專利名稱：一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別是涉及一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝。
背景技術：
頭孢孟多酯鈉又稱為頭孢羥唑，為第二代頭孢菌素，其對革蘭陰性菌、腦膜炎球菌、厭氣梭狀芽孢桿菌、淋球菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌及流感桿菌等作用較強，特別是對嗜血桿菌屬頭孢孟多酯鈉最有效。臨床上頭孢孟多酯鈉主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、腎盂腎炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、敗血癥及皮膚軟組織、關節(jié)、骨等感染中。目前頭孢孟多酯鈉的制備工藝主要包括三種合成路線第一種是以7-氨基頭孢烷酸為原料與活性酯合成得到頭孢孟多酯鈉；第二種是以頭孢妥侖母核為原料與活性酯反 應得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)過成鹽反應制的頭孢孟多酯鈉，傳統(tǒng)上在工藝中會用到二環(huán)己基碳二亞胺等過敏性和毒性比較大的物質(zhì)，且總產(chǎn)率不高；第三是以頭孢妥侖母核為原料通過?；磻玫筋^孢孟多酯鈉，反應過程中采用混合溶劑不易回收，也有采用乙酸乙酯進行反應，但得到的頭孢孟多酯鈉成色不好，需要大量的活性炭脫色，增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術問題是提供一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，該方法成本低，產(chǎn)率高，工藝簡單。為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的一個技術方案是提供一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，包括步驟為
(1)7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機溶劑存在下加熱攪拌反應，冷卻進行后處理，加入去離子水攪拌至渾濁，加入堿調(diào)節(jié)溶液PH值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到頭孢妥侖母核；
(2)頭孢妥侖母核在有機溶劑存在下與硅烷化劑加熱回流反應至溶液澄清，惰性氣體保護下低溫加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?，反應結(jié)束后萃取，有機層濃縮，脫色，過濾，重結(jié)晶得到甲?；^孢孟多酯酸；
(3)甲?；^孢孟多酯酸在有機溶劑中溶解，脫色并過濾，濾液中加入有機酸鈉鹽反應，重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到頭孢孟多酯鈉。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(I)中所述冷卻溫度為0_5°C，所述后處理過程保持0-5°C。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(I)中所述溶液pH值為I. 8-3，所述溶液pH值用PH計測量。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(I)中所述晶體依次用體積比為7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗滌，洗滌至少三次。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(2)中所述有機溶劑為二氯甲烷，所述頭孢妥侖母核的濃度保持大于等于lmg/ml時，溶液中補加D-(-)-0-甲?；馓宜狨Ｂ?。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(2)中反應結(jié)束后萃取前往溶液中加入體積比為1:2的甲醇和水混合溶液。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(3)中所述有機溶劑為丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和異丙醇混合溶液，所述有機酸鈉鹽為異辛酸鈉、乙酸鈉和叔丁醇鈉中的一種或多種。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(2)中所述脫色過程中加入活性炭的重量是所述頭孢妥侖母核重量的4-6%，步驟(3)中所述脫色過程中加入活性炭的重量是所述甲?；^孢孟多酯酸重量的2-5%。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，通過簡單、容易實現(xiàn)的工藝得到了合成頭孢孟多酯鈉的中間體頭孢妥侖母核，所述頭孢妥侖母核產(chǎn)率高，雜質(zhì)含 量少，制的頭孢孟多酯酸的工藝中采用二氯甲烷作為溶劑，所得頭孢孟多酯酸的色級和產(chǎn)率都有了較大提高，在后處理過程中活性炭的用量明顯減少，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式下面對本發(fā)明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發(fā)明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。實施例
(1)500L反應釜中抽入184L乙腈，往反應釜中加入28. 75kg 7-氨基頭孢烷酸和13. 5kg甲巰四氮唑，用5L乙腈沖洗釜壁，體系溫度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼乙腈作為催化劑，用5L乙腈沖洗管道，體系升溫至28-32°C攪拌反應3小時，體系冷卻至0_5°C，將體系中的溶液通過輸料泵輸入或真空抽入另一裝有2IOL溫度為5°C去離子水的1000L反應釜中，攪拌30分鐘至渾濁，在0-5°C下滴加10%的氨水60L使體系pH值為2. 4-2. 6，攪拌60分鐘，離心甩濾得到晶體，晶體用80L的乙腈和水體積比為7:3混合溶液洗滌三次、80L水洗滌三次、80L丙酮洗滌三次，把固體物粉碎,真空冷抽2. 5小時后逐步升溫至40°C，干燥8小時得到32. 8kg頭孢妥侖母核白色固體，重量收率I. 12-1. 15 ；
(2)往1000L搪瓷反應釜中依次加入30kg頭孢妥侖母核、340L二氯甲烷、20. 2L六甲基二硅胺，體系加熱到40°C，回流攪拌反應I小時至體系澄清，在氮氣保護下體系降溫至-5°C，加入13. 2L N，N-二甲基苯胺，攪拌均勻后且在30分鐘內(nèi)滴加17. 2L D-(-)_0-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，體系在(TC下反應I小時，繼續(xù)在5°C下反應I小時，當檢測頭孢妥侖母核的質(zhì)量殘余小于O. 5%時，加入100L甲醇和200L水的混合溶液，繼續(xù)在10-15°C下攪拌20分鐘，從體系中分離出二氯甲烷層溶液，二氯甲烷層溶液在15-30°C下減壓除去二氯甲烷，再加入300L乙酸乙酯和I. 5kg活性炭，在5°C下脫色20分鐘并過濾，濾液22-35°C下減壓濃縮得到油狀物，降溫至5°C有結(jié)晶析出，重結(jié)晶2小時得到40kg甲?；^孢孟多酯酸，產(chǎn)率為90%，純度為98%，熔點為128-130°C ；
(3)往40kg甲?；^孢孟多酯酸中加入350L丙酮和100L乙醇，攪拌溶解，室溫下加入Ikg活性炭脫色30分鐘，過濾后濾液中滴加16. 3kg異辛酸鈉和75L乙醇的混合溶液，室溫下重結(jié)晶I小時析出晶體，過濾，晶體用25L丙酮和25L乙醇混合溶液、50L丙酮洗滌，45°C下真空干燥得到40kg頭孢孟多酯鈉，純度為98%，熔點為192°C，頭孢孟多酯鈉的色級為2號色。頭孢孟多酯鈉的合成路線如下
權利要求
1.一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，包括步驟為 (1)7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機溶劑存在下加熱攪拌反應，冷卻進行后處理，加入去離子水攪拌至渾濁，加入堿調(diào)節(jié)溶液PH值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到頭孢妥侖母核； (2)頭孢妥侖母核在有機溶劑存在下與硅烷化劑加熱回流反應至溶液澄清，惰性氣體保護下低溫加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?，反應結(jié)束后萃取，有機層濃縮，脫色，過濾，重結(jié)晶得到甲?；^孢孟多酯酸； (3)甲酰基頭孢孟多酯酸在有機溶劑中溶解，脫色并過濾，濾液中加入有機酸鈉鹽反應，重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到頭孢孟多酯鈉。
2.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述冷卻溫度為0-5°C，所述后處理過程保持0-5°C ； 根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述溶液pH值為I. 8-3，所述溶液pH值用pH計測量。
3.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(I)中所述晶體依次用體積比為7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗滌，洗滌至少三次。
4.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中所述有機溶劑為二氯甲烷，所述頭孢妥侖母核的濃度保持大于等于lmg/ml時，溶液中補加D-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯。
5.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中反應結(jié)束后萃取前往溶液中加入體積比為1:2的甲醇和水混合溶液。
6.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(3)中所述有機溶劑為丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和異丙醇混合溶液，所述有機酸鈉鹽為異辛酸鈉、乙酸鈉和叔丁醇鈉中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求I所述的頭孢孟多酯鈉的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中所述脫色過程中加入活性炭的重量是所述頭孢妥侖母核重量的4-6%，步驟(3)中所述脫色過程中加入活性炭的重量是所述甲?；^孢孟多酯酸重量的2-5%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，步驟為7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈加熱攪拌反應，冷卻后處理得到頭孢妥侖母核；頭孢妥侖母核與硅烷化劑加熱回流反應至溶液澄清，惰性氣體保護下低溫加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反應，后處理得到甲酰基頭孢孟多酯酸；甲酰基頭孢孟多酯酸與有機酸鈉鹽反應，重結(jié)晶得到頭孢孟多酯鈉。通過上述方式，本發(fā)明提供的一種頭孢孟多酯鈉的制備工藝，通過簡單、容易實現(xiàn)的工藝得到的頭孢妥侖母核產(chǎn)率高，雜質(zhì)含量少，采用二氯甲烷作為溶劑，所得頭孢孟多酯酸的色級和產(chǎn)率都有了較大提高，在后處理過程中活性炭的用量明顯減少，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D501/04GK102816172SQ201210292449
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月17日 優(yōu)先權日2012年8月17日
發(fā)明者曾潤保, 王芳, 黃建忠, 羅新祖, 呂德新 申請人:蘇州中聯(lián)化學制藥有限公司