一種具有抗腫瘤活性的硫基類(lèi)化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有抗腫瘤活性的硫基類(lèi)化合物，具體涉及 含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺基吡唑片段的硫基類(lèi)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物，和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及在制備組蛋白去乙?；敢种苿┘捌?用于治療和/或預(yù)防癌癥中的用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 表觀遺傳研宄正成為人類(lèi)攻克腫瘤的希望。表觀遺傳改變多發(fā)生在腫瘤發(fā)生的 早期，此時(shí)腫瘤細(xì)胞尚未對(duì)人體造成實(shí)質(zhì)性損害，此時(shí)進(jìn)行干預(yù)，很有可能將其扼殺在搖籃 里。另外，相比遺傳修飾幾乎是不可能逆轉(zhuǎn)而言，表觀遺傳修飾異?？梢阅孓D(zhuǎn)，使腫瘤細(xì)胞 恢復(fù)為正常狀態(tài)。因而，表觀遺傳研宄具有更為廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的一種重要方式，人類(lèi)絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都存在組蛋 白修飾異常，這種異常能引起抑癌基因沉默致使腫瘤形成。組蛋白去乙?；福℉iStone deacetylaSe，HDAC)是一個(gè)包含多個(gè)成員的酶家族，目前已知有18種亞型，按其種系及與 酵母同源性不同分為以下四類(lèi)：與酵母Rpd3, HoSl，HoS2同源的I類(lèi)，包括HDAC1、2、3、8 ; 與酵母Hdal，HoS3同源的IIa類(lèi)包括HDAC4、5、7、9, IIb類(lèi)包括HDAC6、10 ;與酵母Sir2同 源的III類(lèi)，包括SIRTl~SIRT7 ;與I和II類(lèi)HDAC都有部分同源性，但其種系不同的IV 類(lèi)，有HDAC11。其中I、II、IV類(lèi)為經(jīng)典的Zn2+依賴(lài)的HDACS，而第III類(lèi)屬于Sirtuin家 族，為NAD +依賴(lài)的HDACS。研宄表明，第I和II類(lèi)HDACS能夠抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，以HDACS為靶點(diǎn)的抑制劑研宄已成為 抗腫瘤藥物研宄的熱點(diǎn)之一。
[0004] 本發(fā)明在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰 胺基片段的硫基類(lèi)化合物，體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明，其具有良好的抗腫瘤活性，并表 現(xiàn)出優(yōu)異的HDAC抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的的硫基類(lèi)化合物，具體為含有 3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺基吡唑片段的硫基類(lèi)化合物及其制備方法，以及該類(lèi)化合物作 為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A(yù)防和/或治療腫瘤中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明涉及通式I所示的化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0007]
[0008]其中，
[0009] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0010] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（c「c4)烷氧基；優(yōu)選鹵素；
[0011]馬獨(dú)立選自H或（C「C5)烷基，優(yōu)選為H;
[0012] R3獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羥基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或芐基；優(yōu)選為H ;
[0013] R4獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；?、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或芐基；優(yōu)選為H ;
[0014] R3與R4不同時(shí)存在；
[0015] m為1-5之間的整數(shù)；
[0016] n為0-4之間的整數(shù)；
[0017] m+n為小于8的整數(shù)；
[0019] R5SH或乙?；?br>[0020] 本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0021] 其中，
[0022] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0023] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C 1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C 1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（C「C4)烷氧基；
[0024] 馬為H、（C「C5)烷基；
[0025] R3獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；?、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、芐基；
[0026] &獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；ⅲ–2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或芐基；優(yōu)選為H ;
[0027] 馬與R4不同時(shí)存在；
[0028]m為1-5之間的整數(shù)；
[0029] n= 0 ；
[0030] X為CH2;
[0031] 馬獨(dú)立選自H、乙酰基；
[0032] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0033] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0034] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C 1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C 1-C4)烷氧基、苯基、硝基、鹵代（C1-C4)烷氧基；
[0035] 馬為H;
[0036] R3為H;
[0037] 1?4為H;
[0038] R3與R4不同時(shí)存在；
[0039] m為1-5之間的整數(shù)；
[0040] n= 0 ；
[0041] X為亞甲基；
[0042] 1?5獨(dú)立選自H、乙酰基；
[0043] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0044] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0045] 札為 F
[0046] 馬為 H ;
[0047] R3為 H ;
[0048] R3為 H ;
[0049] R3與R4不同時(shí)存在；
[0050] m為1-5之間的整數(shù)；
[0051] n= 0 ；
[0052] X為亞甲基；
[0053] 馬獨(dú)立選自H、乙酰基；
[0054] 本發(fā)明優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0055] 其中，
[0056] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0057] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（C「C4)烷氧基；
[0058] 馬為H;
[0059] R3獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；?、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、芐基；
[0060] &獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；?、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或芐基；優(yōu)選為H;
[0061] 1?3與1?4不同時(shí)存在；
[0062] m為2-4之間的整數(shù)；
[0063] n為2-3之間的整數(shù)；
[0064] m+n為小于8的整數(shù)；
[0066] 1?5獨(dú)立選自H、乙?；?；
[0067] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0068] 其中，
[0069] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0070] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（C「C4)烷氧基；
[0071]R2Sh;
[0072] R3為H;
[0073] R4為H;
[0074] R3與R4不同時(shí)存在；
[0075] m為2-4之間的整數(shù)；
[0076] n為2-3之間的整數(shù)；
[0077] m+n為小于8的整數(shù)；
[0079] 1?5獨(dú)立選自H、乙?；?br>[0080] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0081] 其中，
[0082] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0083] 札為F
[0084] 馬為 H ;
[0085] R3為H ;
[0086] R4為H ;
[0087] 馬與R4不同時(shí)存在；
[0088] m為2-4之間的整數(shù)；
[0089] n為2-3之間的整數(shù)；
[0090] m+n為小于8的整數(shù)；
[0092] 馬獨(dú)立選自H、乙?；?；
[0093] 本發(fā)明優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0094] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0095] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（c「c4)烷氧基；
[0096] R2為（C「C5)烷基；
[0097] 馬獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羥基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、芐基；
[0098] &獨(dú)立選自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羥基烷基、（C2-C4)?；?、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或芐基；優(yōu)選為H;
[0099] R3與R4不同時(shí)存在；
[0100] m為1-5之間的整數(shù)；
[0101] n= 0 ；
[0102] X為亞甲基；
[0103] 馬獨(dú)立選自H、乙?；?br>[0104] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0105] 環(huán)A為吡唑環(huán)；
[0106] R1獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)如下取代基：鹵素、（C1-C4)烷基、鹵代（C1-C4)烷基、二氧亞 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、鹵代（c「c4)烷氧基；
[0107] R2S(CrC5)烷基；
[0108] 馬獨(dú)立選自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羥基烷基；
[0109] &獨(dú)立選自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羥基烷基；
[0110] R3與R4不同時(shí)存在；
[0111] m為1-5之間的整數(shù)；
[0112] n= 0 ；
[0113] X為亞甲基；
[0114] 1?5獨(dú)立選自H、乙?；?br>[0115] 本發(fā)明還特別優(yōu)選定義如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物：
[0116] 環(huán)A為吡挫環(huán)；
[0117] R$F;
[0118] R2為甲基；
[0119] R3獨(dú)立選自H、（C「C4)烷基、（C1-C 4)羥基烷基；
[0120] &獨(dú)立選自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羥基烷基；
[0121] 馬與R4不同時(shí)存在；
[0122] m為5;
[0123] n為0;
[0124] X為亞甲基；
[0125] 馬獨(dú)立選自H、乙?；?br>[0126] 除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯、溴；"烷基" 是指直鏈或支鏈的烷基。
[0127] 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式I的化合物， 它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒(méi)有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下（例如通過(guò) 代謝、溶劑分解或另外的方式）被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
[0128] 本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺 基片段的硫基類(lèi)化合物和藥物上可接受的賦形劑。所述藥物上可接受的賦形劑是指任何可 用于藥物領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的化合物可以與其他活性成分組合使 用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過(guò)敏反應(yīng)。
[0129] 本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥物領(lǐng)域中常用的一些賦形 劑，例如，口服制劑（如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液）；可注射的制劑（如可注射的溶液或 混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）；局部制劑（例如 軟膏或溶液）。
[0130] 用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥物領(lǐng)域中可得到的常見(jiàn)類(lèi)型，包括：口服制劑 用的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、色素、矯味劑等；可注射制劑 用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。藥物制劑可 以經(jīng)口服或胃腸外方式（例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部）給藥，如果某些藥物在胃部條 件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
[0131] 通過(guò)體外抑酶試驗(yàn)篩選，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可抑制組蛋白去乙?；富盍?， 因此，本發(fā)明化合物