專利名稱：對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟藥物中間體的制備方法，具體涉及一種對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法。
背景技術(shù)：
對(duì)三氟甲基水楊酸是農(nóng)藥和醫(yī)藥的關(guān)鍵原料和中間體。美國(guó)專利文獻(xiàn)US4110442的實(shí)施例I公開了一種2_羥基_4_三氟甲基苯甲酸(SP對(duì)三氟甲基水楊酸)的制備方法。該方法是將162. Ilg的間三氟甲基苯酚(lmol)、414. 60g的無水碳酸鉀(3mol)以及二氧化碳在40atm的壓力以及190°C的溫度下反應(yīng)一周，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理得到2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸。該方法的不足在于(1)反應(yīng)壓力高達(dá)40atm，從而增加了安全隱患；(2)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，需要一周左右；(3)收率較低，僅有65%，不適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種反應(yīng)時(shí)間短、收率高的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，具有以下步驟①將間三氟甲基苯酚和碳酸鹽加入到反應(yīng)裝置中，然后向反應(yīng)裝置中通入二氧化碳，在8atm 12atm的壓力以及150°C 165°C的溫度下反應(yīng)20h 24h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物將步驟①得到的含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入到60°C 90°C的熱水中溶解得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的溶液，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后對(duì)該溶液進(jìn)行萃??；③將步驟②萃取得到的萃取液用酸調(diào)節(jié)至PH值為2 4，然后依次進(jìn)行過濾、洗滌、重結(jié)晶，得到對(duì)三氟甲基水楊酸。上述步驟①中，間三氟甲基苯酚與碳酸鹽以及二氧化碳的摩爾比為I : (2.5 3.5) (I. 5 2. 5)。所述的碳酸鹽為無水碳酸鈉或者無水碳酸鉀。上述步驟②中，含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物與熱水的重量比為
I: 5 I : 6。萃取所用的萃取劑為乙醚。上述步驟③中，所述的酸為鹽酸或者硫酸。重結(jié)晶采用的溶劑為乙醇與水的混合溶劑,其中乙醇與水的重量比為I : I 4 : 3。本發(fā)明具有的積極效果本發(fā)明的方法通過將反應(yīng)壓力降至IOatm左右，將反應(yīng)溫度降至160°C左右，這樣可將整個(gè)反應(yīng)時(shí)間縮短至I天左右，大大提高了反應(yīng)效率，而且收率可達(dá)90%以上,適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式(實(shí)施例I)
本實(shí)施例的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法具有以下步驟①將162g的間三氟甲基苯酹(Imol)和318g的無水碳酸鈉(3mol)加入到高壓反應(yīng)爸中，然后向高壓反應(yīng)釜中通入二氧化碳(約2mol)，在IOatm的壓力下緩慢升溫至160°C，并在該溫度下反應(yīng)24h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物。②將步驟①得到的含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物冷卻至環(huán)境溫度 ((TC 40°C，下同)，然后加入到3L溫度為70°C的熱水中溶解得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的溶液，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后用乙醚萃取兩次。③將步驟②萃取得到的萃取液用鹽酸調(diào)節(jié)至pH值為3，然后過濾，接著用去離子水洗滌濾餅，再用乙醇/水混合溶劑(重量比為I : I)重結(jié)晶二次，得到196g的對(duì)三氟甲基水楊酸，收率為95%。(實(shí)施例2)
本實(shí)施例的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法具有以下步驟
①將162g的間三氟甲基苯酹(Imol)和318g的無水碳酸鈉(3. 5mol)加入到高壓反應(yīng)釜中，然后向高壓反 應(yīng)釜中通入二氧化碳(約2. 5mol)，在12atm的壓力下緩慢升溫至 165°C，并在該溫度下反應(yīng)20h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物。②將步驟①得到的含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物冷卻至環(huán)境溫度， 然后加入到2. 8L溫度為90°C的熱水中溶解得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的溶液，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后用乙醚萃取兩次。③將步驟②萃取得到的萃取液用鹽酸調(diào)節(jié)至pH值為2. 5，然后過濾，接著用去離子水洗滌濾餅，再用乙醇/水混合溶劑(重量比為I : I)重結(jié)晶二次，得到192g的對(duì)三氟甲基水楊酸，收率為93%。(實(shí)施例3)
本實(shí)施例的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法具有以下步驟
①將162g的間三氟甲基苯酚(Imol)和345g的無水碳酸鉀(2. 5mol)加入到高壓反應(yīng)爸中，然后向高壓反應(yīng)爸中通入二氧化碳(約I. 5mol),在8atm的壓力下緩慢升溫至150°C, 并在該溫度下反應(yīng)22h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物。②將步驟①得到的含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鈉的混合物冷卻至環(huán)境溫度， 然后加入到3L溫度為60°C的熱水中溶解得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的溶液， 將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后用乙醚萃取兩次。③將步驟②萃取得到的萃取液用硫酸調(diào)節(jié)至pH值為3. 5，然后過濾，接著用去離子水洗滌濾餅，再用乙醇/水混合溶劑(重量比為4 3)重結(jié)晶二次，得到194g的對(duì)三氟甲基水楊酸，收率為94%。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于具有以下步驟 ①將間三氟甲基苯酚和碳酸鹽加入到反應(yīng)裝置中，然后向反應(yīng)裝置中通入二氧化碳，在8atm 12atm的壓力以及150°C 165 °C的溫度下反應(yīng)20h 24h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物； ②將步驟①得到的含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入到60°C 90°C的熱水中溶解得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的溶液，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后對(duì)該溶液進(jìn)行萃取； ③將步驟②萃取得到的萃取液用酸調(diào)節(jié)至PH值為2 4，然后依次進(jìn)行過濾、洗滌、重結(jié)晶，得到對(duì)三氟甲基水楊酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟①中，間三氟甲基苯酚與碳酸鹽以及二氧化碳的摩爾比為I : (2. 5 3. 5) (I. 5 2. 5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟①中，所述的碳酸鹽為無水碳酸鈉或者無水碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟②中，含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物與熱水的重量比為I : 5 I : 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟②中，萃取所用的萃取劑為乙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟③中，所述的酸為鹽酸或者硫酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法，其特征在于步驟③中，重結(jié)晶采用的溶劑為乙醇與水的混合溶劑，其中乙醇與水的重量比為I : I 4 : 3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對(duì)三氟甲基水楊酸的制備方法。該方法具有以下步驟①將間三氟甲基苯酚和碳酸鹽加入到反應(yīng)裝置中，然后向反應(yīng)裝置中通入二氧化碳，在8atm～12atm的壓力以及150℃～165℃的溫度下反應(yīng)20h～24h，得到含有2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸鹽的混合物；②將上述混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入到60℃～90℃的熱水中溶解，再將該溶液冷卻至環(huán)境溫度后對(duì)該溶液進(jìn)行萃取；③將萃取液用酸調(diào)節(jié)至pH值為2～4，然后依次進(jìn)行過濾、洗滌、重結(jié)晶，得到對(duì)三氟甲基水楊酸。本發(fā)明的方法通過降低反應(yīng)壓力和反應(yīng)溫度，可將反應(yīng)時(shí)間大大較短，而且收率可達(dá)90%以上。
文檔編號(hào)C07C51/02GK102617338SQ201210049409
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者丁志偉, 吳建華, 胡國(guó)宜, 金曉賢 申請(qǐng)人:常州市陽光藥業(yè)有限公司