專利名稱：含氮雜芳基化合物及其在增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF) α亞單位的穩(wěn)定性和增加體外及體內(nèi)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的方法和化合物。
背景技術(shù)：
組織缺氧的一個早期反應(yīng)是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的誘導(dǎo)，缺氧誘導(dǎo)因子是一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)PAS (Per/Arnt/Sim)轉(zhuǎn)錄激活劑，其調(diào)控隨細(xì)胞氧濃度改變的基因表達(dá)的改變。HIF是一種含有一個氧調(diào)節(jié)α亞單位(HIFa )和一個組成性表達(dá)β亞單位(HIFP )的雜二聚體，也被稱為芳香烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)細(xì)胞中， HIF α亞單位通過涉及視網(wǎng)膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL) E3連接酶復(fù)合物泛素化的機制迅速降解。在缺氧條件下，HIFa不降解，且一種活性HIFa/β 復(fù)合物在細(xì)胞核中累積并激活若干基因的表達(dá)，包括糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)-l、 促紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)。(Jiang等人，(1996)《生物化學(xué)雜志》(J. Biol. Chem. ),271:17771-17778 ;Iliopoulus 等人，(1996)《美國科學(xué)院院刊》 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA),93:10595-10599 ；Maxwell 等人，(1999)《自然》(Nature)， 399:271-275 ;Suiter 等人，(2000)《美國科學(xué)院院刊》，￡1:4748-4753 ;Cockman 等人，《生物化學(xué)雜志》,275 =25733-25741 ;和Tanimoto等人，(2000)《歐洲分子生物學(xué)學(xué)報》(ΕΜΒ0. J. )19:4298-4309) ο
在大多數(shù)細(xì)胞中，HIFa蛋白的含量隨缺氧而提高，且當(dāng)動物患有貧血或缺氧時， 體內(nèi)誘導(dǎo)出HIFa。在缺氧開始之后的幾個小時內(nèi)，HIFa的含量升高且在持續(xù)缺氧條件下回到基線。HIF已涉及到眾多細(xì)胞發(fā)展過程中，包括細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞周期停滯。 HIFa也已與心肌急性缺血及早期梗塞、肺動脈高血壓和炎癥有關(guān)。盡管HIFa已與腫瘤生長及轉(zhuǎn)移有關(guān)，但有些許跡象表示HIF直接涉及腫瘤發(fā)生。缺氧預(yù)處理已顯示可保護(hù)心肌和腦不受缺氧-局部缺血的損傷，其中靶器官患有短期缺氧。HIFa的穩(wěn)定性與局部缺血緊密相關(guān)且通過預(yù)處理誘導(dǎo)。(Wang和Semenza，(1993)《美國科學(xué)院院刊》，迎:4304-4308 ； Stroka等人，(2001)《美國實驗生物醫(yī)學(xué)學(xué)會雜志》(FASEB. J. ),15:2445-2453 ；Semenza等人，(1997)《國際腎臟雜志》(Kidney Int.)，過:553-555 ;Carmeliet等人，(1998)《自然》 394:485-490 ;Zhong 等人，(1999)《癌癥研究雜志》(Cancer Res. ),59:5830-5835 ；Lee ^ 人，(2000)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N. Engl. T. Med. ),343:148-149 :Sharp 等人，(2000)《腦血流及代謝雜志》(J. Cereb. Blood Flow Metab. )20:1011-1032 ;Semenza 等人，(2000)《實驗醫(yī)學(xué)與生物學(xué)進(jìn)展》(Adv. Exp. Med. Biol. ), 475:123-130 ；Thornton等人(2000)《生物化學(xué)雜志》(Biochem. J. ),350:307-312 ；Deindl和Schaper, (1998)《分子與細(xì)胞生物化學(xué)》 (Mol. Cell. Biochem. ), 186:43-51 ;Bergeron 等人，(2000)《神經(jīng)學(xué)年報》(Ann. Neurol.), 48285-296)o
一些研究者已經(jīng)對HIF α與pVHL之間的相互作用機制進(jìn)行了研究。最初認(rèn)為 HIF-I α內(nèi)來自殘基401至603的氧依賴性降解域(ODD)足以賦予嵌合蛋白構(gòu)造氧依賴不穩(wěn)定性。人們發(fā)現(xiàn)PVHL依賴性降解需要來自殘基526至652的含有ODD蛋白的域。另一方面，在保存于HIFa同系物(HIF-Ia中殘基556至574)中的區(qū)域內(nèi)Ρ564 突變?yōu)樘於彼峄騅532突變?yōu)榫彼崾沟迷诔Ｑ鯒l件下，全身HIFa蛋白穩(wěn)定并抵抗由pVHL介導(dǎo)的降解。(Huang等人，(1998)《美國科學(xué)院院刊》，迪:7987-7992 ;和Tanimoto等人，(2000) 《歐洲分子生物學(xué)學(xué)報》， 4298-4309 )。
HIFa含量通過許多模擬缺氧因子來增加，包括鐵螯合劑，例如去鐵草酰胺(DFO) 和二價金屬，例如CoCl2。HIFa含量是在常氧條件下利用涉及活性氧類的機制通過血管緊張素II、凝血酶和血小板衍生生長因子來增加。報告也已提出，HIFa是通過磷酸化作用來調(diào)節(jié)，其經(jīng)由涉及一氧化氮激活的磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)、肝細(xì)胞生長因子或絲裂原激活的蛋白激酶的路徑。作為PI3K的下游靶物的糖原合酶激酶直接磷酸化HIF a ODD域。 (Richard 等人，(2000)《生物化學(xué)雜志》(J. Biol. Chem. ),275:26765-26771 ;Sandau 等人，(2000)《生物化學(xué)與生物物理研究通訊》(Biochem.Biophys. Res. Commun. ), 278:263-267 ； Tacchini 等人，(2001)《分子致癌雜志》(Carcinogenesis), 22:1363-1371 ;和 Sodhi 等人，(2001)《生物化學(xué)與生物物理研究通訊》，迪Z292-300)。
促紅細(xì)胞生成素(EPO)是隨HIFa而產(chǎn)生的一種自然存在的激素，其刺激運載氧氣貫穿全身的紅細(xì)胞(紅血球)的產(chǎn)生。EPO通常由腎分泌，且內(nèi)源性EPO在氧減少(缺氧) 的條件下增加。所有類型貧血的特征在于血液運載氧的能力減少，并因而伴有類似體征與癥狀，包括皮膚及粘膜蒼白、虛弱、頭暈、易疲勞和嗜睡，導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降。具有嚴(yán)重貧血情況的受試者表現(xiàn)出難以呼吸及心臟畸形。貧血通常與紅細(xì)胞中或血紅蛋白中血液缺乏的病況有關(guān)。
貧血的普遍原因包括鐵、維生素B12和葉酸缺乏。貧血也會與慢性疾病并發(fā)，例如炎性病癥，包括具有繼發(fā)骨髓炎性抑制的病癥等等。貧血可由失血引起，例如由于事故、手術(shù)或由例如阿司匹林及布洛芬的藥物引起的胃腸出血。過度失血也可見于經(jīng)期出血過多的女性中，和含有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔瘡或胃癌或大腸癌等的人群中。
多種條件可引起紅血球的破壞(溶血)，從而導(dǎo)致貧血。例如，對細(xì)菌毒素和多種化學(xué)試劑的過敏型反應(yīng)可引起溶血,例如磺胺類和苯。溶血性貧血常由化學(xué)中毒、寄生蟲、感染或鐮狀細(xì)胞性貧血引起。另外，存在異常情形，其中身體產(chǎn)生對抗其自身紅血球的抗體， 從而導(dǎo)致溶血。任何骨髓疾病或損傷可引起貧血，因為此組織是紅血球生成，即紅血球合成的場所。放射、疾病或多種化學(xué)試劑也可引起骨髓破壞，產(chǎn)生再生障礙性貧血。經(jīng)歷化學(xué)療法的癌癥患者常具有再生障礙性貧血。貧血也與腎功能障礙有關(guān)，貧血的嚴(yán)重性與功能障礙的程度高度相關(guān)。經(jīng)歷透析的大多數(shù)腎衰竭患者患有慢性貧血。
除了在腎中產(chǎn)生以外，促紅細(xì)胞生成素還通過星形細(xì)胞和神經(jīng)元在中央神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中產(chǎn)生，并且EPO和EPO受體在腦外圍界面的毛細(xì)管上表達(dá)。此外，全身投藥的 EPO穿越血腦屏障并減少隨腦和脊髓局部缺血、機械性創(chuàng)傷、癲癇、興奮性毒素和神經(jīng)炎癥而產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞損失。(Sakanaka, (1998)《美國科學(xué)院院刊》，迪:4635-4640 ；Celik 等人，(2002)《美國科學(xué)院院刊》，盟:2258-2263 ；Brines等人，(2000)《美國科學(xué)院院 flj)),97:10526-10531 ；Calapai 等人，(2000)《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur. J. Pharmacol.)， 401:349-356 ;和Siren等人，(2001)《美國科學(xué)院院刊》，巡:4044-404)。
在近來的80年代，Amgen提出一種用于治療慢性腎衰竭患者的貧血的遺傳工程 EPO0也將EPO投予經(jīng)歷放射和/或化學(xué)療法的癌癥患者，以減少其對于輸血的需要。將EPO 用于治療與HIV感染或疊氮胸苷(AZT)療法相關(guān)的貧血。盡管EPO療法的市場漸增，但此產(chǎn)品的高成本不利地影響未來的銷售。另外，重組EPO療法需要靜脈內(nèi)EPO投藥每周I至 3次，多達(dá)12周，治療方案限制自行投藥且對患者造成不便。另一方面，由于廣泛及變化的糖基化作用在任何重組人類EPO中不再產(chǎn)生，故人類血清EPO顯示大小不均勻性。
誘導(dǎo)HIFa產(chǎn)生的缺氧病況是一種氧減少狀態(tài)，其當(dāng)肺損害或血流減少時可發(fā)生。局部缺血(血流減少)可由動脈或靜脈阻塞引起，所述阻塞由血塊(血栓)或由任何外來循環(huán)物質(zhì)(栓子)或由血管病癥，例如動脈粥樣硬化造成。血流減少可突然開始且持續(xù)時間短(急性局部缺血)，或可緩慢開始但持續(xù)時間長或頻繁再發(fā)生(慢性局部缺血)。急性局部缺血常與局部、不可逆組織壞死(一種梗死)有關(guān)，然而慢性局部缺血常與短暫性缺氧組織損傷有關(guān)。然而若灌注減少延長或嚴(yán)重，則慢性局部缺血也可于梗死有關(guān)。梗塞普遍發(fā)生于脾、腎、肺、腦和心，產(chǎn)生病癥，例如腸梗塞、肺梗塞、缺血性中風(fēng)和心肌梗塞。
局部缺血病癥的病理改變視局部缺血的持續(xù)時間和嚴(yán)重性，及患者存活長短而定。壞死也可見于梗塞的前24小時內(nèi)，且急性炎性反應(yīng)在鄰近梗塞的活組織中發(fā)生，同時白細(xì)胞向壞死組織區(qū)域遷移。經(jīng)歷隨后幾天，通過吞噬作用逐漸分解并移除梗塞內(nèi)細(xì)胞，且以膠原瘢痕或神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕代替。
一個器官中的灌注不足或梗塞常影響其它器官。例如，由肺栓塞引起的肺局部缺血不僅影響肺，而且使心和其它器官(例如腦)處于缺氧的壓力下。心肌梗塞可導(dǎo)致充血性心力衰竭和系統(tǒng)性高血壓，其通常涉及由于血栓形成、動脈管壁痙攣或心臟病毒性感染引起的冠狀動脈阻塞。若心搏停止延長且繼續(xù)灌注不足，則可發(fā)生繼發(fā)性并發(fā)癥，例如全心缺血性腦病。最普遍由于動脈粥樣硬化引起血管閉塞而引起的腦局部缺血在嚴(yán)重性上可由短暫性缺血性發(fā)作(TIA)到腦梗塞或中風(fēng)。雖然TIA的癥狀是暫時和可逆的，但TIA趨向于復(fù)發(fā)且常接著是中風(fēng)。
動脈閉塞性疾病包括可導(dǎo)致心肌梗塞的冠狀動脈疾病，及可影響腹主動脈，其主要分支和腿動脈的周圍動脈疾病。周圍動脈疾病包括伯格氏病(Buerger' s disease)、雷諾氏病(Raynaud' s disease)和手足發(fā)甜。盡管周圍動脈疾病普遍由動脈粥樣硬化引起， 其它主要原因包括例如糖尿病等。與周圍動脈疾病有關(guān)的并發(fā)癥包括嚴(yán)重腿部痙攣、心絞痛、心律失常、心衰、心臟病、中風(fēng)和腎衰竭。
局部缺血和缺氧病癥是發(fā)病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百萬的死亡且是造成全世界30%死亡的原因。在多種心血管病中，缺血性心臟病和腦血管病引起約17%的死亡。每年報道有一百三十萬非致命性急性心肌梗塞的病例，構(gòu)成大約每100，000人中300人的發(fā)病率。另一方面，估計每年有五百萬美國人患有靜脈血栓癥，且約600，000這些病例導(dǎo)致肺栓塞。約三分之一的肺栓塞患者最終死亡，使得肺栓塞成為美國人死亡的第三個最普遍原因。
當(dāng)如，局部缺血和缺氧病癥的治療集中在癥狀的減輕和致病性病癥的治療上。例如，心肌梗塞的治療包括用以控制疼痛和減輕心臟工作負(fù)荷的硝酸甘油和鎮(zhèn)痛藥。使用其它藥物，包括地高辛(digoxin)、利尿劑、氨利酮(amrinone)、β -阻斷劑、降脂劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來穩(wěn)定病況，但這些療法中沒有一個可直接作用于由局部缺血和缺氧產(chǎn)生的組織損壞。
由于當(dāng)前治療中及生產(chǎn)和使用重組EPO中的不足，所以依然需要有效治療以下疾病的化合物促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況，例如貧血，包括與糖尿病、貧血、潰瘍、腎衰竭、癌癥、感染、透析、手術(shù)和化學(xué)療法相關(guān)的貧血和涉及局部缺血和缺氧的病況，例如動脈閉塞性疾病、心絞痛、腸梗塞、肺梗塞、腦局部缺血和心肌梗塞。也需要有效預(yù)防由局部缺血引起的組織損壞的化合物，所述局部缺血由于例如動脈粥樣硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其類似病癥的肺部病癥而發(fā)生?？傊?，在此項技術(shù)中需要調(diào)節(jié)HIF和/或內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素，且可用于治療和預(yù)防HIF相關(guān)和EPO相關(guān)病癥的方法和化合物，所述病癥包括涉及貧血、局部缺血和缺氧的病況。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)的新穎化合物和方法。
本發(fā)明化合物的一個方面提供由式I表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種由式I表示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IA表示
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IB表示
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IC表示
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式ID表示
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1選自由下列各基組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代燒基、齒素、燒氧基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、經(jīng)取代芳基、燒硫基、氣基酸基、芳基、經(jīng)取代氨基、雜芳基、雜芳氧基、-S (O)n-芳基、經(jīng)-S(O)n-取代的芳基、-S (O)n-雜芳基和經(jīng)-S(O)n_取代的雜芳基，其中n為O、I或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1選自由下列各基組成的群組 (4-甲氧基)苯基磺?；被?； .2，6- 二甲基苯氧基； .3,4- 二氟苯氧基； .3，5- 二氟苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-5-氟苯氧基； .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基； .4-(苯基磺酰氨基)苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； .4-硝基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環(huán)己基氧基； 環(huán)己基硫基； 環(huán)己基磺酰基； 氟； 氫;碘； 異丙氧基； 甲基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亞磺?；?； 苯基磺?；?； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2選自由下列各基組成的群組經(jīng)取代氨基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵素、氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、-S(O)n-芳基、經(jīng)-S (O)n-取代芳基、-S (O)n-環(huán)烷基(其中n為O、I或2)、氨基羰基氨基、雜芳氧基和環(huán)燒氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2選自由下列各基組成的群組 (4-甲氧基)苯基磺?；被? .2，6- 二甲基苯氧基； .3,4- 二氟苯氧基； . 3，5- 二氟苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-5-氟苯氧基； .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基； .4-(苯基磺酰氨基)苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； .4-硝基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環(huán)己基氧基；環(huán)己基硫基； 環(huán)己基磺?；? 氟； 氫; 碘； 異丙氧基； 甲基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亞磺酰基； 苯基磺酰基； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3選自由下列各基組成的群組經(jīng)取代芳氧基；經(jīng)取代燒氧基；燒氧基；經(jīng)取代燒基；燒基；氣基；環(huán)燒氧基；氧；齒素；芳基；_s(o)n-芳基；經(jīng)-S (O)n-取代的芳基；_S (O)n-雜芳基和經(jīng)-S(O)n-取代的雜芳基(其中n為O、I或.2;氣基擬基氣基；和雜芳氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3選自由下列各基組成的群組 氣基; (4-甲基)苯基磺?；被窖趸?； .3,4- 二氟苯氧基； .3，5- 二氟苯氧基； .3-氟-5-甲氧基-苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環(huán)己基氧基；氫; 碘； 異丙氧基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基磺?；? 苯基亞磺?；?； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2和R3連同側(cè)接于其上的碳原子連接起來形成芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述芳基為苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4選自由下列各基組成的群組經(jīng)取代芳硫基、齒素、氫*、經(jīng)取代燒基和芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4選自由下列各基組成的群組 4-氯苯基硫基； 氯； 氫; 甲氧基甲基；和 苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R5為氫或芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5為苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R選自由下列各基組成的群組氫、氘、芳基和燒基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R選自由下列各基組成的群組苯基、氫、氘和甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組氫、氘、烷基、經(jīng)取代烷基和經(jīng)取代氨基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組 4-氨基丁基； 4-羥基芐基； 芐基； 羧甲基；M ； 羥甲基； 咪唑-4-基甲基；異丙基; 甲基；和 丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R、R'與側(cè)接于其上的碳原子連接起來形成環(huán)燒基環(huán)丙基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R"為氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R'、R"與分別側(cè)接于其上的碳原子和氮原子連接起來形成雜環(huán)基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述雜環(huán)基為吡咯烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R'"選自由下列各基組成的群組氫、羥基、燒氧基、經(jīng)取代燒氧基、硫輕基、酸氧基和芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R'"選自由下列各基組成的群組 羥基； 芐氧基； 乙氧基； 氫; 硫輕基； 甲氧基； 甲基擬基氧基；和 苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中WR8較佳選自由下列各基組成的群組氨基、經(jīng)取代氣基、輕基和燒氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中WR8選自由下列各基組成的群組 氣基; 二甲氨基； 羥基； 甲氧基；和 甲基擬基氣基。
31.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IIA表示
32.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIB表示
33.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIC表示
34.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IID表示
35.一種選自由以下物質(zhì)組成的群組的化合物 {[4-羥基-I-(萘-2-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[1-(3-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[1-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羥基-I- (2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[I-(4-乙酰氨基_苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羥基-I- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-羥基-I-苯基氨基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-6-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-氯-4-甲氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-氯-4-乙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-I-甲氧基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-乙氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-乙酰氧基-I-苯基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-乙氧基-4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲氧基甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-芐氧基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-乙氧基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I- 二甲基氨甲?；?4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-對-甲苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-輕基-6-(4-三氟甲基_苯氧基)_異喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；{[4-羥基-6- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-輕基-異喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；{[6- (4-氟-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(吡啶-4-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6-(吡啶-4-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(7-苯亞磺?；?4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(7-苯磺?；?4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-苯亞磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-苯磺?；?4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-氨基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯磺酰氨基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6- (3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(4-羥基-I-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-羥基-I-對-甲苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-I-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (3-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (2-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I-(萘-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-苯亞磺?；?4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-苯磺?；?4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-7-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-6-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-氯-4-羥基-6，7- 二苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-6，7- 二苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； ({4-羥基-7-[4-(甲苯-4-磺?；被?-苯氧基]_異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[4-羥基-7- (4-硝基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-巰基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-巰基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-輕基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-6- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； 2-⑶_ {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶-{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2- {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_ [ (4-羥基-7-苯基硫基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2- (R) - [ (4-羥基-7-苯基硫基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2- (R) - [ (4-羥基-7-苯氧基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2-⑶_ {[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_ [ (7-苯磺酰基-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (S) -2- [ (4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (S) -2- [ (4-巰基-7-苯氧基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸；(R) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸；[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-溴-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(I-溴-7-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-6-氯-4-輕基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I-溴-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I, 7- 二溴-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(7-溴-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-溴-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-苯并[g]異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I-溴-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-乙基硫基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-I- (4-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-氯-4-羥基-7-碘-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-氯-4-輕基-6-碘-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羥基-7-碘-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-4-羥基-7-甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-7- 丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-6- 丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(6-芐氧基-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸； [(I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_甲基-氨基]_乙酸； [(I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸； [(I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸； [羧甲基_ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [羧甲基_ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； I-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)_酰胺(三氟-乙酸鹽)； I-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺； I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺； I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸鹽)； I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸鹽)； I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2- 二甲氨基-乙基)_酰胺； I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺； (S) -2- [ (6-芐氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-羥基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-羥基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-羥基-丙酸； 2_ [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-2-甲基-丙酸；2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-2-甲基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸鹽)； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸鹽)； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸；(R) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； ⑶-2- [ (6-芐氧基-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-甲基-丁酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-苯基-丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-苯基-丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (4-羥基-苯基)_丙酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3- (4-羥基-苯基)_丙酸； (R)-2-[(I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4_羥基-苯基)_丙酸； (S)-2-[ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4_羥基-苯基)_丙酸； (R)-2-[ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4-羥基-苯基)_丙酸； (S)-2-[(I-氯-4-羥基-7-異丙氧基_異喹啉-3-羰基)_氨基]-3-(4-羥基-苯基)_丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_戊酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_戊酸； (R)-I-(I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_吡咯烷-2-甲酸； (S)-I-(I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_吡咯烷-2-甲酸； (R)-1-(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸； (S)-1-(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸； (R) -6-氨基-2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽)；(S) -6-氨基-2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽)；(R) -6-氨基-2- [ (I-氯-4-輕基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸鹽； (S) -6-氨基-2- [ (I-氯-4-輕基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽)； (R) -6-氨基_2_[ (I-氯-4-輕基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_己酸；三氟乙酸鹽； (S) -6-氨基-2- [ (I-氯-4-輕基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽)； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_琥珀酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_琥珀酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_琥珀酸； (S) -2- [ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_琥珀酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_琥珀酸； I-[ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-環(huán)丙甲酸； I-[ (I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-環(huán)丙甲酸； 二氘-[(I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； (R) -2- [ (6-芐氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- [ (7-芐氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (7-芐氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； ⑶-2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (R) -2- [ (I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (S) -2- [ (6-異丙氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (6-異丙氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- [ (7-異丙氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (7-異丙氧基-I-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； I-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-I-羥甲基-乙基)-酰胺； I-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-I-羥甲基-乙基)-酰胺； 1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-I-羥甲基-乙基)-酰胺； {[7- (3，5- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (3，5- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； ({7- [4- (4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基} _氨基)_乙酸； ({6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基} _氨基)_乙酸； {[7- (3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (3-氯-4-氟-苯氧基)-4-輕基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； (S) -2- {[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_[ (7-環(huán)己基氧基-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-⑶-{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_ {[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶_ [ (4-羥基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； 2-⑶_ [ (4-羥基-I-甲基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸；2-⑶_ {[4-羥基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[7-(3, 5-二氟-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(6-環(huán)己基氧基-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-環(huán)己基氧基-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-環(huán)己基氧基-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(7-環(huán)己基硫基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(7-環(huán)己磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-I-異丁基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-I-吡啶-2-基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-乙基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I- 二甲氨基甲基-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-I-甲基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-I-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；和其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。
36.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑。
37.一種治療、預(yù)防或預(yù)先治療至少部分由缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)調(diào)介的病況的方法，所述方法包含投予一哺乳動物類患者一治療有效量的包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和醫(yī)藥上可接受賦形劑或載劑的醫(yī)藥組合物，限制條件為所述化合物不選自由下列物質(zhì)組成的群組 N- ((I-氯-4-羥基-7- (2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((I-氯-4-羥基-6- (2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸， N- ((I-氯-4-羥基-7-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((I-氯-4-羥基-6-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((7- 丁氧基-I-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((6-芐氧基-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸， N- ((7-芐氧基-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸， N- ((8-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸， N- ((7- 丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸，和 ((7-芐氧基-I-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)乙酸甲酯。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述病況選自由以下病癥組成的群組貧血病癥、神經(jīng)學(xué)病癥和/或損傷；包括中風(fēng)、創(chuàng)傷、癲癇、神經(jīng)變性疾病、心肌梗塞、肝局部缺血、腎局部缺血和中風(fēng)等情況；周圍血管病癥、潰瘍、燒傷和慢性傷口 ；肺栓塞；和缺血_再灌注損傷。
39.一種抑制調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子a亞單位的羥化酶活性的方法，所述方法包含使所述酶與一抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物接觸。
40.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與至少一種其它治療劑組合的混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述其它治療劑為促紅細(xì)胞生成素。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子并適用于通過增加體外和體內(nèi)的內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素來治療促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況的化合物。
文檔編號C07D403/12GK102977015SQ201210152768
公開日2013年3月20日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者邁克爾·P·阿蘭德, 李·A·弗利平, 福爾克馬·京茨勒-普卡爾, 何文彬, 埃里克·D·圖爾托, 杜曉輝 申請人:菲布羅根有限公司