專利名稱：N1/n2-內(nèi)酰胺乙酰輔酶a羧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作乙酰輔酶A羧化酶抑制劑的經(jīng)取代的吡唑并螺酮化合物，及其用于治療通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。
背景技術(shù)：
乙酰輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數(shù)物種中發(fā)現(xiàn)的酶家族，且與經(jīng)由催化從乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二?；?CoA的脂肪酸合成和代謝有關(guān)。在哺乳動物中，已確定2種ACC酶的同種型。ACCl (其以高水平表達(dá)于脂質(zhì)合成組織(例如脂肪和肝臟)中)控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關(guān)鍵步驟。如果乙酰輔酶A不被羧化以形成丙二酰基-CoA時，則其通過檸檬酸循環(huán)(Krebs cycle)進(jìn)行代謝。ACC2 (肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌中的主要同種型)催化在線粒體的胞質(zhì)表面產(chǎn)生丙二酰基-CoA，且通過抑制肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶，調(diào)節(jié)用于β_氧化的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的慢性施用也可在消費(fèi)高或低脂飲食的肥胖者體內(nèi)消耗肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導(dǎo)致身體脂肪的選擇性損耗。Abu-Etheiga等人進(jìn)行的研究顯示，ACC2在控制脂肪酸氧化中扮演不可或缺的角色，且由此，其在抗肥胖和肥胖相關(guān)疾病(例如2型糖尿病)的治療中提供靶標(biāo)。參見 Abu-Etheiga, L.等人，“Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protectedagainst obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets，，PNAS, 100(18) 10207-10212 (2003)。也參見 Choi, C.S.,等人，“Continuous fatoxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energyexpenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity，，PNAS,104(42)16480-16485(2007)。肝脂質(zhì)累積引起肝臟 胰島素抗性且導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)病愈趨明確。Salvage等人證明，ACCl和ACC2兩者都參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的脂肪氧化，而ACCl (大鼠肝臟中的主要同種型)為脂肪酸合成的唯一調(diào)節(jié)劑。此外，在其模型中，需要二種同種型的組合減少以顯著地降低肝臟的丙二?；?CoA水平、增加喂食狀態(tài)的脂肪氧化、減少脂質(zhì)累積和改良胰島素體內(nèi)作用。因此，顯示肝臟ACCl和ACC2抑制劑可用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟膜島素抗性。參見，Savage, D.B.,等人,“Reversal of diet-1nducedhepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotideinhibitors of acetyl-CoA carboxylases I and 2，，J Clin Invest doi:10.1172/JCI27300。也參見，Oh, ff.,等人，“Glucose and fat metabolism in adipose tissue ofacetyl-CoA carboxylase 2knockout mice”PNAS,102(5) 1384-1389(2005)。因此，需要包含ACCl和/或ACC2抑制劑的藥物以通過抑制脂肪酸合成和通過增加脂肪酸氧化來治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病(例如，NAFLD和2型糖尿病)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有式⑴結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為異丙基或叔丁基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，所述R2任選地獨(dú)立地經(jīng)一至二個獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和鹵素的取代基單或二取代。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為吲唑基、苯并咪唑基或IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基，所述R2任選地獨(dú)立地經(jīng)一至二個甲基、甲氧基或氯取代。
5.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為喹啉基或異喹啉基，所述R2任選地獨(dú)立地經(jīng)一至二個甲基、甲氧基或氯取代。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為氫。
7.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為
8.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為
9.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: I’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4’，6’-二氫螺[哌啶-4，5’-吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮；和 I’ -異丙基-1- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮。
10.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: I’ -異丙基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(4, 8- 二甲氧基喹啉-2-羰基)_1，-異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮；和 I’ -異丙基-1- (1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮。
11.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: 1-(3, 7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_1’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(1H-吲唑-5-羰基)_1’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -叔丁基-1_(1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -叔丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮;和 I’ -叔丁基-1-(3，7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮。
12.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: 1-(7-氯-1H-吲唑-5-羰基)-1’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(7-乙基-1H-吲唑-5-羰基)_1’ -異丙基_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(3-乙基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’，6’-二氫螺[哌啶-4，5’-吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮；和 I’ -異丙基-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮。
13.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: 1-(1H-吲唑-5-羰基)_2’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮; 2’ -叔丁基-1- (1H-吲唑-5-羰基)-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮; 2’ -異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮; 1-(3, 7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_2’ -異丙基-4’， 6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮; 2’ -叔丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮; 2’ -叔丁基-1-(3，7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮;和 2’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4’，6’-二氫螺[哌啶-4，5’-吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (2，H)-酮。
14.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: I’-異丙基-1-(喹啉-3-羰基)_4’，6’-二氫螺[哌啶_4，5’-吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’-異丙基-1-(喹啉-6-羰基)_4’，6’-二氫螺[哌啶_4，5’-吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1-(異喹啉-6-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; I’ -異丙基-1-(異喹啉-7-羰基)_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮；和 I’-異丙基-1-(喹啉-7-羰基)_4’，6’-二氫螺[哌啶_4，5’-吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮。
15.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求15的組合物，其還包含至少一種另外的抗糖尿病劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗糖尿病劑選自:二甲雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列苯脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃他丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、沙司他丁、巴格列酮、環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、伊格列酮、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、艾生丁 _3、艾生丁 -4、曲度奎明、白藜蘆醇、西替歐醛萃取物、西他列汀、維達(dá)列汀、阿格列汀和沙克列汀。
18.用于治療動物的2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.用于治療動物的2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用權(quán)利要求15的藥物組合物的步驟。
20.用于治療動物中的通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用兩種分開的藥物組合物的步驟，所述兩種分開的藥物組合物包括: (i)第一組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形齊U、稀釋劑或載體；和 ( )第二組合物，其包含至少一種選自抗肥胖劑和抗糖尿病劑的另外的藥劑，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體； 其中所述通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥選自:肥胖、肥胖相關(guān)病癥、2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述抗肥胖劑選自:地洛他派、米瑞他匹、英普他派、洛卡色林、西替利司他、ΡΥΥ3_36、納曲酮、油酰雌酮、奧尼匹肽、普蘭林肽、特索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴隱亭、奧利司他、艾塞那肽和西布曲明；和，所述抗糖尿病劑選自:二甲雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列苯脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃他丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、沙司他丁、巴格列酮、環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、伊格列酮、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、艾生丁 _3、艾生丁 _4、曲度奎明、白藜蘆醇、西替歐醛萃取物、西他列汀、維達(dá)列汀、阿格列汀和沙克列汀。
22.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥。
23.一種式(I)的化合物，
24.權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為
25.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，所述R2任選地經(jīng)一至二個獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或NR4R5的取代基取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選地經(jīng)I至5個氟取代。
26.權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基或IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基，所述R2任選地獨(dú)立地經(jīng)一至二個甲基、甲氧基、NH2、NHCH3或氯取代。
27.權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為喹啉基或異喹啉基，所述R2任選地獨(dú)立地經(jīng)一至二個甲基、甲氧基、NH2, NHCH3> NHCH2CH3、NHCH2CF3或氯取代。
28.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: 1-(3, 7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_1’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(3, 7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_1’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(3, 7- 二甲基-1H-吲唑-5-羰基)_2’ -異丙基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮； 1-(1-甲氧基異喹啉-7-羰基)_2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(3-氯-7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮； 1-(2-氨基喹啉-7-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮； 1-(5-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮； 1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(2-(甲氨基)喹啉-7-羰基)-2’-叔丁基-4’，6’-二氫螺[哌啶-4，5’-吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(1-(甲氨基)異喹啉-7-羰基)_2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(3-氯-1H-吲哚-6-羰基)-2’ -叔丁基_4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1- (3-氣-1H-卩比略并[3，2~b]卩比唳_6_擬基)_2，_叔丁基-4’，6’ - 二氧螺[喊啶 _4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H) -酮; 1-(2-(甲氨基)喹啉-7-羰基)-1’_異丙基-4’，6’-二氫螺[哌啶_4，5’-吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’ (I，H)-酮; 1-(1- (2，2，2- 二氟乙氨基)喹啉-7-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶_4，5’ -吡唑并[3，4-c]吡啶]-7’ (I，H) -酮；及 1-(1-(乙氨基)異喹啉-7-羰基)-2’ -叔丁基-4’，6’ - 二氫螺[哌啶-4，5’ -吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7’(l’H)-酮。
29.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
30.權(quán)利要求29的組合物，其還包含至少一種額外的抗糖尿病劑。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述抗糖尿病劑選自:二甲雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列苯脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃他丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、沙司他丁、巴格列酮、環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、伊格列酮、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、艾生丁 _3、艾生丁 -4、曲度奎明、白藜蘆醇、GSK2245840、GSK184072、西替歐醛萃取物、西他列汀、維達(dá)列汀、阿格列汀、沙克列汀、度格列汀、利拉利汀、ACC抑制劑、DGAT-1抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-1O抑制劑、AMPK活化劑、美格列奈、淀粉酶抑肽、萃他丁、AL-3688、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994、利拉糖肽、阿必魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、塔司普魯肽、利西那肽、達(dá)拉魯肽、司美魯肽、NN-9924、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗齊IJ、c-jun氨基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、胰島素、胰島素模擬物、糖原磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、SGLT2抑制劑、胰高血糖素受體調(diào)節(jié)劑、鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑、FGF21衍生物或類 似物、TGR5受體調(diào)節(jié)劑、GPRl 19調(diào)節(jié)劑、GPR40激動劑、GPR120調(diào)節(jié)劑、高親和性煙堿酸受體(HM74A)活化劑和SGLTl抑制劑。
32.用于治療動物的2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用治療有效量的權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
33.用于治療動物的2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用權(quán)利要求29的藥物組合物的步驟。
34.用于治療動物中的通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的方法，其包括，給需要此類治療的動物施用兩種分開的藥物組合物的步驟，所述兩種分開的藥物組合物包括: (iii)第一組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求23的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；和 (iv)第二組合物，其包含至少一種選自抗肥胖劑和抗糖尿病劑的另外的藥劑，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體； 其中所述通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥選自:肥胖、肥胖相關(guān)病癥、2型糖尿病、糖尿病相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述抗肥胖劑選自:地洛他派、米瑞他匹、英普他派、R56918(CAS號403987)、CAS號913541-47-6、洛卡色林、西替利司他、PYY3_36、納曲酮、油酰雌酮、奧尼匹肽、普蘭林肽、特索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴隱亭、奧利司他、A0D-9604(CAS號221231-10-3)、西布曲明、11 β -羥基類固醇脫氫酶-1 (11 β -HSDl型)抑制劑、硬脂酰基-輔酶A去飽和酶-1 (S⑶-1)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、擬交感劑、β 3腎上腺素激動劑、促黑激素類似物、5HT2c激動劑、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙肽拮抗劑、減食欲劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、PYY3-S6或其類似物、擬甲狀腺劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素激動劑或拮抗劑、食欲素拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、人類刺鼠相關(guān)蛋白質(zhì)(AGRP)抑制劑、組胺3拮抗劑或逆激動劑、神經(jīng)介素U激動劑、地洛他派、JTT130、優(yōu)斯他派、SLX4090、MTP/ApoB抑制齊[J、mu阿片類受體調(diào)節(jié)劑、MetAp2抑制劑、MAR-701、ZP2929、食欲素拮抗劑、安非他酮加唑尼沙胺的組合、普蘭林肽加美曲普汀的組合、安非他酮加納曲酮的組合、以及芬特明加托吡酯的組合。
36.權(quán)利要求23的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào) 節(jié)的疾病、病況或病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中G為式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)；R1、R2和R3如本文所述；其藥物組合物；及其用于治療動物中的通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。
文檔編號C07D471/20GK103189377SQ201180052416
公開日2013年7月3日 申請日期2011年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者S·W·巴格利, R·L·道, D·A·格里菲斯, A·C·史密斯 申請人:輝瑞大藥廠