專利名稱：一種2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖化合物領(lǐng)域，具體涉及一種2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯是一種常用的醫(yī)藥中間體，它是一種抗乙肝病毒藥的片段。2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯(以下簡稱內(nèi)酯)，分子式C6C1(l05,分子量162. 14,結(jié)構(gòu)式如下
H0 U^CH3HO' OH
上述結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯制備可由D-果糖(R. L. Wistler, ((Methods CarbohudChem. >>，1963，2，484-485》為原料，產(chǎn)率在10%左右，該路線用的是劇毒試劑氰化鈉，危險(xiǎn)性很高，并且得到的產(chǎn)物為2號碳上的兩種異構(gòu)體產(chǎn)物，分離麻煩?；蚴且?D-葡萄糖為原料(Yang, B. Y. ; Montgomery, R. Carbohydr. Res.1996，280，27-45)，首先是將D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為D-果糖，然后經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化才能得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率僅為O. 4%，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)?；蚴且?，3-0-亞異丙基-D-甘油醒為原料(F. J. Lopea-Herrera, J. Carbohyd.Chem. 1994，13 (3)，767-775)，首先是將甘油醛與格式試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到的產(chǎn)物與氰化鈉進(jìn)行反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，第一步格式試劑的反應(yīng)需要超低溫(_78°C )，對設(shè)備的要求較高，并且費(fèi)用也不菲，第二步需要用到劇毒物質(zhì)氰化鈉，操作危險(xiǎn)性高?；蛴梢一?2-C-D-核糖酸酯為原料(F.J.Lopez Aparicio, Carbohyd.Res.，1984，129，99-109進(jìn)行合成，該方法所用的原料與上述方法所用原料相比，比較昂貴，且需要從其他起始原料進(jìn)行制備，費(fèi)用較高。綜上所述，上述方法都存在著反應(yīng)路線較長，產(chǎn)率低，操作麻煩，不能工業(yè)化大生產(chǎn)，并且反應(yīng)過程中要用到多種有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，甚至是劇毒溶劑，即使能大量生產(chǎn)也將會(huì)對環(huán)境造成污染、操作不慎就會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)等缺點(diǎn)，限制了這些制備方法的大規(guī)模應(yīng)用，從而進(jìn)一步限制了。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決以上合成2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯反應(yīng)路線較長，產(chǎn)率低，操作麻煩，不能工業(yè)化生產(chǎn)、使用多種和大量甚至劇毒有機(jī)溶劑的問題，本發(fā)明提供了一種合成路線簡單、產(chǎn)率高、易于工業(yè)化大生產(chǎn)、只使用一種有機(jī)溶劑的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法。本發(fā)明是通過以下措施實(shí)現(xiàn)的
一種2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法，包括以下步驟
(I)將D-果糖用水溶解得水溶液；(2)向步驟(I)得到的水溶液中加入氧化鈣，加入的原則為保持溫度在20-35°C并保持水溶液的液體狀態(tài)，加完后反應(yīng)一段時(shí)間；
(3)反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)體系pH為2.2-2. 5即得產(chǎn)物溶液。所述的制備方法，對步驟(3)得到的產(chǎn)物溶液進(jìn)行后處理。所述的制備方法，步驟(2)中D-果糖與氧化鈣的摩爾比為1:1-1. 5。所述的制備方法，步驟(I)中加入D-果糖之前，向水中通入氬氣，做氬氣保護(hù)。所述的制備方法，步驟(2)加完氧化鈣后，反應(yīng)8-12小時(shí)，升溫在45_55°C之間，繼續(xù)反應(yīng)10-14小時(shí)。所述的制備方法，產(chǎn)物溶液的后處理過程包括將產(chǎn)物溶液過濾、第一次濃縮、萃 取、干燥、第二次濃縮、結(jié)晶、尚心洗漆，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯晶體。所述的制備方法，萃取步驟包括兩次萃取，第一次萃取使用的萃取劑為質(zhì)量比為3:22的NaCl和丁酮的混合物，第二次萃取使用的萃取劑為丁酮。所述的制備方法，第一次萃取時(shí)使用的萃取劑中丁酮的量與第一次濃縮后的濃縮液的體積比為1:1;第二次萃取時(shí)使用的丁酮的量與第一次萃取時(shí)丁酮的量相同。所述的制備方法，第二次濃縮后控制濃縮液的LOD值為40-45%。所述的制備方法，結(jié)晶操作步驟為降溫至20°C，攪拌I小時(shí)后，繼續(xù)降溫至5-10°C，攪拌3小時(shí)。本發(fā)明的有益效果
(1)本發(fā)明方法以水為溶劑，以氧化鈣作為反應(yīng)試劑，反應(yīng)結(jié)束后僅用丁酮作為萃取試齊U，并且可以回收反復(fù)進(jìn)行使用，簡化了工藝，操作簡單，降低了對環(huán)境造成危害的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)率得到了一定的提高，且能大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)；
(2)通過對結(jié)晶工藝的改進(jìn)，大大提高了產(chǎn)品的生產(chǎn)得率。


附圖I為本發(fā)明實(shí)施例3得到的結(jié)晶產(chǎn)品的HPLC譜圖，
附圖2為本發(fā)明實(shí)施例3得到的結(jié)晶產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶后得到的產(chǎn)品的HPLC譜圖。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些闡述只是為了進(jìn)一步的理解本發(fā)明，并不對本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限定。實(shí)施例I :
2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法
(1)將D-果糖用水溶解得水溶液；
(2)向步驟(I)得到的水溶液中加入氧化鈣，D-果糖與氧化鈣的摩爾比為1:1，加入的原則為保持溫度在20-35°C并保持水溶液的液體狀態(tài)，如可以將氧化鈣平均分成20份加入，加完后反應(yīng)8小時(shí)，升溫在45-50°C之間，繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)；
(3)反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)體系pH為2.2即得產(chǎn)物溶液，可以使用常用的鹽酸、硝酸或者硫酸來調(diào)節(jié)pH。對步驟(3)得到的產(chǎn)物溶液進(jìn)行后處理，后處理步驟采用本領(lǐng)域常用后處理步驟。
最后測得產(chǎn)物2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯得率8%。實(shí)施例2
2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法
(O向水中通入氬氣，做氬氣保護(hù)，將D-果糖用水溶解得水溶液；
(2)向步驟(I)得到的水溶液中加入氧化鈣，D-果糖與氧化鈣的摩爾比為I:1，加入的原則為保持溫度在20-35°C并保持水溶液的液體狀態(tài)，如可以將氧化鈣平均分成20份加入，加完后反應(yīng)12小時(shí)，升溫在45-55°C之間，繼續(xù)反應(yīng)14小時(shí)；
(3)反應(yīng)完畢，使用濃度為30%的硫酸調(diào)節(jié)體系pH為2.5即得產(chǎn)物溶液。
(4)對步驟(3)得到的產(chǎn)物溶液進(jìn)行后處理，后處理過程包括將產(chǎn)物溶液過濾、第一次濃縮、洗滌、萃取、干燥、第二次濃縮、結(jié)晶、離心洗滌，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。其中各個(gè)操作步驟可以采用但不限于以下具體的操作方式
過濾用板框過濾機(jī)過濾反應(yīng)過程中析出的鹽，每次板框用2X60kg的水洗滌濾餅；第一次濃縮將得到的內(nèi)酯水溶液加入薄膜蒸發(fā)器中進(jìn)行濃縮，濃縮后所得體積為上一步中得到濾液體積的20-25% ；
第一次萃取用質(zhì)量比為3:22的NaCl和丁酮的混合物作為萃取劑對濃縮液進(jìn)行萃取，萃取劑中丁酮的量與濃縮液的體積比為1:1，攪拌半小時(shí)后，停止攪拌，靜止半小時(shí)后分層；
第二次萃取將下層液體用丁酮萃取，丁酮用量與第一次萃取所用丁酮的量相同；
干燥萃取液用硫酸鈉進(jìn)行干燥，也可以采用其他干燥方式進(jìn)行干燥；
第二次濃縮將內(nèi)酯的干燥丁酮溶液進(jìn)行濃縮測試，使其LOD值為40%時(shí)，濃縮完成； 結(jié)晶濃縮后的溶液降溫至20°C，攪拌I小時(shí)后，繼續(xù)降溫至5-10°C，攪拌3小時(shí)。用離心機(jī)放料離心得晶體，晶體用丁酮洗滌，直至晶體表面呈白色為止。取樣檢測產(chǎn)品純度為96%，得率為9. 7%。實(shí)施例3
2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法
(O向反應(yīng)釜中加入2800kg水，開啟攪拌，向水中通入氬氣，做氬氣保護(hù)，通氣2小時(shí)后，向反應(yīng)釜中加入1000 kg D-果糖，攪拌至其全部溶解成為澄清溶液，從釜內(nèi)取樣觀察水溶液是否澄清；
(2)向步驟(I)得到的水溶液中加入462.7 kg氧化I丐，D-果糖與氧化鈣的摩爾比為I:
I.15，分20次加完，每批加入23. 135kg，加入速度以保證反應(yīng)釜內(nèi)溫度不超過35°C，加完后反應(yīng)12小時(shí)，升溫在45-55°C之間，繼續(xù)反應(yīng)14小時(shí)；
(3)反應(yīng)完畢，使用濃度為30%的硫酸調(diào)節(jié)體系pH，加入速度以保證反應(yīng)釜內(nèi)溫度不超過45°C，調(diào)節(jié)pH為2. 5即得產(chǎn)物溶液；
(4)對步驟(3)得到的產(chǎn)物溶液進(jìn)行后處理，后處理過程包括將產(chǎn)物溶液過濾、第一次濃縮、萃取、干燥、第二次濃縮、結(jié)晶、尚心洗漆，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。其中步驟(4)中各個(gè)操作步驟可以采用但不限于以下具體的操作方式
過濾用板框過濾機(jī)過濾反應(yīng)過程中析出的鹽，每次板框用2X60kg的水洗滌濾餅； 第一次濃縮將過濾得到的濾液分批加入薄膜蒸發(fā)器中進(jìn)行濃縮，所得濃縮液體積為濾液體積的20-25% ；
第一次萃取用質(zhì)量比為3:22的NaCl和丁酮的混合物作為萃取劑對濃縮液進(jìn)行萃取，萃取劑中丁酮的量與濃縮液的體積比為1:1，攪拌半小時(shí)后，停止攪拌，靜止半小時(shí)后分層；
第二次萃取將下層液體用丁酮萃取，丁酮用量與第一次萃取所用丁酮的量相同；
干燥萃取液用硫酸鈉進(jìn)行干燥，也可以采用其他干燥方式進(jìn)行干燥；
第二次濃縮將內(nèi)酯的干燥丁酮溶液進(jìn)行濃縮測試，使其LOD值為45%時(shí)，濃縮完成； 結(jié)晶濃縮后的溶液降溫至20°C，攪拌I小時(shí)后，繼續(xù)降溫至5-10°C，攪拌3小時(shí)。用離心機(jī)放料離心得晶體，晶體用丁酮洗滌，直至晶體表面呈白色為止。取樣檢測產(chǎn)品純度為98. 7%以上，HPLC譜圖如附圖1，得率為12%，經(jīng)重結(jié)晶后產(chǎn)物純度在99. 7%以 上，HPLC譜圖如附圖2。
權(quán)利要求
1.一種2_C_甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備方法，其特征是包括以下步驟 (1)將D-果糖用水溶解得水溶液； (2)向步驟(I)得到的水溶液中加入氧化鈣，加入的原則為保持溫度在20-35°C并保持水溶液的液體狀態(tài)，加完后反應(yīng)一段時(shí)間； (3)反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)體系pH為2.2-2. 5即得產(chǎn)物溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于對步驟(3)得到的產(chǎn)物溶液進(jìn)行后處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中D-果糖與氧化鈣的摩爾比為 1:1-1. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入D-果糖之前，向水中通入氬氣，做氬氣保護(hù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)加完氧化鈣后，反應(yīng)8-12小時(shí)，升溫在45-55°C之間，繼續(xù)反應(yīng)10-14小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于產(chǎn)物溶液的后處理過程包括將產(chǎn)物溶液過濾、第一次濃縮、萃取、干燥、第二次濃縮、結(jié)晶、離心洗滌，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于萃取步驟包括兩次萃取，第一次萃取使用的萃取劑為質(zhì)量比為3:22的NaCl和丁酮的混合物，第二次萃取使用的萃取劑為丁酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于第一次萃取時(shí)使用的萃取劑中丁酮的量與第一次濃縮后的濃縮液的體積比為1:1 ;第二次萃取時(shí)使用的丁酮的量與第一次萃取時(shí)丁酮的量相同。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于第二次濃縮后控制濃縮液的LOD值為40%-45%。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于結(jié)晶操作步驟為降溫至20°C，攪拌I小時(shí)后，繼續(xù)降溫至5-10°C，攪拌3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖化合物領(lǐng)域，具體涉及一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法將D-果糖用水溶解得水溶液；向水溶液中加入氧化鈣，加入的原則為保持溫度在20-35℃并保持水溶液的液體狀態(tài)，加完后反應(yīng)一段時(shí)間；反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)體系pH為2.2-2.5即得產(chǎn)物溶液。本發(fā)明方法以水為溶劑，以氧化鈣作為反應(yīng)試劑，反應(yīng)結(jié)束后僅用丁酮作為萃取試劑，并且可以回收反復(fù)進(jìn)行使用，簡化了工藝，操作簡單，降低了對環(huán)境造成危害的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)率得到了一定的提高，且能大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)；通過對結(jié)晶工藝的改進(jìn)，大大提高了產(chǎn)品的生產(chǎn)得率。
文檔編號C07D307/33GK102702141SQ20121016145
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月23日
發(fā)明者劉頂, 唐地源, 王恩華, 王武寶 申請人:濟(jì)南圣泉唐和唐生物科技有限公司