專利名稱：鈣傳感受體活性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鈣傳感受體活性化合物、用于治療的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用所述化合物治療疾病的方法以及所述化合物在制備藥劑中的用途。
背景技術(shù)：
I丐傳感受體(Calcium-sensing receptor,CaSR)是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),其通過磷脂酶C的激活而發(fā)送信號(hào)，增加1，4，5_三磷酸肌醇和細(xì)胞溶質(zhì)鈣的水平。CaSR屬于GPCR超家族的C亞家族，GPCR超家族還包括谷氨酸受體、Y-氨基丁酸(GABA)受體、信息素受體和氣味感受器，它們均具有非常大的胞外結(jié)構(gòu)域。該結(jié)構(gòu)域帶有高的負(fù)電荷，參與鈣與其它帶正電荷分子的結(jié)合。CaSR在甲狀旁腺中發(fā)現(xiàn)，但是也已經(jīng)在腦、腸、垂體、甲狀腺、骨組織和腎臟中鑒定出[Brown, E.M.Calcium-Sensing Receptor.Primerof the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,第 5 版，2003, American Society for Bone and Mineral Research,第 17 章，第 111 頁；Drueke,T.Ε.Nephrol Dial Transplant(2004) 19, v20-v26]。鈣傳感受體(CaSR)檢測細(xì)胞外鈣濃度的變化并啟動(dòng)該細(xì)胞的功能性應(yīng)答，即調(diào)節(jié)甲狀旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通過作用于各種細(xì)胞如骨細(xì)胞和腎臟細(xì)胞而增加細(xì)胞外鈣離子濃度；相反地，細(xì)胞外鈣離子濃度通過作用于甲狀旁腺細(xì)胞而抑制PTH的分泌。鈣濃度和PTH水平之間的互反關(guān)系是鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持的重要機(jī)制。I丐模擬活性(calcimimetic activity)相當(dāng)于產(chǎn)生或引起通過細(xì)胞外I丐離子(Ca2+) e和細(xì)胞外鎂離子(Mg2+) e的濃度變化所觀察到的生物應(yīng)答的能力?；?amp;2+\和(Mg2+ )e離子在體內(nèi)通過調(diào)節(jié)身體的許多生命機(jī)能所依賴的鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮重要作用。因此，低血鈣和高血鈣(即其中(ca2+)e離子低于或高于平均閾值的病癥)對(duì)于許多功能如心臟、腎臟或腸功能具有重要影響。它們深度影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Chattopadhyay 等人，Endocr.Review,第 17 卷，4,第 289-307 頁(1996))。已經(jīng)證明:在毫摩爾濃度范圍內(nèi)的Ca2+和Mg2+離子以及Ba2+離子刺激CaSR?？梢酝ㄟ^β -淀粉樣肽誘導(dǎo)腦內(nèi)CaSR活化，β -淀粉樣肽參與神經(jīng)變性痰病如阿爾茨海默病(Ye 等人，J.Neurosc1.，47，547-554，Res.1997)。CaSR活性的失調(diào)與諸如以下的生物學(xué)紊亂相關(guān):原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、胃腸疾病、內(nèi)分泌疾病和神經(jīng)變性疾病或者其中(Ca2+)e離子異常聞的一些癌癥。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(原發(fā)性HPT)的特征為PTH和血清鈣的水平升高，其通常由甲狀旁腺的腺瘤引起。其可導(dǎo)致骨疼痛和骨吸收過量。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(繼發(fā)性HPT)通常出現(xiàn)在腎功能降低的患者中，特征為PTH水平升高。其潛在原因很復(fù)雜，但是將維生素D轉(zhuǎn)化為骨化三醇的能力降低和磷水平的升高在繼發(fā)性HPT的發(fā)展中起重要作用。如果不進(jìn)行治療，繼發(fā)性HPT的臨床表現(xiàn)包括骨和關(guān)節(jié)疼痛以及肢體畸形[Harrington, P.E.和 Fotsch, C.Calcium Sensing ReceptorActivators:Calcimimetics.Current Medicinal Chemistry,2007,14,3027-3034]。
腎功能降低或腎衰竭還伴有腎性骨營養(yǎng)不良，例如纖維性骨炎、骨軟化、無動(dòng)力性骨病(adynamic bone disease)或骨質(zhì)疏松癥。這些疾病的特征是骨轉(zhuǎn)換高或低。骨質(zhì)疏松癥是一種特別依賴于年齡和性別的多因素疾病。雖然絕經(jīng)婦女極大地受到影響，但是逐漸證明骨質(zhì)疏松癥是老年男性的問題并且暫時(shí)沒有最理想的治療。其社會(huì)成本在今后可能變甚至更大，特別是當(dāng)預(yù)期壽命變得更長時(shí)。目前采用雌激素、降鈣素或雙膦酸藥物(其阻止骨吸收而不刺激骨生長)來治療骨質(zhì)疏松癥。最新數(shù)據(jù)證實(shí):間歇性地增加PTH或其衍生物在治療骨質(zhì)疏松癥中是有效的，能夠通過刺激骨形成來重塑骨(Whitfield等人，Drugs&Aging，15⑵第117-129頁(1999))。這種用于治療骨質(zhì)疏松癥的新治療方法顯示是非常有利的，雖然使用PTH激素伴有重要問題如注射途徑、但是還有最近在人臨床試驗(yàn)中觀察到的出現(xiàn)腫瘤?？梢酝ㄟ^阻斷鈣傳感受體獲得內(nèi)源性PTH的間歇性分泌。采用CaSR激動(dòng)劑阻斷PTH分泌后可出現(xiàn)PTH的快速增加(回彈效應(yīng))，其繼而在治療骨質(zhì)疏松癥中是有利的。對(duì)CaSR具有激活作用的化合物(CaSR激動(dòng)劑)，即選擇性地作用于CaSR以模擬或增強(qiáng)Ca2+作用的化合物，稱為鈣模擬劑(calcimimetic)。另一方面，對(duì)CaSR具有拮抗作用的化合物(CaSR拮抗劑，即壓制或抑制Ca2+作用的化合物)稱為鈣阻滯劑(calcilytic)。最近發(fā)現(xiàn)鈣傳感受體是開發(fā)新治療方法的有效靶標(biāo)，例如采用鈣模擬劑治療腹瀉[Osigweh 等人，J American Coll.0f Surgeons,第 201 卷，第 3 期，增刊 I, 2005 年 9 月，第17 頁]。

已經(jīng)顯示鈣模擬劑在商業(yè)上可用于治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)(HPT):鈣模擬化合物Ciuacaket [Balfour, J.A.B.等人，Drugs (2005) 65 (2)，271-281 ；Linberg 等人，J.Am.Soc.Nephrol(2005),16,800-807, Clinical Therapeutics(2005)，27 (11)，1725-1751]可購買獲得用于治療透析的慢性腎臟疾病患者中的繼發(fā)性HPT和用于治療甲狀旁腺癌患者中的原發(fā)性HPT。因此，已經(jīng)獲得了在人中鈣傳感受體(CaSR)激活劑的概念的證據(jù)，并且充分確定了臨床相關(guān)性。其它鈣模擬化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814、W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069, W097/41090、US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、TO95/11221、TO93/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602, W004/106280, W004/106295,W004/106296、W005/068433、W005/115975、EP1757582、W02009/051718、W02008/019690、W02009/065406 和 TO2010/021351 中有記載。發(fā)明簡述本發(fā)明的新化合物是人鈣傳感受體(CaSR)的調(diào)節(jié)劑如激活劑或激動(dòng)劑，因此可用于治療或預(yù)防涉及CaSR活性調(diào)節(jié)的大量疾病或生理學(xué)障礙。因此，本發(fā)明涉及通式I化合物及其立體異構(gòu)體、可藥用鹽、溶劑合物或水合物:
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，由式Ia或Ib表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟或Cu烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-乙氧基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中Ar表示包含1-3個(gè)選自O(shè)的雜原子的C2_5雜環(huán)燒基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自Cy烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、羥基c2_4烷基、氨基C2_4烷基、羥基C2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺?；被鵦2_4烷基、氨基磺酰基Cu烷基、氨基羰基Cy烷基或包含1-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的C3_5雜環(huán)烷基，其中所述Cu烷基、c2_4鏈烯基、c2_4炔基、羥基c2_4烷基、氨基c2_4烷基、羥基c2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基C2_4烷基、氨基磺酰基Cy烷基、氨基羰基CV4烷基或包含1-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的C3_5雜環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1^2烷基磺?；被?NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自甲基磺酰基氨基乙基、氨基磺?；一?、氣基橫酸基丙基、輕基乙基氣基乙基或氣基乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2與它們連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的4、5、6或7元C3_6雜環(huán)烷基，所述C3_6雜環(huán)烷基任選被氧代基、羥基、三氟甲基、C^6烷基、-NH2、-S (O) 2NH2、-S (O) 2CH3、C1^6烷基羰基、羥基C2_6烷基、CV6烷氧基或C2_6烷基氨基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合 物，其中所述雜環(huán)選自任選被氧代基、羥基或NH2取代的哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基或二氮雜環(huán)庚烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自: 4- [2- [4- [ (IR，3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]-苯基]乙?；鵠哌嗪-2-酮；甲酸(化合物101)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-[2-(甲磺酰氨基)乙基]乙酰胺；甲酸(化合物102)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺；甲酸(化合物103)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(2-氨磺?；一?乙酰胺(化合物104)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(3-氯苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N- (2-氨磺?；一?乙酰胺(化合物105)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N- (2-氨磺?；一?乙酰胺(化合物106)， 4- [2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (3-乙氧基苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-乙?；鵠哌嗪-2-酮(化合物107)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-[2-(2-羥基乙基氨基)乙基]乙酰胺(化合物108)，2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮(化合物109)， 1-(1,4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[4-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酮(化合物110)， N-(2-氨基乙基)-2-[4-[(lR,3S)-3-[[(lR)-l_(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酰胺(化合物111)， 1-(4-氨基-1-哌啶基)-2-[4-[(IR，3S) -3-[ [ (IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酮(化合物112)， 2-[4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-1-哌嗪-1-基-乙酮(化合物113)，或 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(3-氨磺?；?乙酰胺(化合物114)。
11.在治療中用作藥劑的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物。
12.用于治療、改善或預(yù)防與CaSR活性失調(diào)相關(guān)的生理學(xué)紊亂或疾病的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、水合物或體內(nèi)可水解的酯以及包含可藥用載體或賦形劑。
14.預(yù)防、治療或改善甲狀旁腺癌、甲狀旁腺腺瘤、原發(fā)性甲狀旁腺增生、心臟或腎臟或腸功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、多囊腎疾病、足細(xì)胞相關(guān)疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、貧血、心血管疾病、腎性骨營養(yǎng)不良、纖維性骨炎、無動(dòng)力性骨病、骨質(zhì)疏松癥、類固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨軟化和相關(guān)骨疾病、腎移植后的骨丟失、心血管疾病、胃腸疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)變性疾病、癌癥、阿爾茨海默病、IBS、IBD、同化不良、營養(yǎng)不良、腸能動(dòng)性異常如腹瀉、血管鈣化、鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常、高血鈣癥或腎性骨疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的權(quán)利要求ι- ο任一項(xiàng)的化合物，任選與活性維生素-D留醇或維生素-D衍生物如1-α -羥基膽鈣化醇、麥角骨化醇、膽鈣化醇、25-羥基膽鈣化醇、1-α-25-二羥基膽鈣化醇組合或?qū)⑺鼈冏鳛檠a(bǔ)充劑施用，或者與磷酸鹽結(jié)合劑、雌激素、降鈣素或雙膦酸藥物組合或?qū)⑺鼈冏鳛檠a(bǔ)充劑施用。
15.化合物,選自: 2-[4-[(IR)-3-氧代環(huán)戊基]苯基]乙酸乙酯(中間體1)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸乙酯(中間體2)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸(中間體3)， (4- {(IR，3S) -3-[ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中間體4)， (4-{(lR，3S)-3-[(lR)-l-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中間體5)， {4-[ (IR，3S) -3- ((IR)-1-苯并[I，3] 二氧雜環(huán)戊烯_4_基-乙基氨基)-環(huán)戊基]-苯基}-乙酸乙酯(中間體6)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸(中間體7)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]_環(huán)戊基}-苯基)-乙酸(中間體8)，或 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸(中 間體9)。
全文摘要
通式(I)化合物、其作為鈣受體活性化合物用于預(yù)防、治療或改善與CaSR活性失調(diào)相關(guān)的生理學(xué)紊亂或疾病如甲狀旁腺功能亢進(jìn)的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物治療疾病的方法。
文檔編號(hào)C07C235/10GK103228619SQ201180056925
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者P·韋德索, L·K·A·布萊爾 申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司