MNTX不含通過本文所述色i普方法可檢測的S-MNTX。在一個實施方案中，藥物組合物是包裝的單位劑型或多單位劑型。在又一另外實施方案中，包裝的單位劑型是溶液。在一個實施方案中，藥物組合物是溶液。在另外一個實施方案中，其是腸溶包衣的固體劑型。在又一另外實施方案中，其是緩釋制劑。根據(jù)本發(fā)明的又一另外方面，通過結(jié)合冷凍保護劑例如甘露醇與R-MNTX制劑，制備為凍干制劑的含有R-MNTX或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體的藥物制劑。所述凍干制劑還可包含緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和阿片樣物質(zhì)的任何一種、任何組合、或全部。在一些實施方案中，前述的藥物組合物還可包含一種不是阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，前述的藥物組合物可包含是阿片樣物質(zhì)的藥劑。在又一另外實施方案中，藥物組合物還可包含至少一種阿片樣物質(zhì)，以及至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。在一個優(yōu)選實施方案中，不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑是抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、抗痙攣劑、抗毒萆素性藥物、甾體抗炎劑或非甾體抗炎劑、pro-motilityagent、5HTr激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HTV激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物(bulk-formingagent)、ct2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥、輕瀉劑、大便軟化劑、纖維或造血刺激劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以藥盒提供。所述藥盒是含有密封容器和使用說明書的包裝，所述密封容器含有本發(fā)明的藥物制劑。所述藥盒含有R-MNTX，所述R-MNTX不含有HPLC可檢測的S-MNTX。在一個實施方案中，藥盒含有40mg/mLR-MNTX。在另一個實施方案中，藥盒含有30mg/mLR-MNTX。藥盒進一步可包含阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑，或其可包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。在一個實施方案中，藥盒是含有密封容器和使用說明書的包裝，所述密封容器含有藥物制劑或3-0-保護的-R-MNTX鹽。在一個實施方案中，藥盒含有40mg/mL3-O-保護的-R-MNTX鹽。在另一個實施方案中，藥盒含有30mg/mL3-O-保護的-R-MNTX鹽。藥盒進一步可包含阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑，或其可包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供確保制備不含有S-MNTX(其為阿片樣物質(zhì)激動劑)的R-MNTX(其為阿片樣物質(zhì)拮抗劑)的方法。該方法首次能確保意欲用于拮抗劑活性的R-MNTX藥物制劑不被對抗R-MNTX活性的化合物污染。因為阿片樣物質(zhì)表現(xiàn)出與S-MNTX協(xié)同作用以對抗R-MNTX的活性，所以當(dāng)施用R-MNTX用于對抗阿片樣物質(zhì)療法的副作用時，這是特別希望的。在本發(fā)明的此方面，提供制備R-MNTX的方法。所述方法包括U)得到含有R-MNTX的第一組合物，(b)通過色i普、重結(jié)晶或其組合純化所述第一組合物，(c)利用S-MNTX作為標(biāo)準，對純化的第一組合物樣品進行HPLC,和(d)測定樣品中存在或不存在S-MNTX。在一個重要的實施方案中，R-MNTX和S-MNTX都被用作標(biāo)準，以測定例如R-MNTX和S-MNTX的相對保留時間。在一個實施方案中，純化是多次重結(jié)晶步驟或多次色鐠步驟。在另一個實施方案中，進行純化直到如通過HPLC測定的樣品中不含有S-MNTX。然而，應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的一些方面，純化的第一組合物不必不含有可檢測的S-MNTX。例如，這種S-MNTX的存在可能指示如果需要更純的R-MNTX，應(yīng)當(dāng)進行進一步的純化步驟。該方法可進一步包括包裝不含有HPLC可檢測的S-MNTX的純化的第一組合物。該方法可進一步包括在包裝的、純化的第一組合物上或之內(nèi)提供標(biāo)記，提示所述包裝的、純化的第一組合物不含有HPLC可檢測的S-MNTX。該方法可進一步包括包裝藥學(xué)上有效的量用于治療本文所述的任何一種病癥。含有R-MNTX和S-MNTX的第一組合物可通過本文所述的方法得到。才艮據(jù)本發(fā)明的一個方面，進行純化直到如通過0.02的檢測限和0.05%的定量限的HPLC檢測的，純化的第一組合物中的S-MNTX小于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%、甚至不含有S-MNTX。在一個實施方案中，所述方法提供在包裝的純化的第一組合物之上或之內(nèi)的標(biāo)記，指示包裝的第一純化的組合物中S-MNTX的水平。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供含有組合物的包裝，所述組合物含有R-MNTX和標(biāo)記，所述標(biāo)記位于包裝之上或之內(nèi)以指示組合物中S-MNTX的水平。在一個實施方案中，樣品中S-MNTX7JC平小于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%、或不含有S-MNTX。在另一個實施方案中，所述包裝進一步包含與R-MNTX混合在一起的一種或多種緩沖劑、螯合劑、保存劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、或粘結(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通過選擇R-MNTX的組合物(因為組合物中包含水平小于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%的S國MNTX、或不含有S-MNTX)并將組合物配制成用于施用給患者的單位或多單位劑型，來提供制備藥物產(chǎn)品的方法。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供包裝產(chǎn)品。所述包裝包含含有R-MNTX的組合物和標(biāo)記，其中所述組合物不含有HPLC可檢測的S-MNTX，所述標(biāo)記在包裝之上或包含在包裝內(nèi)以指示組合物不含有可檢測的S-MNTX。組合物可呈現(xiàn)多種形式，包括但不限于實驗室試驗中使用的標(biāo)準、制備規(guī)程中使用的標(biāo)準、或藥物組合物。如果組合物是藥物組合物，那么標(biāo)記的一個重要的形式是書寫在標(biāo)簽或藥品說明書上以描述藥物制劑的特征。所述標(biāo)記可直接指示組合物不含有S-MNTX,或其可例如通過聲明組合物是純的或100%R-MNTX間接地指示相同內(nèi)容。藥物組合物可用于治療本文所述的任何病癥。藥物組合物可包含有效量的純R-MNTX并且可處于下面所述的任何形式，如同在該
發(fā)明內(nèi)容中具體引用的，包括但不限于溶液、固體、半固體、腸溶包衣材料等。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供用于治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的方法，其包括以有效治療阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的量向患者施用本發(fā)明任何前述方面的R-MNTX或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體組合物，所述R-MNTX不含有通過本文所述色鐠法可檢測的S-MNTX。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者長期施用阿片樣物質(zhì)。在另一個實施方案中，患者短期施用阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用優(yōu)選選自便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、抑制胃排空、惡心、嘔吐、不完全排空、氣脹、腹部膨脹、增強的胃食管反流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、搔癢、煩躁不安、和尿潴留。在一個優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是便秘。在另一個優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是胃腸蠕動抑制或抑制胃排空。在又一個另外優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是惡心或嘔吐。在又一個另外優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是搔癢。在又一個另外優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是煩躁不安。在又一個另外優(yōu)選的實施方案中，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是尿潴留。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供用于治療由手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，其包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或減輕便秘的量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色i普法可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供引起需要輕瀉的患者輕瀉的方法，其包括以有效量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色^普法可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的又一個另外方面，提供用于預(yù)防和/或治療需要這種預(yù)防和/或治療的患者的阻塞的方法，其包括以有效量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色語法可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的又一個另外方面，提供用于預(yù)防和/或治療需要這種預(yù)防和/或治療的患者手術(shù)后尤其是腹部手術(shù)后的術(shù)后腸功能障礙的方法，其包括以有效量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色鐠法可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供用于治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的方法，其包括以有效治療內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色鐠法可檢測的S-MNTX。所述胃腸功能障礙可選自胃腸蠕動抑制、便秘和腸梗阻。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述腸梗阻選自術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供用于預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的方法，其包括以有效預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色"^普法可檢測的S-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于治療腸易激綜合征的方法，其包括以有效減輕腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向患者施用R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽中間體，所述R-MNTX組合物不含有通過本文所述色鐠法可檢測的S-MNTX。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述R-MNTX組合物或3-0-保護的-R-MNTX鹽組合物進一步包含至少一種腸易激綜合征治療劑。所述腸易激綜合征治療劑可選自抗痙攣劑、抗毒覃素劑、抗炎劑、pro-motilityagent、5HL激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5H1V激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥及其組合。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供胃腸外施用本發(fā)明的化合物和組合物的方法，其包括但不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是適用于預(yù)充式注射器、預(yù)充筆式注射器的藥物制劑，用于筆式注射器、可再用注射器或其它醫(yī)療注射器、液體干燥注射器、無針筆式體系、西雷特(Syrettes)皮下注射器、自動注射器、或其它患者可控的注射裝置的針管(cartridges)的藥物制劑。本文更詳細地描述本發(fā)明的這些和其它方面。2圖1提供R-MNTX和S-MNTX溴化物鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2是顯示分離S-MNTX和R-MNTX混合物中MNTX的R和S構(gòu)型的色鐠圖。圖3是添加約0.1%S-MNTX異構(gòu)體的R-MNTX的色諳圖。圖4是添加約1.0%S-MNTX異構(gòu)體的R-MNTX的色i普圖。圖5是添加約3.0%S-MNTX異構(gòu)體的R-MNTX的色鐠圖。圖6顯示利用優(yōu)選的羥基保護基團合成R-MNTX的反應(yīng)方案。圖7顯示利用優(yōu)選的羥基保護基合成R-MNTX的替代反應(yīng)方案。圖8顯示根據(jù)本發(fā)明的藥盒。具體實施例方式本發(fā)明提供立體選擇性合成R-MNTX，[17R,17-(環(huán)丙基甲基)-4,5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-6-氧代-嗎啡烷嗡鹽，(5a)-(9C1)的合成路線、基本上純的R-MNTX、基本上純的R-MNTX的晶體、含有基本上純的R-MNTX的藥物制劑、以及其〗吏用方法。R-MNTX具有下式的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中X—是反離子。反離子可以是任何反離子，包括兩性離子。優(yōu)選地反離子是藥學(xué)上可接受的。反離子包括卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或陰離子有機物質(zhì)。卣離子可以是碘離子、溴離子、氯離子、氟離子或其組合。在一個實施方案中，所述由離子是碘離子。在一個優(yōu)選實施方案中，所述卣離子是溴離子。所述陰離子有機物質(zhì)可以是磺酸根或羧酸根?；撬岣梢允菚趸撬岣?、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、或三氟甲磺酸根。羧酸根可以是甲酸根、乙酸根、檸檬酸根或富馬酸根。本發(fā)明進一步提供R-MNTX中間體，下式的分離的3-0-保護的-R-MNTX鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R是羥基保護基，基本上純的3-0-保護的-R-MNTX鹽，基本上純的3-0-保護的-R-MNTX鹽的晶體，含有基本上純的3-0-保護的-R-MNTX鹽的藥物制劑，以及其使用方法。本發(fā)明還提供立體選擇性合成3-0-保護的-R-MNTX鹽的合成路線。一般而言，"烷基"指可以是鏈中具有1至約10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的脂肪族烴基，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。"支鏈"指其中低級烷基基團(例如甲基、乙基或丙基)連接到直鏈烷基鏈的烷基基團。在某些優(yōu)選實施方案中，烷基基團是d-Cs烷基基團，即具有l(wèi)至約5個碳的支鏈或直鏈烷基基團。在另外的優(yōu)選實施方案中，烷基基團是d-C3烷基基團，即具有1至約3個碳的支鏈或直鏈烷基基團。示例性的烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。"低級烷基"指具有1至約6個碳原子的烷基基團。優(yōu)選的烷基基團包括1至約3個碳的低級烷基基團。"烷化劑"是可以與原料反應(yīng)以將烷基基團結(jié)合(典型地共價地)到原料的化合物。所述烷化劑典型地包括當(dāng)結(jié)合到原料時從烷基基團中分離的離去基團。離去基團可以是例如卣素、卣化磺酸酯或卣化醋酸酯。烷化劑的一個實例是環(huán)丙基甲基碘。"甲基化劑"指具有親電特性、能在納曲酮的氮原子上引入"甲基基團"以與其形成共價鍵的活性物質(zhì)。示例性的甲基化劑可由式CH3Z表示，其中"Z"是當(dāng)其離開時能使得CH3與納曲酮的氮原子形成共價鍵而形成MNTX的離去基團。一般而言，甲基化劑和離去基團是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的并且廣泛地描述于專利文獻和化學(xué)教科書中。適當(dāng)?shù)腪基團包括但不限于氟、氯、溴、碘、-OS02CF3、CH3OS020-、-OS02CH3、-OS02C6H4-p-CH3、-OS02C6H4-p-Br。一般而言，"烯基"指鏈中含有至少一個碳-碳雙鍵并具有2至約10個碳原子的烷基基團，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在某些優(yōu)選實施方案中，所述烯基是CVd。烷基基團，即具有2至約10個碳的支鏈或直鏈烯基基團。在另外的優(yōu)選實施方案中，所述烯基是CVC6烯基基團，即具有2至約6個碳的支鏈或直鏈烯基基團。在又一另外優(yōu)選實施方案中，所述烯基是Qrd()烯基基團，即具有約3至約10個碳的支鏈或直鏈烯基基團。在又一另外優(yōu)選實施方案中，所述烯基是C2-Cs烯基基團，即具有2至約5個碳的支鏈或直鏈烯基基團。示例性的烯基基團包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。一般而言，"亞烷基，，指具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈二價脂肪族烴基，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。所述亞烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。示例性的亞烷基包括例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)和亞丙基(-(CH2)3-)?？扇芜x地沿亞烷基基團插入一個或多個氧、硫或任選取代的氮原子，其中所述氮取代基是前述的烷基。優(yōu)選的亞烷基基團具有約1至約4個碳。一般而言，"亞烯基"指含有至少一個碳-碳雙鍵的亞烷基基團。示例性的亞烯基基團包括例如亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基(-CH=CHCH2-)。優(yōu)選的亞烯基基團具有2至約4個碳。一般而言，"環(huán)烷基"指具有約3至約10個碳的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)烷基是C3-C8環(huán)烷基基團，即具有約3至約8個碳的環(huán)烷基基團，并且更優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基基團，即具有約3至約6個碳的環(huán)烷基基團。環(huán)烷基基團可以任選地被一個或多個環(huán)烷基取代基取代。優(yōu)選的環(huán)烷基取代基包括烷基，優(yōu)選d-C3烷基、烷氧基，優(yōu)選d-C3烷氧基、或卣素。示例性的環(huán)烷基基團包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基基團。一般而言，"環(huán)烷基取代的烷基"指末端碳被環(huán)烷基基團(優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基基團)取代的直鏈烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。典型的環(huán)烷基取代的烷基基團包括環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)丙基甲基等。一般而言，"環(huán)烯基，，指具有約4至約10個碳的烯屬不飽和環(huán)烷基基團，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)烯基是Cs-C8環(huán)烯基基團，即具有約5至約8個碳的環(huán)烯基基團。一般而言，"烷氧基"指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。示例性的烷氧基基團包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和庚氧基。一般而言，"烷氧基-烷基"指烷基-O-烷基基團，其中烷基如前所述。一般而言，"酰基"指烷基-CO-基團，其中烷基如前所述。優(yōu)選的?；鶊F包括低級烷基基團，例如約1至約3個碳的烷基。示例性的酰基包括乙?；?、丙酰基、2-甲基丙酰基、和丁?；Ｒ话愣?，"芳基，，指含有6、10或14個碳的芳香碳環(huán)基。苯基可任選地被一個或兩個或多個取代基取代。優(yōu)選的芳基基團取代基包括烷基基團，優(yōu)選d-Cs烷基基團。示例性的芳基基團包括苯基和萘基。一般而言，"芳基取代的烷基"指在碳上被任選取代的芳基基團(優(yōu)選任選取代的苯環(huán))取代的直鏈烷基基團，優(yōu)選低級烷基基團。示例性的芳基取代的烷基基團包括例如苯甲基、苯乙基和3-(4-曱基苯基)丙基。一般而言，"雜環(huán)，，指含有約4至約IO元環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)體系基團，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。其中一個或多個所述環(huán)原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。所述雜環(huán)基團可以是芳族或非芳族的。示例性的雜環(huán)基團包括例如異^惡唑、吡咯和哌啶基團。"有機溶劑，，具有相對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言的常規(guī)普通含義?？捎糜诒景l(fā)明的示例性的有機溶劑包括但不限于四氫呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、環(huán)己烷、甲醇、和甲苯。還包括無水有機溶劑。"偶極非質(zhì)子"溶劑是不能提供不穩(wěn)定氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的親質(zhì)子溶劑。實例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-曱基吡咯烷酮。"偶極質(zhì)子"溶劑是能提供不穩(wěn)定氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的那些溶劑。實例包括水，醇例如2-丙醇、乙醇、甲醇，羧酸例如甲酸、乙酸和丙酸。"叔胺，，具有其常規(guī)、普遍含義。一般而言，用于本發(fā)明的叔胺具有一般式ri——n——r3其中RpR2、和R3是相同的或是不同的直鏈或支鏈烷基基團、烯基基團、亞烷基基團、亞烯基基團、環(huán)烷基基團、環(huán)烷基取代的烷基基團、環(huán)烯基基團、烷氧基基團、烷氧基-烷基基團、?；鶊F、芳基基團、芳基取代的烷基基團、和雜環(huán)基團的組合。根據(jù)本發(fā)明可用的示例性的叔胺是那些其中Rw是式(CnH2n+1，n=l-4)的烷基基團，或式(C6H5(CH2)n-[n=l-2I)的芳烷基基團。根據(jù)本發(fā)明可用的示例性的叔胺還是環(huán)烷基叔胺(例如7V-甲基嗎啉、7V-曱基吡咯烷、7V-甲基哌啶)、吡啶和ProtonSponge(AyV，7VyV，-四甲基國1,8畫萘)。應(yīng)當(dāng)容易地理解，存在的官能團可能包含合成過程期間的保護基。保護基本身被稱為能選擇性地連接到官能團(例如羥基和羧基基團)上并從其上除去的化學(xué)官能團。這些基團存在于化學(xué)化合物中，以使得這樣的官能團對化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰性。任何多種保護基可用于本發(fā)明。優(yōu)選的保護基是在形成、分離和純化期間穩(wěn)定的那些基團。優(yōu)選的保護基是異丁?；鶊F；甲硅烷基醚(SiR3，其中每個R可以獨立地是直鏈或支鏈的d-C6烷基)；2-四氫吡喃醚、烷基碳酸酯；節(jié)氧基羰基基團和叔丁氧基羰基基團?？梢杂糜诒景l(fā)明的另外的優(yōu)選保護基描述于Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2d.Ed.，Wiley&Sons,1991。以下所用的表達"羥基保護基團"意欲表示插入代替OH基團的氫原子的基團。當(dāng)羥基保護基是脂肪族酯時，其優(yōu)選地表示選自具有3至8個碳原子的烷?；?；具有一個或兩個雙鍵和3至8個碳原子的烯酰基；環(huán)烷基——crH2r—C-其中環(huán)烷基部分含有3至7個環(huán)原子并且r是0、1、2或3;苯氧基乙?；?；吡啶羰基和苯基-GrH2r—C-其中r是0、1、2或3并且苯基是未取代的或被1至3個烷基基團(每個具有1至4個碳原子)、具有1至4個碳原子的烷氧基、鹵素、三氟曱基、具有2至8個碳原子的二烷基氨基或具有2至6個碳原子的烷?；被〈?。當(dāng)?；鶊F是烷?；鶗r，包括直鏈的和支鏈的烷?；绫；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、2-甲基丁酰基、三甲基乙?；?新戊?；?、3-甲基戊?；?、3，3-二甲基丁?；?、2，2-二曱基戊酰基等。新戊?；惗□；彤愇祯；侵匾膶嵗?。當(dāng)?；鶊F是烯?；鶗r，包括例如巴豆?；?、2，5-己二烯?；?，6-辛二烯酰基。當(dāng)?；鶊F是環(huán)烷基-CrH2r—C-時，包括環(huán)烷羰基和環(huán)烷基烷?；鶊F，其中環(huán)烷部分可任選地具有1或2個烷基基團作為取代基，例如環(huán)丙烷羰基、1-甲基環(huán)丙烷羰基、環(huán)丙烷乙?；-甲基環(huán)丙烷乙?；?、1-曱基環(huán)丙烷乙?；?、環(huán)丙烷丙酰基、a-甲基環(huán)丙烷丙?；?、2-異丁基環(huán)丙烷丙?；?、環(huán)丁烷羰基、3,3-二甲基環(huán)丁烷羰基、環(huán)丁烷乙?；?、2,2-二曱基-3-乙基環(huán)丁烷乙酰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷乙?；h(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基和環(huán)庚烷丙?；?。環(huán)己烷羰基是特別優(yōu)選的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>當(dāng)?；沁拎驶鶗r，包括吡啶曱?；?2-吡啶羰基)、煙?；?3-吡啶羰基)和異煙?；?4-吡啶羰基)。當(dāng)?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>時，包括例如苯甲?；?、苯乙酰基、a-苯丙酰基、P-苯丙酰基、對甲苯甲酰基、間曱苯甲?；?、鄰甲苯曱?；⑧徱一綍貂；?、對叔丁基苯曱?；?，4-二甲基苯甲酰基、2-甲基-4-乙基苯甲酰基、2,4，6-三甲基苯曱?；㈤g曱基苯乙?；Ξ惗』揭阴；?、P-(對乙基苯基)丙?；籽醣郊柞；?、間甲氧苯甲?；?、鄰甲氧苯甲?；?、間異丙氧基苯甲?；籽趸揭阴；?、間異丁氧基苯乙?；?、間二乙基氨基苯甲?；?、3-甲氧基-4-乙氧基苯甲?；?,4，5-三甲氧基苯曱酰基、對二丁基氨基苯甲酰基、3,4-二乙氧基苯乙酰基、j3-(3,4，5-三曱氧基苯基)丙酰基、鄰碘代苯甲酰基、間溴代苯甲酰基、對氯代苯甲酰基、對氟代苯甲?；?、2-溴-4-氯代苯曱?；?,4,6-三氯代苯甲?；?、對氯代苯乙?；-(間溴代苯基)丙?；θ谆綍貂；?、2，4-二(三氟甲基)苯曱?；?、間三氟甲基苯乙酰基、P-(3-曱基-4-氯代苯基)丙酰基、對二甲基氨基苯甲?；?、對(N-甲基-N-乙基氨基)苯曱?；⑧徱阴０坊郊柞；㈤g丙酰胺基苯曱?；?-氯-4-乙酰胺基苯乙?；?、對正丁氧基苯曱酰基、2,4,6-三乙氧基苯曱?；-(對三氟曱基苯基)丙?；?-甲基-4-曱氧基苯曱?；σ阴０坊交；?-氯-4-乙氧基苯曱酰基。當(dāng)羥基保護基是碳酸酯類時，其具有下面結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>即其是能被認為是通過從COOH部分除去羥基而衍生于碳酸的有機基團。Y，優(yōu)選地表示具有1至7個碳原子的烷基；具有一個或兩個雙鍵和2至7個碳原子的烯基；環(huán)烷基-CrH2廣其中環(huán)烷基部分含有3至7個環(huán)原子并且r是0、1、2或3;苯氧基；2-p比咬基、3-吡咬基或4-吡咬基；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中r是0、1、2或3并且苯基是未取代的或被1至3個烷基(每個具有1至4個碳原子)、具有1至4個碳原子的烷氧基、離素、三氟甲基、具有2至8個碳原子的二烷基氨基或具有2至6個碳原子的烷?；被〈?。最優(yōu)選地，Y，是d-C7垸基，尤其是乙基或異丙基。優(yōu)選的保護基是能選擇性地連接到官能團的那些保護基。這些基團使得這樣的官能團對化合物可能暴露于的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰性。當(dāng)保護基發(fā)揮其作用之后，其可選擇性地從官能團中除去而不改變分子結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選的保護基是能在溫和條件下高產(chǎn)率地選擇性連接到官能團并從其中除去的那些。優(yōu)選的3-0-保護的納曲酮的保護基包括與乙酰基保護基相比較更穩(wěn)定和更具有位阻的那些，發(fā)現(xiàn)所述乙?；Ｗo基在制備和純化期間不穩(wěn)定，因此導(dǎo)致較低的產(chǎn)率和純度，并且難于處理。用于本發(fā)明方法的優(yōu)選保護基實例包括異丁酰基、2-甲基丁酰基、叔丁基羰基等。在一個優(yōu)選實施方案中，保護基是異丁?；?，這是因為其更好的穩(wěn)定性得到更高的產(chǎn)率和純度。這樣的保護基使得3-0-保護的納曲酮的產(chǎn)率大于70，優(yōu)選大于75%。在一個實施方案中，3-0-保護的納曲酮的產(chǎn)率是約80%或更高。雖然一些前述的保護基和叔胺是未取代的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在一些情況下可能存在取代基。本發(fā)明提供立體選擇性合成R-MNTX的方法，其包括(a)用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽；和(b)水解以除去3-羥基保護基以得到R-MNTX。優(yōu)選的3-0-保護的-R-MNTX鹽的羥基保護基包括異丁酰基、2-甲基丁酰基、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氳吡喃醚、和烷基碳酸酯。與Goldberg等人描述的方法(該方法教導(dǎo)在室溫下進行3周或在70。C下進行7天甲基化反應(yīng)以制備N-MNTX)不同，本發(fā)明的立體選擇性甲基化條件是在高于70。C溫度下進行的，更優(yōu)選高于80'C。在一個實施方案中，在約88。C進行反應(yīng)?；谏婕傲Ⅲw異構(gòu)體的化學(xué)反應(yīng)的標(biāo)準原理，人們將希望在更高的溫度下，所述反應(yīng)將以動力學(xué)控制的方式進行，得到高百分率的兩種立體異構(gòu)體的R-MNTX和S-MNTX的混合物。令人驚訝地是，在升高溫度下，本發(fā)明的方法主要提供R-MNTX而不是具有較高S-MNTX百分率的混合物。本發(fā)明的甲基化反應(yīng)允許進行1小時至約24小時，優(yōu)選約5小時至約16小時，更優(yōu)選約8小時至12小時，最優(yōu)選約10小時。該反應(yīng)時間提供優(yōu)于Goldberg等人教導(dǎo)的在室溫下進行3周或在70。C下進行7天的主要工業(yè)規(guī)模優(yōu)點。在一個優(yōu)選實施方案中，在約88'C進行曱基化反應(yīng)10小時。這些反應(yīng)參數(shù)是開發(fā)能放大至工業(yè)規(guī)模的方法所特別希望的。本發(fā)明還提供從R-MNTX和S-MNTX的立體異構(gòu)體混合物中純化R-MNTX的方法，該方法包括至少一次、兩次或多次重結(jié)晶。重結(jié)晶產(chǎn)物高度富集R-MNTX并且基本上不含有S-MNTX。在一個實施方案中，重結(jié)晶產(chǎn)物是大于98%純的R-MNTX。應(yīng)當(dāng)理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能最優(yōu)化該方法以得到更高純度和/或更高產(chǎn)率的R-MNTX,其中重結(jié)晶產(chǎn)物是大于99%純的R-MNTX,甚至是大于99.9%純的R-MNTX。重結(jié)晶溶劑可以是有機溶劑或有機溶劑混合物或有機溶劑和水的混合物。優(yōu)選的溶劑是醇，更優(yōu)選低分子量的醇。在一個實施方案中，低分子量的醇是甲醇。Goldberg等人以及Cantrell等人利用有機溶劑/水進行重結(jié)晶。這是純化反應(yīng)混合物的標(biāo)準方法。因為Goldberg等人和Cantrell等人沒有注意到立體異構(gòu)體的存在或是否優(yōu)先得到一種立體異構(gòu)體，所以這既不是Goldberg等人也不是Cantrell等人聲明的以得到超過另一種立體異構(gòu)體的一種立體異構(gòu)體的目標(biāo)。因此，Goldberg等人和Cantrell等人都沒有注意到重結(jié)晶可能對立體異構(gòu)體組成的影響。本發(fā)明公開了重結(jié)晶可能有利地用于增加R-MNTX和S-MNTX混合物中R-MNTX純度的條件。本發(fā)明的一個方面是拆分并確定MNTX溶液中R-MNTX和S-MNTX的方法。R-MNTX還用于定量組合物或混合物中R-MNTX的量的HPLC分析法，其中該方法包括將組合物或混合物樣品應(yīng)用于色譜柱，拆分組合物或混合物中的成分，并通過比較樣品中拆分成分的百分率和R-MNTX標(biāo)準濃度的百分率來計算樣品中R-MNTX的量。該方法尤其可用于反相HPLC色譜。當(dāng)單獨使用或聯(lián)合使用時，以治療有效量施用本發(fā)明的藥物制劑。治療有效量將通過下面討論的參數(shù)進行確定，但是，無論如何，其是確立有效治療患有本文所述病癥之一的對象(例如人類對象)的藥物水平的量。有效量指延遲正在治療的病癥或其相關(guān)癥狀的發(fā)作，減輕其嚴重程度，或完全抑制、減輕其發(fā)展，或一起停止其發(fā)作或發(fā)展所必需的單獨的量或多劑量的量。在便秘情況下，例如，有效量是減輕便秘癥狀、引起腸蠕動、增加腸蠕動頻率、或降低口-盲腸傳輸時間的量。已知的和常規(guī)的便秘定義是(i)在之前3天少于1次腸蠕動或(ii)在之前1周少于3次腸蠕動(見例如美國專利6,559,158)。換句話說，如果患者每3天具有至少1次腸蠕動和每1周具有至少3次腸運動，則所述患者未患有便秘(即具有如本文所用的"規(guī)律的腸蠕動")。因此，每2天至少1次腸蠕動將被認為是規(guī)律的腸蠕動。同樣地，每1天至少1次腸蠕動是規(guī)律的腸蠕動。因此有效量可以是確立或維持規(guī)律的腸蠕動所必需的那些量。在某些情況下，取決于施用方式，所述量是施用R-MNTX或R-MNTX中間體、3-0-保護的-R-MNTX鹽12小時、10小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時內(nèi)以及甚至施用后立即足以引起腸蠕動的量。靜脈內(nèi)施用可在長期阿片樣物質(zhì)使用者中產(chǎn)生即使效應(yīng)。皮下施用可在施用12小時內(nèi)引起腸蠕動，優(yōu)選在施用4小時內(nèi)。當(dāng)施用給對象時，當(dāng)然，有效量將取決于待治療的特定病癥；病癥的嚴重程度；個體患者參數(shù)包括年齡、身體狀況、體積和體重；同時治療(尤其是當(dāng)長期施用阿片樣物質(zhì)時，與阿片樣物質(zhì)同時治療)；治療頻率；以及施用方式。這些因素是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的并且可僅僅利用常規(guī)試驗來解決。可適于本發(fā)明治療的患者包括但不限于末期疾病(termianllyill)患者、患有晚期醫(yī)療疾病(advancedmedicalillness)的患者、癌癥患者、AIDS患者、術(shù)后患者、慢性疼痛患者、神經(jīng)病患者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、骨關(guān)節(jié)炎患者、慢性背痛患者、脊髓損傷患者、慢性腹部疼痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆/會陰疼痛患者、纖維肌痛(fibromyalgia)患者、慢性疲勞綜合征患者、感染HCV的患者、腸易激綜合征患者、偏頭痛或緊張性頭疼患者、鐮刀型細胞貧血病患者、進行血液透析的患者等。可適于本發(fā)明治療的患者還包括但不限于患有由內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)引起的功能障礙的患者，尤其是術(shù)后護理。在某些實施方案中，R-MNTX或其中間體以足夠加速術(shù)后出院(包括腹部手術(shù)例如直腸切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、胃、食管、十二指腸、闌尾切除術(shù)、子宮切除術(shù)、或非腹部手術(shù)例如整形外科、外傷損傷、胸或移植手術(shù))的量存在。這種治療可有效縮短住院時間，或通過縮短手術(shù)后腸鳴音或第一次放屁的時間，或縮短手術(shù)后第一次輕瀉時間或固體飲食攝入時間，來縮短術(shù)后書寫的出院常規(guī)檢查(hospitaldischargerorder)的時間。患者術(shù)后停止接受阿片樣物質(zhì)疼痛醫(yī)療后可繼續(xù)提供R-MNTX或其中間體。某些尤其可適于治療的患者是患有便秘和/或胃腸不蠕動的患者、以及利用輕瀉劑或大便軟化劑(或單獨或組合施用)不能得到減輕或停止以得到癥狀減輕或癥狀減輕一致程度的患者，或另外耐受輕瀉劑和/或大便軟化劑的患者。據(jù)說這樣的患者是常規(guī)輕瀉劑和/或大便軟化劑難以治愈的。便秘和/或胃腸不蠕動可由包括但不限于疾病病癥、身體病癥、藥物誘導(dǎo)的病癥、生理不平衡、壓力、焦慮等一種或多種不同病癥誘導(dǎo)或是其結(jié)果。誘導(dǎo)便秘和/或胃腸不蠕動的病癥可以是急性病癥或慢性病癥?？衫肦-MNTX、或其3-0-保護的-R-MNTX中間體與輕瀉劑和/或大便軟化劑(以及任選地，阿片樣物質(zhì))的組合治療對象。在這些情況下，在足夠接近的時間通常是同時施用R-MNTX或其中間體以及其它的治療劑，使得對象經(jīng)受如希望的多種藥劑的作用。在一些實施方案中，R-MNTX或其中間體將在時間上第一被遞送，在一些實施方案中，在時間上第二被遞送，并且也在一些實施方案中是同時被遞送。如本文更詳細地討論的，本發(fā)明期望藥物組合，其中R-MNTX或其中間體以包含R-MNTX或其中間體與輕瀉劑和大便軟化劑(以及任選地，阿片樣物質(zhì))一種或兩者的制劑形式施用。這些制劑可以是胃腸外或口服的，例如描述于美國序列號10/821,809中的那些。包括固體、半固體、液體、控釋制劑、凍干制劑以及其它這樣的制劑。在一個重要的實施方案中，R-MNTX的施用量足夠誘導(dǎo)輕瀉。當(dāng)對象是慢性阿片樣物質(zhì)使用者時，這具有特別的應(yīng)用。本文所用的慢性阿片樣物質(zhì)使用包括1周或以上的每日阿片樣物質(zhì)治療或至少兩周的間歇式阿片樣物質(zhì)使用。之前確定了長期接受阿片樣物質(zhì)的患者變得耐受阿片樣物質(zhì)并且需要增加劑量。因此，長期接受阿片樣物質(zhì)口服劑量的患者將典型地接受40至100mg/天的與嗎啡等同劑量的阿片樣物質(zhì)。同樣令人驚訝地確定了這樣的對象變得更響應(yīng)于MNTX的作用并且令人驚訝地是更低劑量誘導(dǎo)副作用。因此，為了誘導(dǎo)即時輕瀉，需要按照僅約0.15mg/kgMNTX的級別靜脈內(nèi)施用。對于口服施用，認為足夠的劑量是未包衣的小于3mg/kg，當(dāng)R-MNTX被腸溶性包衣時，甚至劑量更小。長期使用阿片樣物質(zhì)的患者包括晚期癌癥患者、患有骨關(guān)節(jié)炎變化的老年患者、美沙酮維持患者、神經(jīng)性疼痛和慢性背痛患者。從生命質(zhì)量觀點看，以及為了降低慢性便秘引起的并發(fā)癥例如痔瘡、食欲抑制、粘膜破壞、敗血癥、結(jié)腸癌風(fēng)險、以及心肌梗塞，對這些患者的治療是重要的。所述阿片樣物質(zhì)可以是任何藥學(xué)上可接受的阿片樣物質(zhì)。常見的阿片樣物質(zhì)是選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林(asimadoline)、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托漆、芬太尼、funaltrexamine、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁(trimebutine)和曲馬多的那些。所述阿片樣物質(zhì)還可與R-MNTX或其中間體相混合并且以任何上述形式與R-MNTX或其中間體相結(jié)合地提供。一般地，R-MNTX和其中間體的口服劑量將從約0.25至約19.0mg/kg體重/天。一般地，取決于施用是否是推注或隨時間分布例如I.V.滴，胃腸外施用(包括靜脈內(nèi)和皮下施用)將從約0.01至約1.0mg/kg體重。一般地，術(shù)后腸功能失調(diào)(POBD)的1.V.劑量是0.3mg/kg。希望0.01至0.45mg/kg體重范圍的劑量將得到理想的結(jié)果。取決于施用方式，可適當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量以實現(xiàn)理想的局部或全身藥物水平。例如，預(yù)期腸溶包衣制劑中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的口服施用劑量將低于速釋口服制劑中的計量。在這樣劑量時患者響應(yīng)不足的情況下，可施用甚至更高的劑量(或通過不同的、更局部的遞送途徑的有效地更高劑量)至患者耐受允許的程度。預(yù)期每日多劑量實現(xiàn)化合物的適當(dāng)全身水平。例如，可通過測量患者的藥物峰值血漿水平或持續(xù)血漿水平，來測定適當(dāng)?shù)娜硭?。在一些情況下，低于100ng/ml的峰值血漿水平是優(yōu)選的。"劑量(Dose)"和"劑量(dosage)"在本文中可互換使用?？衫枚喾N施用途徑。當(dāng)然，所選的具體方式將取決于所選藥物的特定組合、待治療或預(yù)防病癥的嚴重程度、患者的病癥、以及治療功效所需的劑量。一般而言，可利用醫(yī)療可接受的任何施用方式，意味著產(chǎn)生有效的活性化合物水平而不引起臨床上不可接受的副作用的任何方式實施本發(fā)明的方法。這樣的施用方式包括口^^、直腸、局部、透皮、舌下、靜脈內(nèi)輸注、肺部、動脈內(nèi)、脂肪組織內(nèi)、淋巴內(nèi)、肌肉內(nèi)、腔內(nèi)、氣霧劑、耳(例如通過滴耳劑)、鼻內(nèi)、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、無針注射、皮下或皮內(nèi)(例如透皮)遞送。對于連續(xù)輸注，可使用患者控制的鎮(zhèn)痛(PCA)設(shè)備或可植入的藥物遞送設(shè)備。對于預(yù)防或長期治療，口服、直腸或局部施用可能是重要的。優(yōu)選的直腸遞送方式包括作為栓劑或灌腸劑沖洗施用。藥物制劑可常規(guī)地以單位劑型存在并且可通過藥物領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有的方法包括使本發(fā)明的化合物與組成一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。一般地，通過均一地并緊密地使本發(fā)明的化合物與液體載體、精細分散的固體載體、或兩者結(jié)合，來制備組合物，如果必要，然后使產(chǎn)品成形。當(dāng)施用時，以藥學(xué)上可接受的組合物施用本發(fā)明的藥物制劑。這樣的制劑可常規(guī)地包含鹽、緩沖劑、防腐劑、可相容的載體、潤滑劑、以及任選地其它治療成分。當(dāng)用于藥物時，所述鹽應(yīng)是藥學(xué)上可接受的，但是非藥學(xué)上可接受的鹽可便利地用于制備其藥學(xué)上可接受的鹽，并且不排除在本發(fā)明的范圍之外。這樣的藥理學(xué)上和藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于由以下酸制備的那些鹽氫溴酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、醋酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸(pamoicacid)、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)提及MNTX、R-MNTX和S-MNTX、以及本發(fā)明的治療劑時，其表示包括其鹽。這樣的鹽是本領(lǐng)域那些或一般技術(shù)人員熟知的多種鹽。當(dāng)用于藥物制劑時，所述鹽優(yōu)選對于人而言，是藥學(xué)上可接受的。溴化物是一種這樣的鹽的實例。本發(fā)明的藥物制劑可包括藥學(xué)上可接受的載體或可被稀釋到藥學(xué)上可接受的載體中。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指可適于施用于人類或其它哺乳動物例如非人類的靈長類、狗、貓、馬、牛、綿羊、豬、或山羊的一種或多種可相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語"載體"代表有機或無機成分，天然的或合成的，活性成分與這些載體相組合以方便應(yīng)用。所述載體能以使得沒有會明顯影響所需藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用的方式與本發(fā)明的制劑相混合，并且彼此混合。適于口服施用、栓劑、以及胃腸外施用等的載體制劑可發(fā)現(xiàn)于Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa。含水制劑可包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑，以及任選地等滲劑，優(yōu)選pH調(diào)節(jié)至3.0至3.5之間。這樣的對高壓滅菌和長期儲存穩(wěn)定的制劑的實例描述于共同未決的名稱為"PharmaceuticalFormulation"的美國申請10/821,811中。螯合劑包括例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物、去氧膽酸鈉及其衍生物、以及L-谷氨酸、N，N-二乙酸及其衍生物。緩沖劑包括選自檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸、以及苯曱酸鈉和苯曱酸、或其組合的那些?？寡趸瘎┌ㄟx自抗壞血酸衍生物、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基曱苯、沒食子酸烷基酯、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、巰基醋酸鈉、甲醛合次硫酸(氫)鈉、生育酚及其衍生物、單硫代甘油、以及亞硫酸鈉。優(yōu)選的抗氧化劑是單vP克代甘油。等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨醇的那些?？梢耘c本發(fā)明組合物一起使用的防腐劑包括節(jié)醇、對羥基苯曱酸酯類、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯丁醇并且優(yōu)選苯扎氯銨。典型地，所述防腐劑將以至多約2%(以重量計算)的濃度存在于組合物中。然而，防腐劑的精確濃度將根據(jù)希望的用途進行變化并且可被本領(lǐng)域中技術(shù)人員容易地確定。本發(fā)明的組合物可配制為凍干組合物，優(yōu)選在冷凍保護劑例如甘露醇、或乳糖、蔗糖、聚乙二醇、和聚乙烯吡咯烷酮的存在下。導(dǎo)致重新構(gòu)成6.0或更低pH的冷凍保護劑是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明提供本發(fā)明治療劑的凍干制劑。所述制劑可包含優(yōu)選在水中是中性或酸性的冷凍保護劑(例如甘露醇或乳糖)。藥劑的口服、胃腸外和栓劑制劑是公知的并且可商業(yè)購得的。本發(fā)明的治療劑可添加到這種公知的制劑中。其可一起混合在這種制劑的溶液或半固體溶液中，并可以以這種制劑內(nèi)的混懸液提供或可包含在這種制劑的顆粒中?？蓪⒑斜景l(fā)明治療劑以及任選的一種或多種其它活性劑的產(chǎn)品配制成口服制劑。所述口服制劑可以是液體、半固體或固體。阿片樣物質(zhì)可任選地包含在口服制劑中。所述口服制劑可配制成在其它藥劑(和/或阿片樣物質(zhì))之前、之后或同時釋放本發(fā)明的治療劑。所述口服制劑可配制成使得本發(fā)明的治療劑與其它藥劑完全釋放在胃中、部分釋放在胃中以及部分釋放在腸中、釋放在腸中、釋放在結(jié)腸中、部分釋放在胃中、或全部釋放在結(jié)腸中。還可配制口服制劑，由此將本發(fā)明治療劑的釋放限制于胃或腸，而不如此限制其它活性劑的釋放或不同于本發(fā)明的治療劑來限制。例如，本發(fā)明的治療劑可以是腸溶包衣的核或包含在丸劑或膠嚢中的小丸，所述丸劑或膠囊首先釋放其它藥劑并且僅在本發(fā)明的治療劑通過胃并到達腸之后釋放本發(fā)明的治療劑。本發(fā)明的治療劑還可處于持續(xù)釋放的材料中，從而在整個胃腸道釋放本發(fā)明的治療劑并且同時或以不同的時間釋放其它藥劑?？衫门c本發(fā)明腸溶包衣治療劑相組合的本發(fā)明治療劑的快速釋放，來實現(xiàn)本發(fā)明治療劑釋放的相同目的。在這些情況下，其它藥劑可快速釋放在胃中、整個胃腸道中或僅釋放在腸中。用于實現(xiàn)這些不同釋放特性的材料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。通過常規(guī)片劑與在胃中溶解的粘結(jié)劑可獲得快速釋放。在胃的pH下或在升高的溫度下溶解的包衣將實現(xiàn)相同的目的。利用常規(guī)的腸溶包衣例如在腸(而不是胃)的pH環(huán)境中溶解的pH敏感包衣或隨時間溶解的包衣，來實現(xiàn)僅在腸中的釋放。利用持續(xù)釋放材料和/或快速釋放體系與持續(xù)和/或延遲目的的釋放體系的組合(例如在不同pH下溶解的小丸)，可實現(xiàn)在整個胃腸道的釋放。在希望首先釋放本發(fā)明治療劑的情況下，本發(fā)明的治療劑可包衣在控制釋放制劑的表面，所述控制釋放制劑處于適于這種包衣并允許釋放本發(fā)明治療劑的藥學(xué)上可接受的載體中，例如處于用于常規(guī)控制釋放的溫敏的藥學(xué)上可接受的載體中。當(dāng)置于體內(nèi)時溶解的其它包衣是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。本發(fā)明的治療劑還可與控制釋放制劑完全混合，由此在其它藥劑之前、之后釋放或同時釋放。本發(fā)明的治療劑可以是游離的，換句話說，溶解在制劑的材料中。本發(fā)明的治療劑還可以處于載體形式，例如分散在整個制劑材料中的蠟包衣的微丸。包衣小丸可制成基于溫度、pH等快速釋放本發(fā)明的治療劑。還可配制小丸以延遲本發(fā)明治療劑的釋放，允許其它藥劑在本發(fā)明的治療劑發(fā)揮其作用之前在一定時期內(nèi)起作用。還可配制本發(fā)明治療劑小丸以實質(zhì)上的任何持續(xù)釋放形式釋放本發(fā)明的治療劑，包括利用現(xiàn)有技術(shù)和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知材料的表現(xiàn)出一級釋放動力學(xué)或S形釋放動力學(xué)的形式。本發(fā)明的治療劑還可包含在控制釋放制劑內(nèi)的核內(nèi)。所述核可具有與小丸有關(guān)的上述特性的任何一種或任何組合。例如，本發(fā)明的治療劑可處于由材料包衣的核中、分散在整個材料中、包衣到材料之上或吸收到材料中或吸收到整個材料中。應(yīng)當(dāng)理解，所述小丸或核可以是實際上的任何類型。它們可以是被釋放材料包衣的藥物、分散到整個材料中的藥物、吸收到材料中的藥物等。所述材料可以是可侵蝕的或不可侵蝕的?？梢砸灶w粒提供本發(fā)明的治療劑。本文所用的顆粒指可全部或部分由本發(fā)明治療劑或本文所述其它藥劑組成的納米或微米顆粒(或在一些情況下更大)。顆?？珊斜话掳鼑暮酥械闹委焺?，所述包衣包括但不限于腸溶包衣。治療劑還可分散在整個顆粒中。治療劑還可吸收到顆粒中。顆?？梢允侨魏渭壍尼尫艅恿W(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、緩釋、持續(xù)釋放、快速釋放、以及其任何組合等。除了治療劑以外，顆?？砂切┰谒帉W(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)使用的任何材料，包括但不限于可侵蝕的、不可侵蝕的、生物可降解的、或非生物可降解的材料或其組合。顆粒可以是微膠嚢，所述微膠嚢包含處于溶液或半固體狀態(tài)的拮抗劑。顆?？梢允菍嶋H上的任何形狀。非生物可降解的聚合物材料或生物可降解的聚合物材料都可用于制備遞送治療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。根據(jù)需要的釋放時間選擇聚合物。特別感興趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney，CP.Pathak和J.A.Hubdl在Macro附o/ecw/^，(1993)26:581-587中描述的生物可侵蝕的水凝膠，其教導(dǎo)被并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸曱酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、和聚(丙烯酸十八基酯)。治療劑可包含在控制釋放體系中。術(shù)語"控制釋放，，意欲指其中藥物從制劑中的釋放方式和特性是可控的任何含有藥物的制劑。這指快速以及非快速釋放制劑，其中非快速釋放制劑包括但不限于持續(xù)釋放和緩釋制劑。術(shù)語"持續(xù)釋放"(也稱為"延長釋放")以其常規(guī)意義使用，以表示在延長的時期內(nèi)提供藥物的逐步釋放的藥物制劑，并且優(yōu)選地(盡管不是必需地)在延長時期內(nèi)得到基本上恒定的藥物血液水平。術(shù)語"緩釋，，以其常規(guī)意義使用，以表示其中在制劑施用和由此的藥物釋放之間具有時間延遲的藥物制劑。"緩釋"可以包括或可以不包括延長時期內(nèi)的藥物的逐步釋放，因此可以是或可以不是"持續(xù)釋放"。這些制劑可以適于任何施用方式。特別用于胃腸道的遞送體系概略地分成三種類型第一種是設(shè)計成響應(yīng)于例如pH變化來釋放藥物的緩釋體系；第二種是設(shè)計成在預(yù)定時間之后釋放藥物的定時釋放體系；第三種是利用胃腸道下部的大量腸細菌的微生物區(qū)系酶體系(例如在結(jié)腸定位釋放制劑中)。緩釋體系的一個實例是利用例如丙烯酸類或纖維素包衣材料并隨pH變化溶解的一種。因為易于制備，已經(jīng)得到許多關(guān)于"腸溶包衣"的報道。一般地，腸溶包衣是經(jīng)過胃而在胃中不釋放明顯量的藥物(即在胃中釋放小于10。/。、釋放5%以及甚至釋放1%)并且在腸道中充分崩解(通過與大約中性或堿性腸液相接觸)以允許通過腸道壁傳送(主動或^L動)活性劑的包衣。用于測定包衣是否歸類為腸溶包衣的多種體外試驗已經(jīng)公布在多個國家的藥典中。與人工胃液例如pH1的36至38tl的HC1相接觸時保持完整至少2小時，并且其后在人工腸液例如pH6.8的KH2P04緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解的包衣是一個實例。一種這樣的熟知體系是EUDRAGIT材料，其是商業(yè)可購得的并且由Behringer,ManchesterUniversity,SaaleCo.，等才艮道。下面進一步討論腸溶包衣。定時釋放體系以FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.的TimeErosionSystem(TES)和R.P.Scherer的Pulsincap為表。才艮據(jù)這些體系，通過制劑在胃腸道中轉(zhuǎn)運的時間確定藥物釋放部位。由于制劑在胃腸道中的轉(zhuǎn)運很大程度上受胃排空時間的影響，因此一些定時釋放體系也是腸溶包衣的。利用腸細菌的體系可分類為利用腸細菌產(chǎn)生的偶氮還原酶降解偶氮芳香聚合物的那些，如OhioUniversity研究組(M.Saffran等，Science,Vol.233:1081(1986))和UtahUniversity研究組(J.Kopecek等，PharmaceuticalResearch,9(12)，1540-1545(1992))所才艮道的；和利用腸細菌的P-半乳糖苷酶降解多糖的那些，如HebrewUniversity研究組(基于PCT申請的未審查的公開的日本專利申請5-50863)和FreibergUniversity研究組(K.H.Bauer等,PharmaceuticalResearch,10(10)，S218(1993))所才艮道的。此外，還包括TeikokuSeiyakuK.K.(未審查的公開的日本專利申請4-217924和未審查的公開的日本專利申請4-225922)的利用可^L殼聚糖酶降解的殼聚糖的體系。雖然不是必需地，腸溶包衣典型地是聚合物材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物可侵蝕的、可逐步水解的和/或可逐步水溶的聚合物。每個膠嚢的"包衣重量"或包衣材料的相對量，一般指示攝取和藥物釋放之間的時間間隔。任何包衣應(yīng)當(dāng)應(yīng)用到足夠的厚度，使得整個包衣不溶解在pH低于約5的胃腸道流體中，而在pH約5和以上的確溶解。預(yù)期表現(xiàn)出pH依賴溶解特性的任何陰離子聚合物可用作實施本發(fā)明的腸溶包衣。具體腸溶包衣材料的選擇將取決于下述特性在胃中耐溶解和崩解、當(dāng)在胃中時對胃液的不可滲透性和藥物/載體/酶、在目標(biāo)腸部位快速溶解或崩解的能力、儲存期間的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、無毒性、易于用作包衣(底物友好的)、以及經(jīng)濟實用性。適當(dāng)?shù)哪c溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸銨、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸曱酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成(例如以商品名EUDRAGIT出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚醋酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；以及蟲膠(純化lac)。還可使用不同包衣材料的組合。用于本文的公知腸溶包衣材料是來自RohmPharma(德國)的以商品名EUDRAGIT可商業(yè)購得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。可作為溶解在有機溶劑中的、作為水分散體、或作為干粉末得到EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物在胃腸道中不可溶但是為可滲透的并且主要用作延長釋放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物在胃中不可溶解但是在腸中溶解，因此在本文中是最優(yōu)選的。特別的曱基丙烯酸共聚物是EUDRAGITL,尤其是L-30D和EUDRAGITL100-55。在EUDRAGITL-30D中，游離羧基與酯基的比率是約l:l。而且，已知共聚物在pH低于5.5，一般1.5至5.5(即通常存在于上胃腸道流體中的pH)的胃腸道流體中不可溶解，但是在pH高于5.5(即通常存在于下胃腸道流體中的pH)時可易于溶解或可部分溶解。另外一種特別的曱基丙烯酸聚合物是EUDRAGITS,其不同于EUDRAGITL-30D之處在于游離羧基與酯基的比率是約1:2。EUDRAGITS在pH低于5.5時不溶解，但是與EUDRAGITL-30D不同，在5.5至7.0pH范圍內(nèi)(例如小腸)的胃腸道流體中溶解性差。該共聚物在pH7.0和以上即通常在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的pH下可溶解。EUDRAGITS可單獨用作包衣以在大腸中提供藥物遞送。作為替代，在pH低于7的腸道流體中溶解性差的EUDRAGITS可與在pH高于5.5的腸道流體中可溶解的EUDRAGITL-30D組合使用，以提供緩釋組合物，所述緩釋組合物能配制為將活性劑遞送到腸道的各段。所用的EUDRAGITL-30D越多，在越近處開始釋放和遞送，所用EUDRAGITs越多，在越遠處開始釋放和遞送。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，EUDRAGITL-30D和EUDRAGITS都可被其它具有相似pH溶解特性的藥學(xué)上可接受的聚合物替代。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYL-EZETM(C型甲基丙烯酸共聚物；Colorcon,WestPointPA)。腸溶包衣提供活性劑的控制釋放，使得可在一些通常可預(yù)期的位置實現(xiàn)藥物的釋放。腸溶包衣還防止治療劑和栽體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜組織以及暴露于與這些組織相關(guān)的酶。因此，腸溶包衣有助于在理想的遞送部位釋放藥物之前保護活性劑、載體和患者的內(nèi)部組織免受任何不良事件。此外，本發(fā)明的包衣材料能優(yōu)化藥物吸收、活性劑保護、以及安全性。在胃腸道多個區(qū)域靶向釋放活性劑的多腸溶包衣將能夠甚至更有效并且持續(xù)地改善在整個胃腸道的遞送。包衣可以并且通常含有增塑劑以防止形成孔和裂痕，所述孔和裂痕會允許胃液的滲透。適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌ǖ幌抻跈幟仕崛阴?Citroflex2)、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、乙酰檸檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰化的單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和鄰苯二曱酸二丁酯。尤其是，由陰離子羧基丙烯酸聚合物組成的包衣將通常含有約10wt。/。至25wt。/。的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。包衣還可含有其它的包衣賦形劑比如脫粘劑、抗泡沫劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、和穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、酸和堿)以溶解或分散包衣材料，以及改善包衣性能和包衣的產(chǎn)品。利用常規(guī)的包衣方法和i殳備，可將包衣應(yīng)用于治療劑的顆粒、治療劑的片劑、含有治療劑的膠嚢等。例如，利用包衣鍋、無空氣噴霧技術(shù)、流化床包衣設(shè)備等，可將腸溶包衣應(yīng)用于膠嚢?？稍赑harmaceuticalDosageForms:Tablets,eds.Lieberman等(NewYork:MarcelDekker，Inc.,1989)和Ansel等,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thEd.(Media,PA:Williams&Wilkins,1995)中發(fā)現(xiàn)涉及用于制備包衣劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細信息。如上所述，包衣厚度必須足以保證口服劑型保持完整直到到達下腸道的理想局部遞送部位。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的腸溶包衣的、滲透活化的裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑包封在含有小孔的可半滲透的膜或屏障中。如本領(lǐng)域已知的關(guān)于所謂的"滲透泵"藥物遞送裝置，半透膜允許在任何方向透過水，而不是藥物。因此，當(dāng)所述裝置被暴露于水流體中時，由于裝置內(nèi)部和外部之間的滲透壓不同，水將流入裝置。當(dāng)水流入裝置時，裝置內(nèi)部中含有藥物的制劑將通過孔被"泵"出。藥物釋放速率將等同于水的流入速率乘以藥物濃度。水流入和藥物流出的速率可由裝置的組成和孔的大小控制。用于半滲透膜的合適材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、可半滲透的聚乙二醇、可半滲透的聚氨酯、可半滲透的聚酰胺、可半滲透的磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物、可半滲透的聚(苯乙烯磺酸鈉)、可半滲透的聚(乙烯基節(jié)基三曱基氯化銨)、和纖維素聚合物比如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulosetrilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、cellulosedicylate、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素、乙醛二曱基乙縮醛纖維素、醋酸乙基氨基曱酸纖維素、二甲基氨基乙酸纖維素和乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放包衣裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑包封在持續(xù)釋放的膜或薄膜中。如上所述，所述膜可以是可半滲透的?？砂霛B透膜允許水進入到包衣裝置內(nèi)部以溶解藥物。溶解的藥物通過可半滲透膜向外擴散。藥物釋放速率取決于包衣膜的厚度，并且藥物釋放可能開始于GI(腸胃)道的任何部分。適當(dāng)?shù)挠糜谶@種膜的膜材料包括乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放的裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑與持續(xù)釋放聚合物均勻地混合。這些持續(xù)釋放聚合物是高分子量的水可溶性聚合物，當(dāng)與水接觸時，所述聚合物膨脹并產(chǎn)生用于使水?dāng)U散到內(nèi)部并溶解藥物的通道。隨聚合物膨脹和溶解在水中，更多藥物暴露于水用于溶出。這樣的體系一般稱為持續(xù)釋放基質(zhì)。用于這種裝置的適當(dāng)材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和曱基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明持續(xù)釋放制劑的腸溶包衣裝置。在該實施方案中，用腸溶聚合物包被上述含有藥物的產(chǎn)品。這樣的裝置不會在胃中釋放任何藥物，當(dāng)所述裝置到達腸時，腸溶聚合物首先溶解并且僅在隨后會開始釋放藥物。將以持續(xù)釋放的方式發(fā)生藥物的釋放。可利用常規(guī)的材料、方法和設(shè)備制備腸溶包衣的、滲透活化的裝置。例如，首先通過在藥學(xué)上可接受的軟膠嚢中包封如前所述的本發(fā)明化合物的液體或半固體制劑，來制備滲透活化的裝置。然后例如利用空氣懸浮機，用半滲透膜組合物(例如包含在適當(dāng)?shù)娜軇┍热缍燃淄?甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包被該內(nèi)部膠嚢，直到形成足夠厚的層合物，例如約0.05mm厚。然后利用常規(guī)的技術(shù)干燥可半滲透的層合膠嚢。其后，利用例如機械鉆孔、激光鉆孔、機械破裂、或可蝕性元件比如明膠塞的腐蝕，提供透過半滲透層狀膠嚢壁的具有理想直徑(例如約0.99mm)的孔。然后，如前所述，滲透活化的裝置可被腸溶包衣。對于含有固體載體而不是液體或半固體載體的滲透活化的裝置，內(nèi)部膠嚢是任選的，換句話說，可直接在載體-藥物組合物周圍形成可半滲透的膜。然而，優(yōu)選的用于滲透活化裝置的含藥物制劑的載體是溶液、混懸液、液體、不可互溶的液體、乳劑、溶膠、膠體、以及油。特別優(yōu)選的載體包括但不限于那些用于含有液體或半固體藥物制劑的腸溶包衣膠嚢的載體。纖維素包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素和偏苯三酸醋酸纖維素；含有至少40%甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如衍生于甲基丙烯酸及其酯的共聚物；尤其是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。曱基丙烯酸酯包括基于例如比率約1:1的甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯的分子量高于100,000道爾頓的那些。典型的產(chǎn)品包括由RohmGmbH,Darmstadt,Germany市售的EndragitL，例如L100-55。典型的鄰苯二甲酸醋酸纖維素的乙?；繛?7至26%，鄰苯二甲酸酯含量為30至40%并且粘度為約45至90cP。典型的偏苯三酸醋酸纖維素的乙?；繛?7至26%，偏苯三?；繛?5至35%并且粘度為約15至20cS。偏苯三酸醋酸纖維素的一個實例是市售的產(chǎn)品CAT(EastmanKodakCompany,USA)。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的分子量典型地為20,000至130,000道爾頓，羥丙基含量為5至10%,曱氧基含量為18至24%，并且鄰苯二甲?；繛?1至35%。鄰苯二甲酸醋酸纖維素的一個實例是市售的產(chǎn)品CAP(EastmanKodakRochesterN.Y.，USA)。鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素的實例是以商品名HP50可得自Shin畫EtsuChemicalCo.Ltd.,Tokyo,Japan的羥丙基含量為6~10%、甲氧基含量為20~24%、鄰苯二甲酰基含量為21~27%的分子量約84,000道爾頓的市場化產(chǎn)品，以及已知的商品名HP55可得自相同供應(yīng)商的羥丙基含量、甲氧基含量、以及鄰苯二甲酰基含量分別為5~9%、18~22%、27~35%的分子量約78,000道爾頓的市場化產(chǎn)治療劑可提供在包衣或無包衣的膠嚢中。膠嚢材料可以是硬的或軟的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述膠嚢材料典型地包含無味、易于施用并且可水溶性的化合物比如明膠、淀粉或纖維素材料。膠嚢優(yōu)選被密封，比如利用明膠帶等。例如見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdition(Easton，Pa.:MackPublishingCo.,1995),其描述了用于制備膠嚢藥物的材料和方法。含有本發(fā)明治療劑的產(chǎn)品可配制成栓劑。本發(fā)明的治療劑可置于栓劑之內(nèi)或之上的任何位置以有利地影響治療劑的相對釋放。如所需的，釋放的性質(zhì)可以是零級、一級或S形。栓劑是意欲通過直腸施用的藥物的固體劑型。配制栓劑以在體腔內(nèi)(約98.6。F)融化、軟化、或溶解，由此釋放其中包含的藥物。栓劑基質(zhì)應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的、無刺激性的、化學(xué)惰性的、以及生理上惰性的。許多商業(yè)可購得的栓劑包含油狀或脂肪基材料，比如可可油、椰子油、棕櫚仁油、以及棕櫚油，其通常在室溫下融化或變形，必需冷藏或其它儲存限制。Tanaka等人的美國專利4，837，214描述了由與l"20wt。/。的脂肪酸二甘油酯(其中芥酸是一實例)相結(jié)合的8099wty。的月桂型脂肪組成的栓劑基質(zhì)，所述月桂型脂肪的羥基值為20或更小并且含有具有8至18個碳原子的脂肪酸甘油酯。由于降解，這些類型栓劑的保存期受到限制。其它栓劑基質(zhì)包括醇、表面活性劑、以及升高融化溫度但是也可導(dǎo)致藥物的弱吸收和由于局部粘膜刺激引起的副作用的類似物(例如見Hartelendy等人的美國專利6,099,853、Ahmad等人的美國專利4,999,342、以及Abidi等人的美國專利4,765,978)。一般而言，用于本發(fā)明藥物栓劑組合物的基質(zhì)包括含有三酸甘油酯作為主要成分的油和脂肪，比如可可油酯、棕櫚脂肪、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和WITEPSOL、蠟比如羊毛脂和還原羊毛脂；烴比如VASELINE,角篁烯、角篁烷和液體石蠟；長鏈至中鏈脂肪酸比如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級醇比如月桂醇、鯨蠟醇和硬脂醇；脂肪酸酯比如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中鏈至長鏈的羧酸甘油酯，比如三油酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯；甘油取代的羧酸酯比如乙酰乙酸甘油酯；以及聚乙二醇及其矛斤生物，比如聚乙二醇(macrogols)和聚西托醇(cetomacrogol)。它們可單獨使用或兩種或多種組合使用。如果需要，本發(fā)明的組合物還可包含表面活性劑、著色劑等，這通常用于栓劑中?？赏ㄟ^在攪拌器或研磨機中均勻地混合預(yù)定量的活性成分、吸收助劑和任選的基質(zhì)等，來制備本發(fā)明的藥物組合物，如果需要，可在升高的溫度下進行。通過例如在模具中鑄造混合物、或通過利用膠嚢填充機將所得的混合物形成為明膠膠嚢，可將所得組合物制成單位劑型的栓劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可作為鼻噴霧劑、滴鼻劑、混懸液、凝膠、軟膏、霜劑或粉末進行施用。組合物的施用還可包括利用含有本發(fā)明組合物的鼻塞或鼻海綿?？捎糜诒景l(fā)明的鼻遞送體系可具有多種形式，包括水制劑、非水制劑及其組合。水制劑包括例如水凝膠、水混懸液、水脂質(zhì)體分散體、水乳劑、7jC微乳劑及其組合。非水制劑包括例如非水凝膠、非水混懸液、非水脂質(zhì)體分散體、非水乳劑、非水微乳劑及其組合。多種形式的鼻遞送體系可包括維持pH的緩沖劑、藥學(xué)上可接受的增稠劑和保濕劑?？蛇x擇緩沖劑的pH以最優(yōu)化治療劑在鼻粘膜上的吸收。關(guān)于非水鼻制劑，可選擇適當(dāng)形式的緩沖劑使得當(dāng)制劑遞送到哺乳動物鼻腔內(nèi)時，在與例如鼻粘膜相接觸時在其中達到所選的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)當(dāng)維持在約2.0至約6.0。希望組合物的pH是施用時不引起對接受者鼻粘膜的顯著刺激的pH。利用藥學(xué)上可接受的增稠劑可將本發(fā)明組合物的粘度維持在理想水平。根據(jù)本發(fā)明可使用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯樹膠、殼聚糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選的藥劑和所需的粘度。這樣的藥劑還可用于上述粉末制劑中。本發(fā)明的組合物還可包含保濕劑以降低或預(yù)防粘膜干燥以及避免組合物的刺激。可用于本發(fā)明的適當(dāng)保濕劑包括山梨醇、礦物油、植物油和甘油；撫慰劑(soothingagent);膜調(diào)節(jié)劑('membraneconditioner);甜味劑；及其組合。本發(fā)明組合物中保濕劑的濃度將根據(jù)所選的藥劑進行變化。一種或多種治療劑可引入到鼻遞送體系或本文所述的任何其它遞送體系中。配制用于局部施用的組合物可以是液體或半固體(包括例如凝膠、洗劑、乳劑、霜劑、軟骨、噴霧劑或氣霧劑)或可與"限定的"載體組合提供，所述"限定的"載體例如為保持其形式的非擴散材料，所述形式包括例如貼劑、生物粘附劑、敷料或繃帶。其可以是含水的或非含水的；其可配制為溶液、乳劑、分散體、混懸液或任何其它混合物。重要的施用方式包括局部施用于皮膚、眼睛或粘膜。因此，典型的載體是適于藥用地或化妝用地施用于身體表面的載體。本文提供的組合物可局部地(topically)或局部性地(locally)施用于患者身體中的多個區(qū)域。如上所述，局部(topical)施用意欲指施用于可到達的身體表面的組織，比如例如皮膚(外部皮膚或覆蓋物)和粘膜(產(chǎn)生、分泌和/或含有粘液的表面)。示例性的粘膜表面包括眼睛、口腔(比如嘴唇、舌頭、齒齦、頰、舌下和上腭)、喉、食道、支氣管、鼻通道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在一些實施方案中，優(yōu)選口腔、喉、食道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在其它實施方案中，優(yōu)選眼睛、喉、食道、支氣管、鼻通道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面。如上所述，本文的局部(local)施用指施用于離散的身體內(nèi)部區(qū)域，比如例如關(guān)節(jié)、軟組織區(qū)域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內(nèi)或其它肉質(zhì)內(nèi)部區(qū)域)、或身體的其它內(nèi)部區(qū)域。因此，本文所用的局部施用指施用于身體的離散區(qū)域。關(guān)于局部和/或局部性施用本發(fā)明的組合物，理想的功效可包括例如將本發(fā)明的治療劑滲透到皮膚和/或組織中以充分地到達痛覺過敏部位來提供理想的抗痛覺過敏的疼痛減輕。本發(fā)明組合物的功效可以大致與例如利用中樞性阿片類鎮(zhèn)痛劑達到的功效相同。但是，如本文詳細論述，因為認為本發(fā)明的治療劑不穿過血腦屏障，所以優(yōu)選不出現(xiàn)通常與中樞阿片相關(guān)的不希望的作用(包括例如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和成癮)來得到本發(fā)明治療劑達到的功效。同樣在某些優(yōu)選實施方案中，包括在含有水載體的實施方案中，組合物還可包含二元醇，即，含有兩個或多個羥基基團的化合物。特別優(yōu)選用于組合物的二元醇是丙二醇。在這些優(yōu)選實施方案中，所述二元醇優(yōu)選地以大于0至約5wt。/。(基于組合物的總重量)的濃度包含在組合物中。更優(yōu)選地，所述組合物含有約0.1至小于約5wt。/o的二元醇，其中甚至更優(yōu)選約0.5至約2wt。/。。還更優(yōu)選組合物含有約lwtV。的二元醇。對于局部內(nèi)部施用，例如關(guān)節(jié)內(nèi)施用，組合物優(yōu)選配制成在水基介質(zhì)(比如等滲緩沖鹽水)中的溶液或混懸液、或與意欲用于內(nèi)部施用的生物可相容的載體或生物粘附劑相組合。洗劑(例如可以處于混懸液、分散體或乳劑形式)包含有效濃度的一種或多種化合物。優(yōu)選所述有效濃度以遞送有效量(通常在約0.1~50%[以重量計1的濃度)、或更多量的本文提供的一種或多種化合物。洗劑還可包含[以重量計11%~50%的潤膚劑和補足量的水、適當(dāng)?shù)木彌_劑、以及如上所述的其它試劑。可以使用適于施用于人類皮膚的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何潤膚劑。這些包括但不限于下述物質(zhì)(a)烴油和蠟，包括礦物油、礦脂、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、聚乙烯和全氫化角鯊烯。(b)硅油，包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水可溶和醇可溶的硅氧烷-二醇共聚物。(c)甘油三酸酯脂肪和油，包括衍生于植物、動物和海洋來源的那些。實例包括但不限于蓖麻油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、杏仁油、鱘梨油、棕櫚油、芝麻油、和大豆油。(d)乙酸甘油酯，比如乙?；膯胃视王?。(e)乙氧基化的甘油酯，比如乙氧基化的單硬脂酸甘油酯。(f)10至20個碳原子的脂肪酸的烷基酯。脂肪酸的甲基酯、異丙基酯和丁基酯是本文可用的。實例包括但不限于月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、和乳酸鯨蠟酯。(g)10至20個碳原子的脂肪酸的烯基酯。其實例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、和油酸油醇酯。(h)9至22個碳原子的脂肪酸。適當(dāng)?shù)膶嵗ǖ幌抻谌伤?、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、鞋基硬酯酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、山崳酸、芥酸?i)10至22個碳原子的脂肪醇，比如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、十六醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山脊醇、芥醇、和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20個碳原子的脂肪醇，比如但不限于在其上結(jié)合1至50個環(huán)氧乙烷基團或1至50個環(huán)氧丙烷基團或其混合物的月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇和膽固醇。(k)醚-酯，比如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(1)羊毛脂及其衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化的羊毛脂、乙氧基化的羊毛脂醇、乙氧基化的膽固醇、丙氧基化的羊毛脂醇、乙?；难蛎⒁阴；难蛎肌営退嵫蛎减?、蓖麻油酸羊毛脂醇酯、蓖麻油酸羊毛脂醇酯的醋酸酯、乙氧基化醇-酯的醋酸酯、羊毛脂的氫解產(chǎn)物、乙氧基化的氫化羊毛脂、乙氧基化的山梨醇羊毛脂、以及液體和半固體羊毛脂吸收基質(zhì)。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇[M.W.2000-4000、聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷二醇、聚環(huán)氧丙烷聚環(huán)氧乙烷二醇、甘油、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油、山梨醇、乙氧基化的山梨醇、羥丙基山梨醇、聚乙二醇[M.W.200-60001、甲氧基聚乙二醇350、甲氧基聚乙二醇550、甲氧基聚乙二醇750、甲氧基聚乙二醇2000、甲氧基聚乙二醇5000、聚環(huán)氧乙烷均聚物[M.W.100，000-5,000，000、聚亞烷基二醇以及衍生物、己二醇(2-甲基-2,4-戊二醇)、1,3-丁二醇、1,2，6-己三醇、乙基己二醇USP(2-乙基-l，3鬧己二醇)、ds-ds鄰二醇、以及三羥甲基丙烷的聚環(huán)氧丙烷衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于單脂肪酸乙二醇酯和二脂肪酸乙二醇酯、單脂肪酸二乙二醇酯和二脂肪酸二乙二醇酯、單脂肪酸聚乙二醇[M.W.200-6000酯和二脂肪酸聚乙二醇[M.W.200-6000酯、單脂肪酸丙二醇酯和二脂肪酸丙二醇酯、單油酸聚丙二醇2000酯、單硬脂酸聚丙二醇2000酯、乙氧基化的單硬脂酸丙二醇酯、單脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、多脂肪酸聚甘油酯、乙氧基化的單脂肪酸甘油酯、單硬脂酸l,3-丁二醇酯、二硬脂酸l,3-丁二醇酯、脂肪酸聚環(huán)氧乙烷多元醇酯、脂肪酸山梨聚糖酯、和聚環(huán)氧乙烷山梨聚糖脂肪酸酯。(o)蠟酯，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂酯；以及蜂蠟衍生物包括但不限于聚環(huán)氧乙烷山梨醇蜂蠟，其是蜂蠟與不同環(huán)氧乙烷含量的乙氧基化的山梨醇的反應(yīng)產(chǎn)物，所述反應(yīng)產(chǎn)物形成醚-酯混合物。(p)植物蠟，包括但不限于巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟(canddillawax)。(q)磷月旨類，比如卵磷脂及其衍生物。(r)固醇類，包括但不限于膽固醇和脂肪酸膽固醇酯。(s)酰胺類，比如脂肪酸酰胺、乙氧基化的脂肪酸酰胺、和固體脂肪酸烷醇酰胺。洗劑還優(yōu)選地包含[以重量計的1%至10%,更優(yōu)選2%至5%的乳化劑。乳化劑可以是非離子型的、陰離子型的或陽離子型的。令人滿意的非離子型乳化劑的實例包括但不限于10至20個碳原子的脂肪醇、與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的10至20個碳原子的脂肪醇、與2至20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的烷基鏈中具有6至12個碳原子的烷基酚、環(huán)氧乙烷的單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、乙二醇的單脂肪酸酯和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有10至20個碳原子)、二乙二醇、分子量200至6000的聚乙二醇、分子量200至3000的聚丙二醇、甘油、山梨醇、山梨聚糖、聚環(huán)氧乙烷山梨醇、聚環(huán)氧乙烷山梨聚糖和親水性蠟酯。適當(dāng)?shù)年庪x子型乳化劑包括但不限于脂肪酸皂，例如鈉、鉀和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有10至20個碳原子。其它適當(dāng)?shù)年庪x子型乳化劑包括但不限于烷基硫酸、烷基芳基磺酸、以及烷基部分中具有10至30個碳原子的烷基乙氧基醚磺酸的堿金屬、銨或取代的銨鹽。所述烷基乙氧基醚磺酸鹽含有1至50個環(huán)氧乙烷單元。令人滿意的陽離子型乳化劑之中是季銨化合物、嗎啉鐳化合物和吡啶鏃化合物。前面段落中所述某些潤膚劑也具有乳化特性。當(dāng)洗劑配制成含有這樣的潤膚劑時，不需要另外的乳化劑，盡管其可包含在組合物中。洗劑的平衡成分是水或Q或C3醇，或水和醇的混合物。通過簡單地將所有成分混合在一起來配制洗劑。優(yōu)選地，將化合物比如洛哌丁胺(loperamide)溶解、混懸或以其它方式均勻地分散在混合物中?？砂@樣洗劑的其它常規(guī)成分。一種這樣的添加劑是以組合物的lwtY。至10wt。/。水平的增稠劑。適當(dāng)?shù)脑龀韯┑膶嵗ǖ幌抻诮宦?lián)羧基聚乙烯聚合物、乙基纖維素、聚乙二醇、黃蓍膠、刺梧桐(kharaya)膠、黃原膠和膨潤土、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素?？膳渲扑獎┮院袑⒂行Я康谋景l(fā)明治療劑遞送到治療組織的有效濃度，所述濃度通常在本發(fā)明治療劑的約0.1%(優(yōu)選大于1%)直到大于50%之間，優(yōu)選地在約3%和50%之間，更優(yōu)選地在約5%和15%之間。所述霜劑還可包含5%至50%,優(yōu)選10%至25%的潤膚劑，并且剩余的是水或其它適當(dāng)?shù)臒o毒載體，比如等滲緩沖劑。如上對于洗劑所述的，所述潤膚劑還可用于霜劑組合物。如上所述，所述霜劑還可包含適當(dāng)?shù)娜榛瘎?。乳化劑?%至50%,優(yōu)選以5%至22%的水平包含在組合物中。配制成溶液或混懸液的這些組合物可應(yīng)用于皮膚、或可配制成氣霧劑或泡沫劑并作為噴霧應(yīng)用于皮膚。氣霧劑組合物通常包含[以重量計的25%至80%,優(yōu)選以30%至50。/。的適當(dāng)推進劑。這樣的推進劑的實例是氯化、氟化和氟氯化的低分子量烴。氧化氮、二氧化碳、丁烷、和丙烷也用作推進劑氣體。如本領(lǐng)域理解的，以適于排出容器內(nèi)的內(nèi)含物的量和適于排出容器內(nèi)的內(nèi)含物的壓力下使用這些推進劑。適當(dāng)?shù)刂苽涞娜芤汉突鞈乙哼€可局部施用于眼睛和粘膜。溶液(尤其是意欲眼科使用的那些)可與適當(dāng)?shù)柠}一起配制為pH約5至7的0.01%至10%的等滲溶液，并且優(yōu)選地含有濃度為約0.1%,優(yōu)選大于1%，至多50%或更多的一種或多種本文的化合物。適當(dāng)?shù)难劭迫芤菏且阎囊娎缑绹鴮＠?,116,868，其描述典型的眼科沖洗溶液和局部施用溶液的組成l。這樣的pH調(diào)整到約7.4的溶液包含例如90至100mM氯化鈉、4至6mM磷酸氫二鉀、4至6mM磷酸氫二鈉、8至12mM檸檬酸鈉、0.5至1.5mM氯化鎂、1.5至2.5mM氯化釣、15至25mM醋酸鈉、10至20mM的D丄-P-羥丁酸鈉和5至5.5mM葡萄糖。通過簡單地將適當(dāng)?shù)脑龀韯┗旌系角笆鋈芤夯蚧鞈乙航M合物中可配制凝膠組合物。之前關(guān)于洗劑已經(jīng)描述了的適當(dāng)增稠劑的實例。凝膠組合物包含有效量的本發(fā)明治療劑(通常濃度為約0.1~50wt。/?；蚋嗟囊环N或多種本文提供的化合物)；5%至75%，優(yōu)選10%至50%的前述有機溶劑；0.5%至20%,優(yōu)選1%至10%的增稠劑；平衡物是水或其它水載體或非水載體(比如例如有機液體)，或載體混合物?？膳渲浦苿┎⒃O(shè)置成產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)血漿水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，釆用HPLC技術(shù)可檢測穩(wěn)態(tài)血漿濃度。當(dāng)藥物可利用速率等于循環(huán)中的藥物消除速率時達到穩(wěn)態(tài)。在典型的治療護理中，按照周期性給藥方案或恒定輸注方案將本發(fā)明的治療劑施用給患者。施用開始后血漿中的藥物濃度將傾向于立即升高，并且由于通過分布到細胞和組織、通過代謝、或通過排泄而從循環(huán)中消除藥物，所以傾向于隨時間下降。當(dāng)平均藥物濃度隨時間保持恒定時將達到穩(wěn)態(tài)。在間歇性給藥情形下，在劑量之間的每個間隔中，藥物濃度循環(huán)方式相同地重復(fù)，平均濃度保持恒定。在恒定輸注的情形下，平均藥物濃度將保持恒定并具有非常小的波動。通過測量至少一個給藥循環(huán)期間血漿中的藥物濃度，使得能確認所述循環(huán)從劑量到劑量相同地重復(fù)，來確定穩(wěn)態(tài)的實現(xiàn)。典型地，在間歇性給藥方案中，僅僅在施用另一個劑量之前，通過測定循環(huán)的連續(xù)波谷的藥物濃度可確認穩(wěn)態(tài)的維持。在恒定輸注方案中，當(dāng)濃度波動低時，通過任何兩次連續(xù)的藥物濃度檢測可確認穩(wěn)態(tài)。圖8顯示根據(jù)本發(fā)明的藥盒。所述藥盒10包含含有阿片樣物質(zhì)片劑的小瓶12。所述藥盒10還包括含有R-MNTX片劑的小瓶14,所述R-MNTX片劑含有小丸，一些小丸用pH敏感性材料腸溶包衣，并且配制并設(shè)置一些小丸以立即在胃中釋放R-MNTX。藥盒還包括說明書20用于將片劑施用給便秘或具有便秘或胃腸不蠕動癥狀的對象。所述說明書包括標(biāo)記，例如寫明、指示R-MNTX是不含有S-MNTX的純R-MNTX。在本發(fā)明的一些方面，藥盒IO可最佳地或替代地包含藥物制劑小瓶16，以及藥物制劑稀釋劑小瓶18。含有用于藥物制劑的稀釋劑的小瓶是任選的。稀釋劑小瓶包含稀釋劑比如用于稀釋可以是R-MNTX的濃縮溶液或凍干粉末的生理鹽水。說明書可包括用于混合特定量稀釋劑與特定量濃縮藥物制劑并由此制備用于注射或輸注的最終制劑的說明。說明書20可包含用有效量R-MNTX治療患者的說明。還應(yīng)當(dāng)理解，不管容器是瓶子、帶有隔膜的小瓶、帶有隔膜的安瓿、輸注袋等，含有制劑的容器可含有另外的標(biāo)記，比如當(dāng)制劑已被高壓滅菌或以其它方式滅菌時改變顏色的常規(guī)標(biāo)記。本發(fā)明不將其應(yīng)用限制于下述說明闡明或附圖舉例說明的組分的配制和設(shè)置細節(jié)。本發(fā)明能具有另外的實施方案并能以多種方式實施或?qū)崿F(xiàn)。而且，本文所用的措詞和術(shù)語是為了說明的目的并且不應(yīng)當(dāng)認為是限制性的。本文中"包括"("including")、"包含"("comprising"),或"具有"("having")、"含有"("containing")、"包括"("involving")以及其變體的使用是指包含其后列舉的項目和其等價物以及另外的項目。實施例實施例1R-MNTX和S-MNTX的HPLC分析利用下述方法在通過VarianStar軟件控制的VarianProStarHPLC上進行HPLC分析HPLC方法I:柱LunaC18(2)，150x4.6mm,5p流速1mL/分鐘檢測UV@230nm梯度程序<table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>流動相A=0.1%TFA水溶液流動相B=0.1%TFA甲醇溶液TFA-三氟乙酸HPLC方法II:色譜條件和參數(shù)分析柱描述PhenomenexInertsilODS-3,150x4.6mm,5拜；柱溫50.0X:;流速1.5mL/分鐘；進樣體積20pL;檢測波長280nm;流動相A二水:MeOH:TFA(95:5:0.1%;v/v/v)B=水:MeOH:TFA(35:65:0.1%;v/v/v);分析時間50分鐘定量限0.05%檢測限0.02%梯度特征<table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>流動相A(水:MeOH:TFA::95:5:0.1"/o;v/v/v)流動相B(水:MeOH:TFA::35:65:0.1。/o;v/v/v)MeOI^甲醇，TFA-三氟乙酸利用上述HPLC方案監(jiān)測R-MNTX的合成和純化。利用上述HPLC條件從R-MNTX中區(qū)分S-MNTX。利用本文所述的方案可制備用作標(biāo)準的可信的S-MNTX。在典型的HPLC運行中，在洗脫R-MNTX之前約0.5分鐘洗脫S-MNTX。S-MNTX的保留時間是約9.3分鐘；R-MNTX的保留時間是約9.8分鐘。如圖2舉例說明的，可在HPLC色鐠圖上清楚地區(qū)分MNTX的S和R型。圖3是添加到99.5wt。/?？尚诺腞型中的0.1wt。/?？尚诺腟型的混合物的HPLC色鐠圖；圖4是添加到99.0wtYo可信的R型中的1.0wt%可信的S型的色鐠圖；圖5是添加到98.0wt。/o可信的R型中的3.0wt%可信的S型的色鐠圖。這已允許申請人首次設(shè)計并測試由3-0-保護的納曲酮得到高純度R-MNTX的立體選擇性合成和純化方案。實施例2R-MNTX的立體選擇性合成實施例2的合成方案顯示在圖6中。概要。在烘干的)玻璃器具中在干燥氮氣(N2)氣氛下進行所有的無水反應(yīng)。不需要任何另外的純化使用所有的商品化試劑和溶劑。利用VarianGemini或VarianMercury300MHz波譜儀得到核磁共振(NMR)鐠。在FinniganLCQ上測定質(zhì)^普。利用Waters717自動進樣器和Waters996光電二極管陣列檢測器測定HPLC純度。3_0-異丁酰基-納曲酮(2)。在0"C下，向無水四氫呋喃(THF)(120mL)中的化合物(1)(1.62g,4.75mmol)溶液中添加三乙胺(NEt3)(1.4mL,lOmmol)。在O"C下攪拌反應(yīng)15分鐘后，逐滴加入異丁酰氯(1.05mL，lOmmol)。在0"C下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后在用飽和碳酸氬鈉(NaHC03)(7JC)(70mL)和30ml水泮熄之前，在室溫下攪拌18小時。采用二氯甲烷(CH2C12)(2x200mL)萃取反應(yīng)物。合并萃取物，用鹽水(130ml)洗、硫酸鈉(Na2S04)(50g)干燥、真空過濾并濃縮。通過快速色譜在珪膠(柱規(guī)格40x450mm，負載硅膠40xl卯mm)(9.8:0.2—9.6:0.4—9.4:0.6CH2Cl2/MeOH)上純化粗原料得到化合物(2)(1.5g76.8%),為白色固體。&NMR(300MHz,CDC13)S6.82(d，J-8.0Hz,IH)，6.67(d，J=8.0Hz,1H),4.69(s，1H),3.21(d,J-6.GHz,1H),3.12-2.96(m，2H)，2.93-2.82(m,1H),2,71(dd,J-4.5Hz，1H),2.62(dd,J=6.2Hz,1H),2.48-2.28(m,4H),2.19-2,10(m，IH)，1.93-1.86(m,IH)，1.68-1.59(m,2H)，U4(d,J=0.8Hz,3H，013-異丁?；?,1.31(d,J=0.8Hz,3H,CH^丁?；?，0.90-0.83(m,1H，CH-環(huán)丙基),0.60-0.54(m,2H,CH2-環(huán)丙基),0.18-0.13(m,2H，CH2-環(huán)丙基).13CNMR(75.5MHz,CDC13)5207.6(CO)，174.7(COO/Pr〉147.8，132,8,130.1,130.0,122.8,119.2，90,5，70.0,61.9，59.2，50.6，43,4，36,1,33.8,31.2,30.7，22.9，19.0，18.9，9.4，4.0,3.8.MS[M+H]+:412.3-0-異丁?；?7V-曱基納曲酮碘化物鹽(3)。利用刮伊將化合物(2)(689mg,l.Wmmol)轉(zhuǎn)移到玻璃壓力容器中。在多支管上用氮溫和地吹掃所述容器5分鐘，然后在高真空下抽空。當(dāng)真空恒定時，容器的底部被浸入到液氮中。在氮氣氛中的多支管上將甲基碘(973mg，6.8Smmol)分散到單獨的燒瓶中并在液氮中冷凍。在高真空下抽空冷凍的碘甲烷容器。從所述高真空泵中分離主要的多支管室。允許碘甲烷升溫到室溫并通過主室升華到液氮冷卻的3-6>-異丁?；?納曲酮上。當(dāng)升華完成時，允許氮緩慢地濾到玻璃壓力容器中。然后緊緊地密封容器并將其從多支管中除去，并且在S8至90"C的油浴中加熱17小時。在允許氮流入到容器中之前，允許將容器冷卻至室溫。然后在高真空下抽空容器以除去未反應(yīng)的碘甲烷剩余物得到白色固體。取出固體樣品用于^NMR分析。這顯示良好地轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。產(chǎn)物的薄層色語(TLC)[二氯甲烷/甲醇9:l(v:v)，正相硅膠，UV檢測顯示痕量的原材料(2)(R尸0.8)和擴散區(qū)域(R尸0至0.4)。固體溶解在二氯甲烷/甲醇(4:1，最小體積)中并應(yīng)用于硅膠柱(超純硅膠，22g在二氯甲烷中，床尺寸200mmx20mm內(nèi)徑)。按以下方式洗脫柱二氯甲烷/甲醇98:2(300ml)二氯甲烷/甲醇97:3(300ml)二氯甲烷/甲醇94:6(200ml)二氯甲烷/甲醇92:8(400ml)通過TLC[二氯甲烷/曱醇9:l(v:v),正相硅膠，UV檢測分析級分。合并僅含有主要成分的級分(R產(chǎn)0.4)，一起用甲醇沖洗，并濃縮得到867mg白色固體。這表示基于3-0-異丁?；?納曲酮的91%的產(chǎn)率。力匪R是一致的。7V-曱基納曲酮溴化物/碘化物鹽(4)。將化合物(3)(862mg，1.56mmo1)溶解在甲醇(13ml)中。向該混合物中添加無菌水(11.5ml),隨后添加48%氫溴酸水溶液(1.5ml)。在氮氣下攪拌所得的混合物并在64至65TC的油浴中加熱6.5小時。反應(yīng)混合物樣品(分散在甲醇中)的TLC分析顯示沒有剩余的原料(3)(R產(chǎn)0.4),并且轉(zhuǎn)化成在R尸O至0.15的材料。用22至25L的浴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮混合物直到剩余約lml油狀液體。加入乙腈(10ml)并再次濃縮混合物。采用10ml乙腈再重復(fù)3次，得到姜色易碎的泡沫(590mg，86%粗產(chǎn)率)。陰離子交換樹脂柱的制備。用100ml水將30gAGl-X8樹脂裝填到中壓液相色鐠(MPLC)柱(20mm內(nèi)徑)中，以形成樹脂漿。用1.0N氫溴酸水溶液(200ml)然后用無菌水洗樹脂床，直到洗脫水溶液的pH是pH6至7。需要約1.5L7JC。7V-甲基納曲酮溴化物(5)。將泡沫(4)(597mg)分散在水(6ml)/甲醇(2ml)中。一些暗色油保持未溶解。傾析出清澈的上清液并應(yīng)用于制備的陰離子交換樹脂柱。剩余物用甲醇(0.2ml)/水(3ml)洗兩次。將上清液應(yīng)用于柱。用4.2L無菌水洗脫柱并收集20ml級分。通過液相色鐠/質(zhì)譜(LC/MS)檢測7V-甲基納曲酮鹽的存在。主要的7V-曱基納曲酮位于最初的1.5L洗出液中，通過TLC(4:1二氯甲烷/甲醇，正相硅膠)，最初600ml所述洗出液包含最純的物質(zhì)。合并最初的600ml洗出液并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，以得到略帶白色的玻璃。水浴維持在35"C。需要注意在蒸發(fā)時控制洗出液形成泡沫。W-甲基納曲酮溴化物(5)的純化。從甲醇中重結(jié)晶。在氮氣下在甲醇(60ml)中溫?zé)崾Ｓ辔镏羷倓偟陀诨亓?，其后通過玻璃燒結(jié)漏斗過濾來除去少量的不可溶解的物質(zhì)。然后在氮氣流下將該濾出液吹至約10ml并隨后在氮氣下在水/水中冷卻。形成一些白色沉淀而且明顯地許多固體保留在溶液中。然后通過蒸發(fā)濃縮混合物，以得到略帶顏色的膠。用甲醇(3mlx2)研磨所述膠。通過吸管在研碎物之間小心地傾析甲醇。將白色剩余物溶解在甲醇(60ml)中并通過玻璃燒結(jié)漏斗過濾。濾出液濃縮至約lml并加入另一份甲醇(lml)來研磨固體。如前所述傾析上清液。干燥固體得到白色固體，A批(178.0mg)。HPLC分析顯示97.31%的R-MNTX和2.69%的S-MNTX。合并甲醇中所有濾出液/上清液并濃縮，以得到白色玻璃。用甲醇(3mlx2)研磨該剩余物，如前所述小心地移出上清液。將剩余物溶解在甲醇(50ml)中并通過玻璃燒結(jié)漏斗過濾。濾出液濃縮至約lml并加入另外一份甲醇(lml)來研磨固體。如前所述傾析上清液，進一步用甲醇(2ml)研磨剩余物。傾析上清液并干燥剩余物，得到白色固體，B批(266.0mg)。B批的HPLC分析顯示97.39%的R-MNTX和2.61%的S-MNTX。A批和B批一起表示總產(chǎn)率為436.8mg(64%)。NMR是一致的。MS[M+H+:356。如A批和B批中所示，從甲醇中重結(jié)晶得到具有高R-MNTX百分率的產(chǎn)物。在利用"CH3-標(biāo)記的材料和相同條件下進行的反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)從甲醇中重結(jié)晶之前粗反應(yīng)混合物的成分是94.4%的R-MNTX'和4.7%的S-MNTX'。從曱醇中重結(jié)晶得到含有98.0%的R-MNTX^和1.5%的S-MNTX^的產(chǎn)物。從曱醇中二次重結(jié)晶得到98.3%的R-MNTX*和1.2%的S-MNTX'。應(yīng)當(dāng)理解，認為所述合成方案得到大于94%的R型并且僅具有小百分率的S型。利用合成方案l,可在色譜柱、制備HPLC上或通過重結(jié)晶進一步處理基本上純的材料。在一次重結(jié)晶和隨后的離子交換中，R型純度大于98。/。。第二次重結(jié)晶得到98.3%的R-MNTX。應(yīng)當(dāng)理解進一步重結(jié)晶和/或色鐠，無論如何在一次和四次(或甚至六或和多至十次)之間保證大于99.95%的R型并且消除痕量的S型(如果存在)。實施例3R-MNTX的立體選擇性合成實施例3的合成方案顯示在圖7中。在實施例3中，遵循Goldberg等人教導(dǎo)的用于保護基團的方法。乙?；?Goldberg等人的優(yōu)選保護基)替代異丁酰基用作保護基。如實施例2中所述進行反應(yīng)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)利用圖7中所示的方案，在中間體2(0-乙?；?納曲酮)的純化期間，乙?；Ｗo基傾向于脫落。這使得難于得到純的中間體2。含有乙?；闹虚g體2的產(chǎn)率僅僅是36.3%,使得圖7中所示的方案不適于商業(yè)化規(guī)模放大。相比較，采用利用異丁?；鳛楸Ｗo基的合成方案(圖6),中間體2(3-0-乙酰基-納曲酮)在純化期間相當(dāng)穩(wěn)定，得到76.8%的產(chǎn)率。實施例4R-MNTX的藥物制劑的制備方法制備方法可概括如下1.將所需量的注射用水(~80%或終體積)加到不銹鋼罐中。2.將螯合劑添加到所述罐中并攪拌直到溶解。3.將緩沖劑添加到所述罐中并攪拌直到溶解。4.將R-MNTX添加到所述罐中并攪拌直到溶解。5.將等滲劑添加到所述罐中并攪拌直到溶解。6.將溶液的pH調(diào)節(jié)到pH3.25。7.加入注射用水以將體積增加到所需量。8.轉(zhuǎn)移材料以供應(yīng)到壓力容器中。9.無菌過濾到無菌不銹鋼壓力容器中。10.填充到瓶/小瓶中，用氮吹掃，隨后塞住所述瓶/小瓶。11.通過高壓對所述填充小瓶進行滅菌。待用賦形劑的準確量:乙二胺四乙酸二鈉-0.75mg/ml在步驟2中加入檸檬酸鈉-0.199mg/ml在步驟3中加入檸檬酸-(U5mg/ml在步驟3中加入氯化鈉-8.5mg/ml在步驟5中加入賦形劑的添加順序如上所述。步驟2至5可以任何順序進行。當(dāng)已經(jīng)加入所有賦形劑和藥物時(步驟6),通過加入酸調(diào)節(jié)溶液的pH。如果在溶液中使用緩沖劑，可不需要pH調(diào)節(jié)。在配制期間不具體要求溫度或攪拌速度。配制期間溫度可高至80r。實施例5R-MNTX的藥物制劑的優(yōu)選制備方法100ml的R-MNTX溶液的20mg/ml溶液的優(yōu)選制備方法如下1.將80ml注射用水(~80%或終體積)添加到不銹鋼罐中。2.將75mg乙二胺四乙酸二鈉(螯合劑)添加到所述罐中并攪拌直到溶3.將19.9mg檸檬酸鈉和35mg檸檬酸(作為緩沖劑)添加到所述罐中并攪拌直到溶解。4.將2000mg的R-MNTX添加到所述罐中并攪拌直到溶解。5.將850mg氯化鈉(等滲劑)添加到所述罐中并攪拌直到溶解。6.如果需要，調(diào)節(jié)溶液的pH。7.加入注射用水以將體積增加到100ml。8.轉(zhuǎn)移材料以供應(yīng)到壓力容器中。9.用0.22微米的過濾器無菌過濾到無菌不銹鋼壓力容器中。10.填充、用氮吹掃，隨后塞住所述瓶/小瓶。11.通過高壓對所述填充小瓶進行滅菌。實施例6R-MNTX的皮下制劑的制備下面列舉低檸檬酸鹽/EDTA制劑的配方成分m2/mLR-MNTX30mg氯化鈉4mg檸檬酸0.0875mg檸檬酸三鈉0.0496mg乙二胺四乙酸二鈉0.75mg注射用水補足至lg該溶液的pH是3.5并且可耐受高壓滅菌過程。實施例7R-MNTX的凍干藥物制劑的制備方法l吏用凍干循環(huán)制備R-MNTX的凍干制劑。40mg的R-MNTX與32mg的冷凍保護劑、甘露醇相混合并利用注射用水補足至lmL。1.室溫(20至25*C)下裝載入室中2.以1.0"C/分鐘降低架溫度至-45"C3.架溫度在-45C維持120分鐘4.當(dāng)冷凝器低于-50"C時，將所述室抽空至100-125mt。5.以0.5"C/分鐘升高架至-20"C6.在-20C維持16小時7.以(uox:/分鐘升高架至+27x:8.維持最少8小時。在整個循環(huán)中維持室壓力在100至125mt。9.利用無菌過濾的氮將室恢復(fù)至11.0PSIA+或-1.0,其后關(guān)閉(2"Hg),然后利用N2排放至大氣壓以卸載。冷凍和重構(gòu)后溶液的pH是5.0。已經(jīng)如此描述了本發(fā)明至少一個實施方案的幾個方面，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地進行各種改變、改動和改進。這些改變、改動和改進認為是^/>開內(nèi)容的一部分，并且意欲包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。因此，前述描述和附圖僅僅作為舉例。權(quán)利要求1.一種含有R-MNTX的組合物，其中所述組合物在0.02％的檢測限和0.05％的定量限下不含有HPLC可檢測的S-MNTX。2.權(quán)利要求1的組合物，其中存在于所述組合物中的MNTX是鹽的陽離子，所述陽離子由陰離子配對。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述陰離子是鹵離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的有機陰離子物質(zhì)。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述陰離子是卣離子并且所述鹵離子是溴離子、氯離子、碘離子、或氟離子。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述鹵離子是溴離子。6.—種含有MNTX的組合物，其中組合物中至少99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、或甚至99.95%的MNTX關(guān)于氮為R構(gòu)型，并且其中所述MNTX不是MNTX的溴化物鹽。7.權(quán)利要求6的組合物，其中存在于所述組合物中的MNTX是鹽的陽離子，所述陽離子由陰離子配對。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述陰離子是鹵離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或有機陰離子物質(zhì)。9.一種組合物，含有下述成分MNTX,其中所述組合物中至少99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、和甚至99.95%的MNTX關(guān)于氮為R構(gòu)型，和一種或多種緩沖劑、螯合劑、冷凍保護基、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、或粘結(jié)劑。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物中至少99.85%的MNTX關(guān)于氮為R構(gòu)型，并且其中所述組合物在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下含有HPLC可檢測的S-MNTX。11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物中至少99.85%的MNTX關(guān)于氮為R構(gòu)型。12.權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物在0.02%的檢測限和0.05%的定量限下不含有HPLC可檢測的S-MNTX。13.權(quán)利要求11的組合物，其中存在于所述組合物中的MNTX是鹽的陽離子，所述陽離子由陰離子配對。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述陰離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或有機陰離子物質(zhì)。15.—種下式的分離的3-0-保護的-R-MNTX鹽其中R是羥基保護基。16.權(quán)利要求15的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述羥基保護基選自異丁?；?、2-甲基丁酰基、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。17.權(quán)利要求15的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中R不是乙酰基。18.權(quán)利要求15的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中R是異丁酰基。19.權(quán)利要求15的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述鹽是由陰離子X—配對的陽離子。20.權(quán)利要求19的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述陰離子是鹵離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的有機陰離子物質(zhì)。21.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述卣離子是溴離子、碘離子、氯離子、或氟離子。22.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述自離子是溴離子。23.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述卣離子是碟離子。24.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述卣離子是氯離子。25.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述卣離子是氟離子。26.權(quán)利要求20的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述帶電的有機陰離子物質(zhì)是磺酸根或羧酸根。27.權(quán)利要求26的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述磺酸根是甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、或三氟甲磺酸根。28.權(quán)利要求26的3-0-保護的-R-MNTX鹽，其中所述羧酸根是甲酸根、乙酸根、檸檬酸根或富馬酸根。29.—種組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求15至28任意項的3-0-保護的-R-MNTX鹽和藥學(xué)上可接受載體。30.—種立體選擇性合成R-MNTX的方法，其包括(a)用曱基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R畫MNTX鹽；和(b)除去3-羥基保護基以得到R-MNTX。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述3-0-保護的-R-MNTX鹽的羥基保護基選自異丁?；?、2-甲基丁?；?、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。32.權(quán)利要求30的方法，其中所述R-MNTX是鹽的陽離子，所述陽離子由陰離子X—配對。33.權(quán)利要求30的方法，其中所述陰離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的有機陰離子物質(zhì)。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述離離子是溴離子、碘離子、氯離子、或氟離子。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述卣離子是溴離子。36.權(quán)利要求33的方法，其中所述離離子是碘離子。37.權(quán)利要求33的方法，其中所述卣離子是氯離子。38.權(quán)利要求33的方法，其中所述卣離子是氟離子。39.權(quán)利要求33的方法，其中所述帶電的有機陰離子物質(zhì)是磺酸根或羧酸根。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述磺酸根是曱磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、或三氟曱磺酸根。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述羧酸根是曱酸根、乙酸根、檸檬酸根或富馬酸根。42.權(quán)利要求32的方法，進一步包括用不同的陰離子交換所述陰離子。43.權(quán)利要求30的方法，其中所述甲基化劑包含易受親核進攻的甲基基團、和離去基團。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述甲基化劑選自甲基卣、硫酸二甲酯、硝酸曱酯和磺酸甲酯。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述甲基卣選自曱基碘、曱基溴、甲基氯和甲基氟。46.權(quán)利要求44的方法，其中所述磺酸甲酯選自甲磺酸曱酯、苯磺酸曱酯、甲笨璜酸曱酯、和三氟曱磺酸甲酯。47.權(quán)利要求30的方法，其中通過酸催化除去3-羥基保護基。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述酸選自硫酸、氫氯酸或氫溴酸。49.權(quán)利要求30的方法，其中通過堿催化水解以除去所述3-羥基保護基。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。51.權(quán)利要求30至50中任一項的方法，其中在約>70匸至約100匸的溫度范圍內(nèi)進行所述甲基化。52.權(quán)利要求51的方法，其中在8ox:至約9ox:的溫度范圍內(nèi)進行所述甲基化。53.權(quán)利要求51的方法，其中在約88t:的溫度下進行所述甲基化。54.權(quán)利要求51的方法，其中所述甲基化反應(yīng)進行約1小時至24小時。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述曱基化反應(yīng)進行約5小時至16小時。56.權(quán)利要求53的方法，其中所述甲基化反應(yīng)進行約10小時。57.權(quán)利要求30的方法，進一步包括利用至少一種純化技術(shù)純化所述R-MNTX。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述純化技術(shù)是色譜法。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述色鐠法是反相色語。60.權(quán)利要求58的方法，其中所述色譜法是正相色譜。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述正相色鐠使用氧化鋁。62.權(quán)利要求60的方法，其中所述正相色鐠使用硅膠。63.權(quán)利要求57的方法，其中所述純化技術(shù)是重結(jié)晶。64.權(quán)利要求30的方法，其中在甲基化之前純化所述3-0-保護的納曲酮。65.權(quán)利要求30的方法，其中在除去所述保護基之前純化所述3-0-保護的-R-MNTX鹽。66.—種立體選擇性合成R-MNTX卣化物的方法，其包括(a)用曱基化劑曱基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹵化物；(b)除去3-羥基保護基以得到R-MNTX卣化物。67.權(quán)利要求66的方法，其中所述離離子是溴離子、碘離子、氯離子、或氟離子。68.權(quán)利要求66的方法，其中所述甲基化劑是選自甲基碘、曱基溴、甲基氯和曱基氟的曱基鹵。69.權(quán)利要求66的方法，進一步包括純化所述R-MNTX鹵化物。70.權(quán)利要求66的方法，進一步包括用不同的卣離子交換所述鹵離子。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述另外的鹵離子是溴離子、碘離子、氯離子、或氟離子。72.權(quán)利要求70的方法，其中所述卣離子是碘離子并且所述不同的卣離子是溴離子。73.權(quán)利要求66至72中任一項的方法，進一步包括純化所述R-MNTX卣化物。74.權(quán)利要求66的方法，其中所述3-0-保護的納曲酮處于純的形式。75.權(quán)利要求66的方法，其中通過將羥基保護基加到納曲酮來合成所述3-0-保護的納曲酮。76.權(quán)利要求75的方法，其中在有機溶劑的存在下加入所述羥基保護基。77.權(quán)利要求75的方法，其中在不是納曲酮的叔胺存在下加入所述羥基保護基。78.權(quán)利要求75的方法，其中在有機溶劑和叔胺同時存在下加入所述羥基保護基。79.權(quán)利要求66的方法，其中3-0-保護的-R-MNTX鹵化物的羥基保護基選自異丁?；?-曱基丁?；?、叔丁基羰基、曱硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。80.權(quán)利要求66的方法，其中在除去保護基之前純化所述3-0-保護的-R-MNTX囟化物。81.—種立體選擇性合成R-MNTX溴化物鹽的方法，其包括(a)用甲基化劑曱基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽；(b)用氫溴酸水解以除去3-羥基保護基，得到R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽；和(c)將R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽通過陰離子交換(溴化物形式)以得到R-MNTX溴化物鹽。82.權(quán)利要求81的方法，其中所述甲基化劑是甲基碘。83.權(quán)利要求81的方法，其中在除去保護基之前純化所述3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽。84.權(quán)利要求81的方法，其進一步包括純化所述R-MNTX溴化物鹽。85.權(quán)利要求84的方法，其中所述R-MNTX溴化物鹽的純度大于98%。86.權(quán)利要求84的方法，其中通過重結(jié)晶純化所述R-MNTX。87.權(quán)利要求86的方法，其中用于重結(jié)晶的溶劑是甲醇。88.權(quán)利要求84的方法，其中通過色譜法純化所述R-MNTX。89.權(quán)利要求85的方法，其中通過用C18反相柱的HPLC測定所述純度。90.權(quán)利要求89的方法，其中孔徑是5微米。91.權(quán)利要求89的方法，其中所述柱是LunaC18(2)。92.—種通過才艮據(jù)權(quán)利要求81至88中任一項的方法制備的R-MNTX溴化物鹽。93.—種含有權(quán)利要求1至14中任一項的組合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。94.權(quán)利要求93的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含腸溶包衣、持續(xù)釋放制劑或凍干制劑。95.權(quán)利要求93的藥物組合物，其中所述藥物制劑是包裝的單位劑型。96.權(quán)利要求95的藥物組合物，其中所述包裝的單位劑型是溶液。97.權(quán)利要求93的藥物組合物，進一步包含阿片樣物質(zhì)。98.權(quán)利要求97的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托溱、芬太尼、funaltrexamine、氫可酮、氳嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡_6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁、曲馬多、及其組合。99.權(quán)利要求93的藥物組合物，進一步包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。100.權(quán)利要求99的藥物組合物，其中所述至少一種藥劑是抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、抗痙攣劑、抗毒覃素性藥物、抗炎劑、pro-motilityagent、5HL激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HTV激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐劑、止瀉藥、輕瀉劑、大便軟化劑、纖維或造血刺激劑。101.權(quán)利要求100的組合物，其中所述抗炎劑選自非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫單抗、霉酚酸酯、mofetil、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺吡啶、奧沙拉溱、美沙拉嗪、及其組合。102.—種含有權(quán)利要求15至28中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。103.—種含有權(quán)利要求15至28中任一項的化合物的藥物組合物，其被腸溶包衣用于口服施用。104.—種含有權(quán)利要求15至28中任一項的化合物的藥物組合物，其為凍干制劑的形式。105.—種含有權(quán)利要求15至28中任一項的化合物的藥物組合物，其為持續(xù)釋放制劑的形式。106.權(quán)利要求102的藥物組合物，進一步包含阿片樣物質(zhì)。107.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托喚、芬太尼、funaltrexamine、氫可酮、氬嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁、曲馬多、及其組合。108.權(quán)利要求102的藥物組合物，進一步包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。109.權(quán)利要求108的藥物組合物，其中所述至少一種藥劑是抗病毒劑、抗感染劑、抗癌劑、抗痙攣劑、抗毒蕈素性藥物、抗炎劑、pro-motilityagent、5HTr激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5H1V激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、a2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止吐劑、止瀉藥、輕瀉劑、大便軟化劑、纖維或造血刺激劑。110.權(quán)利要求109的組合物，其中所述抗炎劑選自非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫單抗、霉酚酸酯、mofetil、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪、美沙拉嗪、及其組合。111.一種治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的方法，包括以有效治療或預(yù)防所述副作用的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。112.—種預(yù)防或治療長期施用阿片樣物質(zhì)患者中阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的方法，所述方法包括以足以預(yù)防或治療患者中所述副作用的量施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。113.權(quán)利要求111或112的方法，其中所述副作用選自便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、抑制胃排空、惡心、嘔吐、不完全排空、氣脹、腹部膨脹、增強的胃食管反流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、搔癢、煩躁不安、和尿潴留。114.一種治療因手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，其包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或減輕便秘的量向患者施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。115.—種治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的方法，包括以治療內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的有效量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求1至14的組合物。116.權(quán)利要求115的方法，其中所述胃腸功能障礙選自胃腸蠕動抑制、便秘和術(shù)后腸功能障礙。117.—種預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的方法，包括以有效預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的量向患者施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。118.—種治療腸易激綜合征的方法，包括以有效減輕腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。119.權(quán)利要求118的方法，進一步包括向患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。120.權(quán)利要求119的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自抗痙攣劑、抗毒萆素劑、非齒體或甾體抗炎劑、pro-motilityagent、5HTi激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5H1V激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、ct2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥及其組合。121.—種在需要輕瀉的患者中誘導(dǎo)輕瀉的方法，包括以有效誘導(dǎo)輕瀉的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求1至13中任一項的組合物。122.—種預(yù)防或治療術(shù)后腸功能障礙的方法，包括以有效預(yù)防或減輕術(shù)后腸功能障礙的至少一種癥狀的量向需要這種預(yù)防或治療的患者施用權(quán)利要求1至14中任一項的組合物。123.權(quán)利要求122的方法，其中所述術(shù)后腸功能障礙是延遲的胃排空或胃腸蠕動抑制。124.—種治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的方法，包括以有效治療或預(yù)防所述副作用的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。125.根據(jù)權(quán)利要求124的方法，其中所述患者正短期或長期接受阿片樣物質(zhì)。126.權(quán)利要求124或125的方法，其中所述副作用選自便秘、免疫抑制、胃腸蠕動抑制、抑制胃排空、惡心、嘔吐、不完全排空、氣脹、腹部膨脹、增強的胃食管反流、低血壓、心動過緩、胃腸功能障礙、搔癢、煩躁不安、和尿潴留。127.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是便秘。128.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是胃腸蠕動抑制或抑制胃排空。129.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是惡心或嘔吐。130.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是搔癢。131.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是煩躁不安。132.權(quán)利要求126的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用是尿潴留。133.—種治療因手術(shù)引起的疼痛而接受阿片樣物質(zhì)的患者的方法，包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或減輕便秘的量向患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。134.權(quán)利要求124的方法，其中所述化合物被口服施用。135.權(quán)利要求124的方法，其中所述化合物被胃腸外施用。136.權(quán)利要求135的方法，其中所述化合物被皮下施用。137.權(quán)利要求135的方法，其中所述化合物被靜脈內(nèi)施用。138.—種治療或預(yù)防內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的方法，包括以有效治療內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的胃腸功能障礙的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求15至28的化合物。139.權(quán)利要求138的方法，其中所述胃腸功能障礙選自胃腸蠕動抑制、便秘和術(shù)后腸功能障礙。140.—種預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的方法，包括以有效預(yù)防或治療特發(fā)性便秘的量向患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。141.一種治療腸易激綜合征的方法，包括以有效減輕腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。142.權(quán)利要求141的方法，進一步包括向患者施用至少一種腸易激綜合征治療劑。143.權(quán)利要求142的方法，其中所述腸易激綜合征治療劑選自抗痙攣劑、抗毒萆素劑、非甾體或甾體抗炎劑、pro-motilityagent、5HL激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5H1V激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、ct2-腎上腺素能激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、止瀉藥及其組合。144.一種在需要輕瀉的患者中誘導(dǎo)輕瀉的方法，包括以有效誘導(dǎo)輕瀉的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。145.—種預(yù)防或治療術(shù)后腸功能障礙的方法，其包括以有效預(yù)防或減輕術(shù)后腸功能障礙的至少一種癥狀的量向需要這種預(yù)防或治療的患者施用權(quán)利要求15至28中任一項的化合物。146.權(quán)利要求145的方法，其中所述術(shù)后腸功能障礙為延遲的胃排空或胃腸蠕動抑制。147.—種含有權(quán)利要求1至14中任一項的組合物的患者控制的注射裝置。148.—種含有權(quán)利要求15至28中任一項的化合物的患者控制的注射裝置。149.一種藥盒，其含有包裝，所述包裝包含密封容器，所述密封容器含有權(quán)利要求93的藥物制劑和使用說明書。150.權(quán)利要求149的藥盒，其中所述藥物制劑包含40mg/mL的R-MNTX。151.權(quán)利要求149的藥盒，其中所述藥物制劑包含30mg/mL的R-MNTX。152.權(quán)利要求149的藥盒，進一步包含阿片樣物質(zhì)。153.權(quán)利要求149的藥盒，進一步包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。154.—種藥盒，其含有包裝，所述包裝包含密封容器，所述密封容器含有權(quán)利要求102的藥物制劑和使用說明書。155.權(quán)利要求154的藥盒，其中所述藥物制劑包含40mg/mL的3-0-保護的-R-MNTX鹽。156.權(quán)利要求154的藥盒，其中所述藥物制劑包含30mg/mL的3-0-保護的-R-MNTX鹽。157.權(quán)利要求154的藥盒，進一步包含阿片樣物質(zhì)。158.權(quán)利要求154的藥盒，進一步包含至少一種不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥劑。159.權(quán)利要求95或104的藥物組合物，其中在水中以40mg/ml濃度重構(gòu)時所述組合物的pH在2至6之間。160.權(quán)利要求95或104的藥物組合物，進一步包含冷凍保護劑。161.權(quán)利要求160的藥物組合物，其中所述冷凍保護劑是多元醇。162.權(quán)利要求160的藥物組合物，其中所述冷凍保護劑是甘露醇。163.權(quán)利要求95或104的藥物組合物，其中在水中以30mg/ml濃度重構(gòu)時所述藥物組合物的pH在2至6之間。164.—種立體選擇性合成3-0-保護的-R-MNTX鹽的方法，包括用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽。165.權(quán)利要求164的方法，其中所述3-0-保護的納曲酮的羥基保護基團選自異丁?；?-甲基丁?；?、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氫吡喃醚、和烷基碳酸酯。166.權(quán)利要求164的方法，其中所述3-0-保護的-R-MNTX鹽包含陰離子，所述陰離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的有機陰離子物質(zhì)。167.權(quán)利要求166的方法，其中所述g離子是溴離子、碘離子、氯離子、或氟離子。168.權(quán)利要求166的方法，其中所述帶電的有機陰離子物質(zhì)是磺酸根或羧酸根。169.權(quán)利要求168的方法，其中所述磺酸根是甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、或三氟甲磺酸根。170.權(quán)利要求168的方法，其中所述羧酸根是曱酸根、乙酸根、檸171.權(quán)利要求166的方法，進一步包括用不同的陰離子交換所述陰離子。172.權(quán)利要求164的方法，其中所述甲基化劑包含易受親核進攻的甲基基團、和離去基團。173.權(quán)利要求164的方法，其中所述甲基化劑選自甲基鹵、硫酸二甲酯、硝酸甲酯和磺酸甲酯。174.權(quán)利要求173的方法，其中所述甲基鹵選自甲基碘、甲基溴、甲基氯和甲基氟。175.權(quán)利要求173的方法，其中所述磺酸甲酯選自甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、和三氟甲磺酸甲酯。176.權(quán)利要求164至175中任一項的方法，其中在約>70℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)進行所述甲基化。177.權(quán)利要求176的方法，其中在80℃至約90℃的溫度范圍內(nèi)進行所述曱基化。178.權(quán)利要求177的方法，其中在約88℃的溫度下進行所述甲基化。179.權(quán)利要求176的方法，其中所述甲基化反應(yīng)進行約1小時至24小時。180.權(quán)利要求179的方法，其中所述曱基化反應(yīng)進行約5小時至16小時。181.權(quán)利要求180的方法，其中所述甲基化反應(yīng)進行約10小時。182.權(quán)利要求164的方法，進一步包括用至少一種純化技術(shù)純化3-0-保護的-R-MNTX鹽。183.權(quán)利要求182的方法，其中所述純化技術(shù)是色鐠法。184.權(quán)利要求183的方法，其中所述色譜法是反相色語。185.權(quán)利要求183的方法，其中所述色語法是正相色譜。186.權(quán)利要求185的方法，其中所述正相色譜使用氧化鋁。187.權(quán)利要求185的方法，其中所述正相色鐠使用硅膠。188.權(quán)利要求182的方法，其中所述純化技術(shù)是重結(jié)晶。189.權(quán)利要求164的方法，其中在甲基化之前純化所述3-0-保護的納曲酮。190.一種制備R-MNTX的方法，包括下述步驟(a)得到含有R-MNTX的第一組合物，(b)通過色鐠、重結(jié)晶或其組合純化所述第一組合物，(c)利用S-MNTX作為標(biāo)準，在純化的第一組合物樣品上進行HPLC,(d)測定所述樣品中存在或不存在S-MNTX。191.權(quán)利要求190的方法，其中所述純化包括多次重結(jié)晶步驟或多次色鐠步驟。192.權(quán)利要求l卯的方法，其中進行純化直到如通過0.02的檢測限和0.05。/。的定量限的HPLC檢測的，純化的第一組合物中S-MNTX少于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%、甚至不含有S-MNTX。193.權(quán)利要求192的方法，進一步包括然后包裝所述純化的第一組合物。194.權(quán)利要求193的方法，進一步包括在包裝的純化的第一組合物之上或之內(nèi)提供標(biāo)記，所述標(biāo)記指示包裝的第一純化的組合物中S-MNTX的水平。195.—種包裝，其含有組合物，所述組合物含有R-MNTX和標(biāo)記，所述標(biāo)記位于所述包裝之上或之內(nèi)以指示組合物中的S-MNTX水平。196.權(quán)利要求195的包裝，其中所述組合物中的S-MNTX的水平小于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%、或不含有S-MNTX。197.權(quán)利要求196的包裝，其中所述包裝進一步包含與R-MNTX混合在一起的一種或多種緩沖劑、螯合劑、保存劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、和粘結(jié)劑。198.—種制備藥物產(chǎn)品的方法，包括因為R-MNTX組合物中包含水平小于0.4%、0.3%、0.2%、0.15%、0.1%、0.05%的S-MNTX、或不含有S-MNTX,所以選擇R-MNTX組合物，和將組合物配制成單位劑型或多單位劑型用于施用給患者。199.權(quán)利要求198的方法，進一步包括在配制所選的組合物之前，將所選的R-MNTX組合物與一種或多種緩沖劑、螯合劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、或粘結(jié)劑合并。全文摘要本發(fā)明涉及R-MNTX及其中間體的立體選擇性合成、含有R-MNTX或其中間體的藥物制劑和它們的使用方法。文檔編號C07D489/08GK101208344SQ200680022957公開日2008年6月25日申請日期2006年5月25日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者哈羅德·D·多尚,朱利奧·佩雷斯申請人:普羅熱尼奇制藥公司