新的乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物式(I)，所述化合物抑制乙?；?CoA羧化酶(ACC)并且可用于在人類中預(yù)防或治療代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病。
【專利說明】新的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征中的應(yīng)用
[0001] 本申請是申請?zhí)枮椤?00780013516.8”，發(fā)明名稱為“新的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征中的應(yīng)用”的發(fā)明專利申請的分案申請。
_2] 相關(guān)串請的交叉引用部分
[0003]本申請要求2006年2月15日提交的美國臨時申請系列號60 / 773，436的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，將其全文引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)并可在哺乳動物中用于預(yù)防或治療疾病包括但不限于的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病的化合物。
[0005]發(fā)明背景
[0006]II型糖尿病的發(fā)病率在過去十年中顯著增加。這種流行病在很大程度上是歸因于關(guān)鍵風險因素的增加，其包括久坐的生活方式、高脂肪飲食、肥胖癥，并且轉(zhuǎn)向老年人群的人口統(tǒng)計學。有大量證據(jù)表明增加的腹部肥胖癥和缺乏運動顯著地促進II型糖尿病的發(fā)展(Turkoglu C, Duman BS, Gunay D, Cagatay P, Ozcan R, Buyukdevrim AS:Effect ofabdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolicsyndrome:evidence supporting obesity as the central feature.0bes Surg2003 ；13:699-705.Steyn NP,Mann J,Bennett PH,Temple N,Zimmet P,Tuomilehto J,Lindstrom J,Louheranta A:Diet, nutrition and the prevention of type2diabetes.Public HealthNutr2004 ；7:147-65)。
[0007]在細胞水平上，非脂肪 組織如肌肉、肝臟和胰臟中異位脂肪(ectopic fat)貯藏的增加是胰島素抗性和II型糖尿病發(fā)展的有力預(yù)報因子(Hulver麗，Berggren JR,Cortright RN, Dudek Rff, Thompson RP, Pories WJ, MacDonald KG, ClmeGff, ShulmanGI,Dohm GL, Houmard JA:Skeletal muscle lipid metabolism with obesity.Am J PhysiolEndocrinol Metab2003 ；284:E741-7.Sinha R,Dufour S,Petersen KF,LeBon V,EnokssonS,Ma YZ,Savoye M,Rothman DL,Shulman GI,Caprio S !Assessment of skeletal muscletriglyceride content by1!! nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean andobese adolescents !relationships to insulin sensitivity, total body fat, andcentral adiposity.Diabetes2002 ；51:1022-7)。增加的細胞內(nèi)脂質(zhì)含量如何加重全身胰島素敏感度的確切機制目前尚不清楚，但是已經(jīng)提出假設(shè):增加的長鏈脂肪乙酰輔酶A、神經(jīng)酰胺或二酰甘油，其含量是與肌細胞內(nèi)甘油三酯的蓄積成比例的，對抗胰島素的代謝作用，減少肌肉葡萄糖攝取并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生(Sinha R, Dufbur S, Petersen KF, Lebon V,Enoksson S,Ma YZ,Savoye M,Rothman DL,Shulman GI,Caprio S !Assessment of skeletalmuscle triglyceride content by1!! nuclear magnetic resonance spectroscopy inlean and obese adolescents -relationships to insulin sensitivity, total bodyfat, and central adiposity.Diabetes2002 ；51:1022-7.Friedman J:Fat in all thewrong places.Nature2002 ；415:268-9)。因為肌肉是胰島素代謝作用的主要場所,所以肌肉胰島素抗性以及肝臟胰島素抗性的發(fā)展固有地與全身胰島素抗性的發(fā)展相聯(lián)系。
[0008]為了提高肌肉和肝臟脂肪的氧化并因此限制LCFACoA’ s的濃度，我們的目標在于抑制催化由乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二酸單酰CoA的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的活性。丙二酸單酰輔酶A是在整個脂肪酸代謝中起著重要作用的中間底物:丙二酸單酰輔酶A被用于脂肪重新生成的脂肪酸合酶所利用，還用作肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I(CPTl)的有效的變構(gòu)抑制劑，一種來回運輸長鏈脂肪?；o酶A進入其在此中被氧化的線粒體的線粒體膜蛋白(Ruderman N, Prentki M:AMP kinase and malony1-CoA:targets for therapy of themetabolic syndrome.Nat Rev Drug Discov2004 ;3:340-51)。ACC 的小分子抑制劑因此限制脂質(zhì)重新合成，完全抑制(de-1nhibit)CPTl并隨后增加脂肪氧化。
[0009]在嚙齒類和人類中，存在兩種已知的ACC同種型，其由不同基因編碼并共享大約70%氨基酸同一性。ACC1，其編碼265KD蛋白，是在脂肪生成組織如肝和脂肪的細胞溶膠中是高度表達的，然而280KD ACC2蛋白優(yōu)先是在氧化組織、骨骼肌和心臟中表達的(MaoJ, Chirala SS, Wakil SJ:Human acetyl-CoA carboxylase I gene:presence of threepromoters and heterogeneity at the5' -untranslated mRNA region.Proc Natl AcadSci U S A2003 ;100:7515-20.Abu-Elheiga L,Almarza-Ortega DB,Baldini A,WakiI SJ:Human acetyl-CoA carboxylase2.Molecular cloning, characterization, chronosomalmapping, and evidence for two isoforms.J Biol Cheml997 ;272:10669-77)。ACC2含有具有推定的跨膜區(qū)(TM)的獨特的114個氨基酸N-末端，其被認為是形成線粒體靶向的原因(Abu-Elheiga L, Bfinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ:The subcellular localization of Human acetyl-CoA carboxylase2.Proc Natl AcadSci U S A2000 ;97:1444-9)?；谶@兩種同種型的組織分布和亞細胞定位，當前的假設(shè)是由ACCl產(chǎn)生的不同部位的丙二酸單酰輔酶A優(yōu)選是通過脂肪酸合酶轉(zhuǎn)化成脂肪酸，然而主要由ACC2合成的其他部位的丙二酸單酰輔酶A推測集中于鄰近的線粒體，所述假設(shè)可以在CPTl 的抑制中涉及(Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, WoldegiorgisG, Wakil SJ:The subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase2.Proc NatlAcad Sci U S A2000 ；97:1444-9)。因此，ACCl抑制減少了脂肪酸合成并可以對于用于治療疾病如代謝綜合征是有益的。`
[0010]基因研究已經(jīng)證明，與其同窩出生小鼠比較，ACC2剔除小鼠是健康的，具有良好代謝表型的繁殖、增加的脂肪酸氧化、增加的產(chǎn)熱、減少的肝TG含量，隨后盡管增加食物攝取而降低體重(Abu-Elheiga L, Matzuk MM, Abo-Hashema KA, Wakil SJ:Continuous fattyacid oxidation 和 Reduced fat storage in miee laeking acetyl-CoA carboxylase2.Science2001 ；291:2613-6)。此外，這些小鼠可抵御高脂肪飲食引發(fā)的肥胖癥和胰島素抗性(Abu-Elheiga L, Oh ff, Kordari P, Wakil SJ:乙酸輔酶 A 羧化酶 2mutant mice areprotected against obesity and diabetes induced by high-fat / high-carbohydratediets.Proc Natl Acad Sci U S A2003 ; 100:10207-12)。此外，最近已證實，瘦素(I印tin)和脂聯(lián)素(adiponectin)、從脂肪組織分泌的細胞因子增加脂肪酸氧化的作用至少部分歸因于抑制肝臟和骨豁肌中的ACC (Yamauchi T, Kamon J,ffaki H, Terauchi Y, Kubota N, HaraK,Mori Y,Ide T,Murakami K,Tsuboyama-Kasaoka N,Ezaki O,Akanuma Y,Gavrilova 0,VinsonC，Reitman ML，Kagechika H，Shudo K，Yoda M，Nakano Y，Tobe K，Nagai R，KimuraS，Tomita M，F(xiàn)roguel P，Kadowaki T:The fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Nat Med2001 ；7:941-6)。放到一起看，這些數(shù)據(jù)放支持ACC2的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)可以提供抵御II型糖尿病患者誘發(fā)的肥胖癥的良好的代謝特征。此外，ACCl和ACC2的雙重抑制可以提供證實對表現(xiàn)代謝綜合征的癥狀的患者是有益的所需要的特性。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本發(fā)明涉及式⑴化合物
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自
3.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中R3是氫，并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、-R8和-亞烷基-R8,其中R8選自環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A、B、C和D是-C (R)-，或者A、B、C和D中的I個是N而其他是-C (R)-。
5.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是

6.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是

7.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是

8.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是
9.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物選自N-(l-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]異P惡唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{5-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲； N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺； Ν-{1-[2/ -(4-異丙氧基苯氧基)-2，5'-聯(lián)-1，3-噻唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-(2，2，2-三氟-1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲；N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]異1?唑_5_基}乙基)丙酰胺；N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異卩惡唑_5_基}乙基)脲； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異唑-5-基}乙基)_N'-甲基服； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異唑_5_基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]異寒唑_5_基}乙基)-2_甲基丙酰胺；N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異囉唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異.、挫-5-基}乙基)丙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異I壞唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異馨唑_5_基}乙基)-N'-甲基脲； N-((IR)-1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]異1?唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-((IS)-1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異I暴唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異P惡唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異1?唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異馨唑-5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異._唑-5-基}乙基)_2_甲基丙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異1?唑_5_基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺； 1-{3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異1?唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [4- (4-異丙氧基苯氧基)苯基]異P惡唑-5-基}乙基)脲； N-(1-{5-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯挫-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異曝挫-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異1?唑_5_基}乙基)-2_甲基丙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異_唑_5_基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異馨唑_5_基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-(1-{5-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3，4_噻二唑-2-基]噻吩-2-基}乙基)-N'-甲基脲； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異馨唑_5_基}乙基)脲； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]異1?唑_5_基}乙基)-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異I?唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-乙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異Hg唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧 基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-馨二唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)噻吩-2-基]異唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異％"坐-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異Pf唑-5-基}乙基)_N'-甲基脲；N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異曝唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異g唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異_唑_5_基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[1-(3-{2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異Pg唑_5_基)乙基]脲； N-[l-(3-{2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3_噻唑-5-基}異P惡唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異_唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-(1-{3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異P惡挫-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑_5_基]異廳唑-5-基}乙基)-N'-甲基脲； 1-{3- [4-氯-2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異纖唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [4-氯-2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異Ig唑_5_基}乙基)脲； 1-{3-[2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4- _惡唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-寒唑-5-基}乙基)-N'-甲基脲； N-(1-{3-[2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)脲； N-[l-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1，3-噻唑-5-基}異噁唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[l-(3-{4-[ (5-異丙氧基吡唳~2~基)氧基]苯基}異1?唑_5_基)乙基]乙酸胺； N-(1-{3- [6- (4-異丙氧基苯氧基)吡啶-3-基]異_唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4- 1惡唑_5_基}乙胺； N-(1-{3-[2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁挫-5-基}乙基)甲磺酰胺； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)-2_甲基丙酰胺； N-[l-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1，3_噻唑-5-基}-1，2，4-|1馨唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3- {6-[ (6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}異噁唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3- {6-[ (6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}異I惡唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-{6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}異_唑-5_基)乙基]-N'-甲基脲； 1-(3-{6-[ (6-異丙氧基吡唳-3-基)氧基]吡唳_3_基}異1?唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； 1-(3-{2-[(6_異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1, 3-噻唑-5-基}-1,2,4-_二唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-1? 二唑-5-基)乙基]脲； N-[l-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1, 2,4-P惡二唑-5-基)乙基]-K -甲基脲； 甲磺酸1- {3-[2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基酷； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； [(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-_二唑_5_基}乙基)氨基]乙酸甲酯； N-(1-{3- [2- (4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-4-甲基異寒唑_5_基}乙基)乙酰胺；和 N-(l-{4-乙基-3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]異唑-5-基}乙基)乙酰胺； 或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。
10.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
11.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
12.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是

13.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
14.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物選自 N-[1-(3-{2-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異馨唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3-噻唑-5-基)異P惡唑_5_基]乙基}乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異Hg唑_5_基)乙基]乙酰胺； Ν-{1-[3-(2-{3-氯-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3_噻唑-5-基)異_:唑-5-基]乙基}乙酰胺； 4-[(5-{5-[1-(乙?；被?乙基]-1, 2,4-1惡二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯； N-[1-(3- {2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基} -1，2，4- _二唑 _5_ 基)乙基]乙酰胺；` 4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1,2,4-嗯二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯； N-{1-[3-(2-{3-氯-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-[l-(3-{2-[3-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[l-(3-{2-[3-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4- _二唑_5_基)乙基]乙酰胺； 4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1,2,4-嗯二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]-3-氯苯基氨基甲酸叔丁酯； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{2-氯-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3_噻唑-5-基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺；和 N-[1-(3- {2-[4-(芐基氨基)-2-氯苯氧基]-1，3-噻唑-5-基} -1，2，4-曝二挫-5-基)乙基]乙酰胺； 或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。
15.權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
16.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是
17.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是
18.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是
19.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自 N-[1-(3-{2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異嘯唑-5-基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異Hg唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嚅唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異β唑_5_基)乙基]脲； N-(l-{3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]異1?唑-5-基}乙基)乙酰胺； l-{3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]異寒唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異Ig:唑-5-基}乙基)_N'-甲基服；和 N-(1-{3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]異Hg.唑_5_基}乙基)脲； 或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。
20.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
21.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式.B.S z
22.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式
23.權(quán)利要求20的化合物，其中所述化合物選自 N-[1-(3-{2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異Rg唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)異曝唑_5_基]乙基}乙酰胺； N-[1-(3-{2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4-曝二唑_5_基)乙基]乙酰胺； Ν-{1-[3-(2-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1, 3-噻唑-5-基)-1, 2,4-P惡二唑-5-基]乙基}乙酰胺；和N-[1-(3-{2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4-睡二挫-5-基)乙基]乙酰胺； 或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。
24.抑制ACC的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.抑制ACC-1的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.抑制ACC-2的發(fā)，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.治療代謝綜合征的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.治療II型糖尿病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29.治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.包含治療有效量的`權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/427GK103554095SQ201310525159
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2007年2月15日 優(yōu)先權(quán)日:2006年2月15日
【發(fā)明者】Y.G.古, M.維奇伯格, X.徐, R.F.克萊克, T.張, Q.李, T.M.漢森, H.沈, B.A.伯伊特爾, H.S.坎普, X.王 申請人:Abbvie公司