專利名稱：：新的乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)并可在哺乳動物中用于預(yù)防或治療疾病包括但不限于的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病的化合物。
背景技術(shù)：
：II型糖尿病的發(fā)病率在過去十年中顯著增加。這種流行病在4艮大程度上是歸因于關(guān)鍵風險因素的增加，其包括久坐的生活方式、高脂肪飲食、肥胖癥，并且轉(zhuǎn)向老年人群的人口統(tǒng)計學(xué)。有大量證據(jù)表明增加的腹部肥胖癥和缺乏運動顯著地促進II型糖尿病的發(fā)展(TurkogluC，DumanBS，GunayD,CagatayP，OzcanR,BuyukdevrimAS:Effectofabdominalobesityoninsulinresistanceandthecomponentsofthemetabolicsyndrome:evidencesupportingobesityasthecentralfeature.ObesSurg2003;13:699-705.SteynNP,MannJ,BennettPH,TempleN,ZimmetP，TuomilehtoJ,LindstromJ，LouherantaA:Diet,nutritionandthepreventionoftype2diabetes.PublicHealthNutr2004;7:147-65)。在細胞水平上，非脂肪組織如肌肉、肝臟和胰臟中異位脂肪(ect叩icfat)貯藏的增加是胰島素抗性和II型糖尿病發(fā)展的有力預(yù)報因子(HulverMW,BerggrenJR,CortrightRN,DudekRW,ThompsonRP,PoriesWJ,MacDonaldKG,CHneGW,ShulmanGI,DohmGL,HoumardJA:Skeletalmusclelipidmetabolismwithobesity.AmJPhysiolEndocrinolMetab2003;284:E741-7.SinhaR,DufourS,PetersenKF,LeBonV,EnokssonS,MaYZ,SavoyeM,RothmanDL,ShulmanGI,CaprioS:AssessmentofskeletalmuscletriglyceridecontentbyHnuclearmagneticresonancespectroscopyinleanandobeseadolescents:relationshipstoinsulinsensitivity,totalbodyfat，andcentraladiposity.Diabetes2002;51:1022-7)。增加的細胞內(nèi)脂質(zhì)含量如何加重全身胰島素敏感度的確切機制目前尚不清楚，但是已經(jīng)提出假設(shè)增加的長鏈脂肪乙酰輔酶A、神經(jīng)酰胺或二酰甘油，其含量是與肌細胞內(nèi)甘油三酯的蓄積成比例的，對抗胰島素的代謝作用，減少肌肉葡萄糖攝取并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生(SinhaR,DufourS,PetersenKF，LeBonV,EnokssonS,MaYZ,SavoyeM,RothmanDL,ShulmanGI,CaprioS:Assessmentofskeletalmuscletriglyceridecontentby&nuclearmagneticresonancespectroscopyinleanandobeseadolescents:relationshipstoinsulinsensitivity,totalbodyfat，andcentraladiposity.Diabetes2002;51:1022-7.FriedmanJ:Fatinallthewrongplaces.Nature2002;415:268-9)。因為肌肉是胰島素代謝作用的主要場所，所以肌肉胰島素抗性以及肝臟胰島素抗性的發(fā)展固有地與全身胰島素抗性的發(fā)展相聯(lián)系。為了提高肌肉和肝臟脂肪的氧化并因此限制LCFACoA，s的濃度，我們的目標在于抑制催化由乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二酸單酰CoA的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的活性。丙二酸單酰輔酶A是在整個脂肪酸代謝中起著重要作用的中間底物丙二酸單酰輔酶A^t用于脂肪重新生成的脂肪酸合酶所利用，還用作肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶l(CPTl)的有效的變構(gòu)抑制劑，一種來回運輸長鏈脂肪?；o酶A進入其在此中被氧化的線粒體的線粒體膜蛋白(RudermanN,PrentkiM:AMPkinaseandmalonyl國CoA:targetsfortherapyofthemetabolicsyndrome.NatRevDrugDiscov2004;3:340-51)。ACC的小分子抑制劑因此限制脂質(zhì)重新合成，完全抑制(de-inhibit)CPTl并隨后增加脂肪氧化。在嚙齒類和人類中，存在兩種已知的ACC同種型，其由不同基因編碼并共享大約70%氨基酸同一性。ACC1，其編碼265KD蛋白，是在脂肪生成組織如肝和脂肪的細胞溶膠中是高度表達的，然而280KDACC2蛋白優(yōu)先是在氧化組織、骨骼肌和心臟中表達的(MaoJ,ChiralaSS,WakilSJ:Humanacetyl-CoAcarboxylase1gene:presenceofthreepromotersandheterogeneityatthe5'-untranslatedmRNAregion.ProcNatlAcadSciUSA2003;100:7515-20,Abu-ElheigaL,Almarza-OrtegaDB,BaldiniA,WakilSJ:Humanacetyl-CoAcarboxylase2.Molecularcloning,characterization,chromosomalmapping,andevidencefortwoisoforms.JBiolChem1997;272:10669-77)。ACC2含有具有推定的跨膜區(qū)(TM)的獨特的114個氨基酸N-末端，其被認為是形成線粒體靶向的原因(Abu-ElheigaL,BrinkleyWR,ZhongL，ChiralaSS,WoldegiorgisG，WakilSJ:ThesubcellularlocalizationofHumanacetyl-CoAcarboxylase2.ProcNatlAcadSciUSA2000;97:1444-9)。基于這兩種同種型的組織分布和亞細胞定位，當前的假設(shè)是由ACC1產(chǎn)生的不同部位的丙二酸單酰輔酶A優(yōu)選是通過脂肪酸合酶轉(zhuǎn)化成脂肪酸，然而主要由ACC2合成的其他部位的丙二酸單酰輔酶A推測集中于鄰近的線粒體，所述假設(shè)可以在CPTl的抑制中涉及(Abu-ElheigaL,BrinkleyWR,ZhongL,ChiralaSS，WoldegiorgisG，WakilSJ:Thesubcellularlocalizationofacetyl-CoAcarboxylase2.ProcNatlAcadSciUSA2000;97:1444-9)。因此，ACC1抑制減少了脂肪酸合成并可以對于用于治療疾病如代謝綜合征是有益的。基因研究已經(jīng)證明，與其同窩出生小鼠比較，ACC2剔除小鼠是健康的，具有良好代謝表型的繁殖、增加的脂肪酸氧化、增加的產(chǎn)熱、減少的肝TG含量，隨后盡管增加食物攝取而降低體重(Abu-ElheigaL,MatzukMM,Abo-HashemaKA,WakilSJ:Continuousfattyacidoxidation和Reducedfatstorageinmicelackingacetyl-CoAcarboxylase2.Science2001;291:2613-6)。此外，這些小鼠可抵御高脂肪飲食引發(fā)的肥胖癥和胰島素抗性(Abu-ElheigaL,OhW,KordariP,WakilSJ:乙酰輔酶A羧化酶2mutantmiceareprotectedagainstobesityanddiabetesinducedbyhigh-fat/high-carbohydratediets.ProcNatlAcadSciUSA2003;100:10207-12)。此外，最近已證實，瘦素(leptin)和脂聯(lián)素(adiponectin)、從脂肪組織分泌的細胞因子增加脂肪酸氧化的作用至少部分歸因于抑制肝臟和骨骼肌中的ACC(YamauchiT,KamonJ,WakiH，TerauchiY,KubotaN,HaraK,MoriY,IdeT,MurakamiK,Tsuboyama-KasaokaN，EzakiO,AkanumaY,GavrilovaO,VinsonC,ReitmanML,KagechikaH,ShudoK,YodaM,NakanoY,TobeK,NagaiR,KimuraS,TomitaM,FroguelP,KadowakiT:Thefat-derivedhormoneadiponectinreversesinsulinresistanceassociatedwithbothlipoatrophyandobesity.NatMed2001;7:941-6)。放到一起看，這些數(shù)據(jù)放支持ACC2的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)可以提供抵御II型糖尿病患者誘發(fā)的肥胖癥的良好的代謝特征。此外，ACC1和ACC2的雙重抑制可以提供證實對表現(xiàn)代謝綜合征的癥狀的患者是有益的所需要的特性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(i)或可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Ri選自氫、環(huán)烷基、烷基和卣代烷基；Y選自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)誦和-S-;其中m是1、2或3;在m是l、2或3的情況下，R4a、R4b每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基烷基和卣代烷基；或者，在m是1的十青況下,R4a禾口R牝與其連接的碳原子一起形成單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)；Ar3是苯基或單環(huán)雜芳基；其中Ar3被l、2或3或4個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、-OR5、-0-N=CH(R2)、-OC(0)R2、-OC(0)N(R3)(R5)、-OC(0)OR2、-OS(0)2R5、-SR2、-S(0)R2、-S(0)2R5、-S(0)2OR5、-S(0)2N(R3)(R5)、-C(0)R5、-C(0)N(R3)(R5)、-C(0)OR5、-C(0)N(R3)(R5)、-N(R3)(R5)、-N(H)-N=CH(R2)、-N(R3)C(0)R2、-N(R3)C(0)OR5、-N(R3)S(0)2R5、-N(R3)C(0)N(R3)(R5)、-N(R3)S(0)2N(R3)(R5)、-R8、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-亞烷基(alkylenyl)-OC(0)R2、-亞烷基-OC(0)N(R3)(R5)、-亞烷基-00;0)0112、-亞烷基隱OS(0)2R5、-亞烷基-3112、-亞烷基-S(0)R2、誦亞烷基誦S(0)2R5、-亞烷基-S(0)20Rs、-亞烷基-3(0)2^[(113)(115)、-亞烷基-C(0)R5、-亞烷基陽C(0)N(R3)(R5)、-亞烷基-(3(0)0115、-亞烷基-(3(0)1^(113)(115)、-亞烷基-N(R3)(R5)、-亞烷基-N(R3)C(0)R2、-亞烷基-:^(113)(:(0)0115、-亞烷基-N(R3)S(〇)2R5、-亞烷基-N(R3)C(0)N(R3)(R5)、-亞烷基-N(R3)S(0)2N(R3)(R5)和-亞烷基國R8;R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、烯基、卣代烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-118和-亞烷基-118;R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、卣代烷基和雜芳基烷基；R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基、卣代烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-118和-亞烷基-Rs;An選自苯基和單環(huán)5或6元雜芳基；Ar2是單環(huán)5元雜芳基，其中每一個Ar2獨立地是未取代的或者被1或2個選自下列的取代基取代烷基、烯基、卣素、-CN、-N02、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、"N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和卣代烷基；Z選自—OR9a、-亞烷基-01193、'NR6R9b和-亞烷基國NR6R9b;Rs在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和卣代烷基；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、R8、-C(O)OR10、-S(O)2R10、.C(0)NR7Ru、-S(0)2NR7Ru、-C(O)R10、-亞烷基-OR10、-亞烷基-NR7RU、-亞烷基-N(R7)C(O)OR10、-亞烷基-N(R7)C(0)R1()、-亞烷基-C(O)ORa。、-亞烷基-S(0)2R！。、-亞烷基-S(0)2NR7Ru、-亞烷基-C(0)NR7Ru、-亞烷基-C(O)RK)和-亞烷基-Rg，R9b在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、R8、-C(=NH)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C(0)NR7R12、-C(0)ONH2、-S(0)2NR7R12、-C(O)R10、-C(O)CH2C(O)R10、卣代烷基、-亞烷基-OR10、-亞烷基-NR7R12、-亞烷基-N(R7)C(O)OR10、-亞烷基-N(R7)C(0)R1()、-亞烷基-C(O)ORK)、-亞烷基-3(0)21110、-亞烷基-S(0)2NR7R^、-亞烷基-C(0)NR7R12、-亞烷基-C(O)R!。和-亞烷基-118,R7在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫、烷基和卣代烷基；Ru)在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-Rs和-亞烷基-Rg;Rn在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卣代烷基、-118和畫亞烷基畫118;Ri2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、-R8、烷氧基烷基、氰基烷基、卣代烷基、-亞烷基-C(0)NH2、-亞烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亞烷基-(3(0)]^(烷基)2、-亞烷基-N(H)C(O)O烷基、-亞烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亞烷基-Rs;并且R8在每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)歸基；并且由An、R3和Rs代表的苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分各自獨立地是未取代的或者被l、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、亞乙二氧基、亞曱二氧基、氧代基、-ORa、-OC(0)Ra、-OC(O)ORa、-OS(0)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2烷基、-S(0)2ORa、-S(0)2NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)NRaRb、-C(0)ORa、隱C(0)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)ORa、-N(Rb)S(0)2Ra、-N(Rb)C(0)NRaRb、-N(Rb)S(0)2NRaRb、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、囟代烷氧基烷基、-亞烷基-OC(O)Ra、-亞烷基-OC(O)ORa、-亞烷基-03(0)2烷基、-亞烷基-S(烷基)、-亞烷基畫S(O)烷基、-亞烷基-S(0)2烷基、-亞烷基-8(0)2011&、國亞烷基-S(0)2NRaRb、-亞烷基-C(O)Ra、-亞烷基-C(O)NRaRb、—亞烷基-C(0)ORa、-亞烷基-C(0)NRaRb、-亞烷基-NRaRb、-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亞烷基->1(111))8(0)21^、-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(0)2NRaRb;其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氬、烷基、烯基和卣代烷基，并且Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫和烷基。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給藥，通常用作與ACC有關(guān)的病癥和疾病的治療或預(yù)防的治療法的一部分。本發(fā)明的另一個方面涉及抑制ACC活性的方法。該方法用于治療、或預(yù)防哺乳動物中與ACC有關(guān)的病癥和疾病。更特別地，該方法是用于在哺乳動物中治療或預(yù)防與代i射綜合征、II型糖尿病、月巴胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明化合物和組合物用作治療或預(yù)防ACC調(diào)節(jié)的疾病的藥物。而且，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。發(fā)明詳述次以上的變量，每次出現(xiàn)時其定義獨立于其在每一其他出現(xiàn)時的定義。取代基的組合是允許的，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。穩(wěn)定的化合物是可以從反應(yīng)混合物中以有用程度的純度分離的化合物。如下詳述，說明書中使用的某些術(shù)語意指以下定義。本文所用術(shù)語"烷氧基"是指通過氧原子與母分子部分部分連接的本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用術(shù)語"烷氧基烷基"是指其中一個或兩個氬原子被本文定義的烷氧基替代的本文定義的烷基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于甲氧基甲基和乙氧基甲基。本文所用術(shù)語"烷基"是指含有1-IO個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用術(shù)語"CrC6烷基"是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。本文所用術(shù)語"d-C9烷基"是指含有1-9個碳原子的直鏈或支鏈烴。本文所用術(shù)語"亞烷基(alkylenyl)"是指衍生自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2畫和國CH2CH(CH3)CH2-。本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基或雙環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。本發(fā)明苯基和雙環(huán)芳基是未取代的或取代了的。該雙環(huán)芳基是通過雙環(huán)芳基內(nèi)所含的碳原子連接在母分子部分上的。芳基的代表性實例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及5,6,7,8-四氫萘基。本文所用術(shù)語"氰基"是指-CN。本文所用術(shù)語"氰基烷基，，是指其中一個或兩個氬原子被氰基替代的本文定義的烷基。氰基烷基的代表性少量包括但不限于l-甲基-l-氰基乙基和氰基乙基。本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基具有3-8個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵。單環(huán)環(huán)烷基可以通過單環(huán)環(huán)烷基內(nèi)的任何可取代原子連接到母分子部分上。單環(huán)環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烷基。雙環(huán)環(huán)烷基可以通過環(huán)和雙環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或取代了的。本文所用術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴"是指單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基具有4、5、6、7或8個碳原子和0個雜原子。4元環(huán)系具有一個雙鍵，5或6元環(huán)系具有一個或兩個雙鍵，而7或8元環(huán)系具有一個、兩個或三個雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基可以通過單環(huán)環(huán)烯基內(nèi)的任何可取代的原子連接點母分子部分上。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)環(huán)烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛烯基。雙環(huán)環(huán)烯基分子部分上。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括但不限于4,5,6,7-四氬-3aH-茚、八氫萘基和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或取代了的。本文所用術(shù)語"亞乙二氧基，，是指-0-(CH2)2-0-基團，其中亞乙二氧基的氧原子連接在母分子部分上兩個相鄰碳原子上，與母分子部分形成6元環(huán)。本文所用術(shù)語"卣代基"或"卣素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用術(shù)語"卣代烷氧基"是指本文定義的烷氧基，其中一個、兩個、三個或四個氫原子被卣素替代。卣代烷氧基的實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。本文所用術(shù)語"卣代烷氧基烷基"是指通過本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的卣代烷氧基。本文所用術(shù)語"卣代烷基"是指本文定義的烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氬原子被面素替代。卣代烷基的實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是含有至少一個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)。3或4元環(huán)含有0或1該雙鍵和一個選自O(shè)、N和S的雜原子。5元環(huán)含有0或1個雙4定和一個、兩個或三個選自O(shè)、N和S的雜原子。6元環(huán)含有0、1或2個雙4建和一個、兩個或三個選自O(shè)、N和S的雜原子。7元環(huán)含有0、1、2或3個雙一睫和一個、兩個或三個選自O(shè)、N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過單環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子連接到母分子部分上。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二嚅烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫戊環(huán)基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嚅唑啉基、異哺唑烷基、嗎啉基、嘮、二唑啉基、"惡二唑烷基、嚅唑啉基、喁唑烷基、哌。秦基、哌啶基、p比喃基、p比p坐啉基、p比嗤步克基、吡p各啉基、吡p各烷基、四氫p夫喃基、四氫吡喃基、四氫虔吩基、p塞二唑啉基、塞二唑烷基、瘞唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、l,l-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)實例包括但不限于1,3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯基(benzodithiolyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-lH-吲哚基、2,3-二氫異吲哚-2-基、2,3-二氫異吲哚-3-基、1,3-二氧代-lH-異吲哚基、2-(三氟曱基)-5,6-二氫咪唑并-[l,2-a]吡噪-7(8H)曙基、l-乙酰基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基、3-(三氟曱基)-5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基和1,2,3,4-四氫喹啉基。本發(fā)明單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可以是未取代的或取代了的。本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是具有兩個雙鍵和至少一個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元環(huán)。5元環(huán)含有1個選自硫、氮或氧的雜原子；或2、3或4個氮原子；或者1個氮原子以及1個選自氧或硫的另一雜原子，或者兩個氮原子以及選自氧或^5危的另一雜原子。6元環(huán)含有3個雙4建和1、2、3或4個氮原子。單環(huán)雜芳基通過單環(huán)雜芳基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接到母分子部分上。單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異"惡唑基、異噻唑基、嘴、二唑基、嘴唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、p比漆基、p比哇基、p比咯基、四唑基、噻二唑基、p塞唑基、p塞吩基、三唑基和三。秦基。雙雜芳基包含與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基通過雙環(huán)雜芳基內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母分子部分上。雙雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并噻吩基、苯并喁唑基、苯并咪唑基、苯并嘮、二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基和5,6,7，8-四氬喹啉-5-基。本發(fā)明單環(huán)和雙環(huán)雜芳基可以是取代的或未取代的。本文所用術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。本文所用術(shù)語"羥基基團"或"羥基"是指-OH基。本文所用術(shù)語"羥基烷基"是指本文定義的烷基，其中1個或2個氫原子被本文定義的羥基替代。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。本文所用術(shù)語"亞曱二氧基，，是指-0-(CH2)-0-基團，其中亞曱二氧基的氧原子連接在母分子部分的兩個相鄰碳原子上，與母分子部分形成5元環(huán)。本文所用術(shù)語"硝基"是指-N02基團。本文所用術(shù)語"硝基烷基"是指通過本文定義的烷基與母分子連接的本文定義的硝基。本文所用術(shù)語"氧代基"是指=0。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明化合物具有本文描述的式(I)。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，Ai^選自苯基和單環(huán)5或6元雜芳基；其各自獨立地是未取代的或者如式(I)中所描述被取代。尤其是，An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嗯唑基、異H惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-嚼二唑基，其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代。更尤其，An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、1,3-噻唑基或1,3,4-噻二唑基，將各自獨立地是未取代的或者被1選自個-I、-Br、-C1和-F的取代基取代。優(yōu)選地，An是1,3-噻唑基。其是Ar2是未取代的或者如式(I)中所描述被取代的單環(huán)5元雜芳基。尤Ar2是噻吩基、呋喃基、噻唑基、嚼唑基、異嚼唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代。更尤其，Ar2是p塞吩基、1,3-噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代。優(yōu)選地，Ar2是噻吩基、1,3-噻唑基、異ff惡唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代。Ar3是苯基或單環(huán)雜芳基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述纟皮取代。尤其，Ar3選自式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>和其中A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基;b、-SHU-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；并且R3和R5如式(I)中所描述。更尤其，A"是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f);其中A、B、C和D是-C(R)-;A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R、R3和Rs如上面所描述。優(yōu)選地，Ar3是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f);其中A、B、C和D是-C(R)畫；A、B、C和D中的1個是N而其他的是畫C(R)誦，其中R選自氳、國I、-Br、畫C1和一F;Rg是氫，并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、-R8和-亞烷基-Rs;其中Rs選自環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基，其各自是未取代的或取代了的。更尤其，Ai"3是式(a)、(b)或(c),其中A、B、C和D是-C(R)-;A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-其中R選自氫、-1、-Br、-C1和—F;R3是氬，并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、-R8和-亞烷基-Rs,其中Rs選自環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基，其各自是未取代的或取代了的，優(yōu)選烷基是CrC6烷基并且環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基。更尤其，Ar3是式(a)、(b)或(c),其中A、B、C和D是-C(R)-;A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-,其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;113是氫，并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自曱基、乙基、異丙基2-甲基丙基、_r8和—亞烷基-Rs;其中R8在每次出現(xiàn)時是未取代的或取代了的環(huán)，獨立地選自苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。Ri選自氫、環(huán)烷基、烷基和卣代烷基。尤其，R!選自CrCs烷基和卣代烷基。更尤其，R4是曱基或三氟曱基。Y選自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O陽、-N(H)-、-N(烷基)-或-S-,其中R4a、R4b和m如式(I)中所描述。尤其，Y是—CH2-、曙C(O)-、畫O國、國N(H)畫、畫N(烷基)-或-S國。優(yōu)選地，Y是—0誦。Z選自—OR9a、-亞烷基-0119!1、~^11611%和-亞烷基^11611%,其中R9a、R9b和R6如式(I)中所描述。尤其，Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，R6是氫，并且R9b選自氬、-C(0)NH2、-C(0)N(H)(CVC6烷基)、-C(0)0(d-C6烷基)、誦S(0)2(d陽C6烷基)、-CH2-C(0)0(d-C6烷基)和-C(0)Ru),其中RK)是d-C6烷基或未取代或未取代的C纊C6環(huán)烷基。更尤其，Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，R6是氫，并且R外選自氫、國C(0)NH2、-C(0)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、-S(0)2(甲基)、-CH2-C(0)0(甲基)和-C(0)Rk),其中Rk)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基。不言而喻，本發(fā)明化合物涉及式(I)以及上面實施方案的組合，包括尤其、更尤其、優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的實施方案。(I)化合物，其中Ar3選自下式式A、B、C和D是—C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、誦C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和自代烷氧基烷基；Y是-O-并且R!、R5、Ar!、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-并且R!、R5、Ar"Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、,烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嗯唑基、異囌唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二哇基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述凈皮取代；并且RhR5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是國C(R)國；其中R選自氫、-1、-Br、誦C1和-F;Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和R^R5、Ai"2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中A"是A、B、C和D是—C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、誦SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；并且Ri、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；并且R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中A。是RsCT，D(a)A、B、C和D是—C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、P惡唑基、異H惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基或1,2,4-P惡二哇基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；Ar2是噻吩基、呋喃基、噻唑基、卩惡唑基、異嗯唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；并且Ri、115和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;Ar!是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異嗯唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是瘞吩基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二唑基，其各自是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；并且R"R5和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中A。是R50'CA、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-8(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是異P惡唑基未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R"115和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的其是未取代的或者被一個選自-1、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是異P惡唑基未取代的被一個d-Q烷基取代；并且R!、R5和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是—O-;Ar!是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2是異嗯唑基未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且R!、115和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、.N(烷基)2、國SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、國C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是1,2,4-P惡二唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R"Rs和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ai^是1,2,4-鵬二唑基，其是未取代的或者被一個CrQ烷基取代；并且R"Rs和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是p塞唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是1,2,44惡二唑基，其是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且RhRs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中A。是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(a)A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Ari選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者#皮一個選自-1、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異ff惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；&選自d-C6烷基和卣代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，116是氫，并且R9b選自氫、-C(0)NH2、-C(0)N(H)(C廣C6烷基)、-C(0)0(C!-C6烷基)、-3(0)2((^^6烷基)、-02^(0)0((:1^6烷基)和-0:0)1110，其中Rio是d-C6烷基或未取代的d-C6環(huán)烷基；Y是-O-;并且R5選自d-C6烷基、-118和-((:1-05亞烷基)-118,其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氬呋喃基和四氬吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Ai^選自苯基、吡。定基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；Ri選自甲基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(甲基)，R6是氫，并且R9b選自氫、-C(0)NH2、-C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、-S(0)2(甲基)、-。112-(:(0)0(曱基)和-。(0)1110,其中Rk)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-和Rs選自曱基、乙基、異丙基、2-曱基丙基、-Rs和-CH2-Rg,其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(〇)2烷基、-S(0)2OH、-8(0)2〇烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；Y是-O-并且R4、R3、R5、An、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-0-并且R^、R3、R5、Ar、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>;A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-麗2、-N(H)(烷基)、-N(烷基h、誦SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和自代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嗯唑基、異ff惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；和RpR3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-CI和-F;Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；并且RpR3、R5、Ai"2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、國N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、國C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R"R3、R5、Ah和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和R!、R3、R5、A。和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;A^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和R、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(b)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(c>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基》、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、P惡唑基、異嗯唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；Ar2是p塞吩基、呋喃基、噻唑基、鵬唑基、異P惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基或1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；并且Ri、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；A^是噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二唑基，其各自是未取代的或者被一個C廣C6烷基取代；并且Ri、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自(b)和(c>;A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、.N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-8(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是異嗯唑基未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且RhR3、R5和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是異鵬唑基未取代的或者,皮一個d-C6烷基取代；并且R!、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2是異P惡唑基未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且Ri、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基;h、誦SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、畫C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是1，2,4-噁二唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且Ri、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是瘞唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；A。是1,2,4-P惡二唑基，其是未取代的或者被一個d-Q烷基取代；并且R^R3、R5和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;A^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-1、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是1,2,44惡二唑基，起始未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且Ri、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Ai^選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Arz選自噻吩基、噻唑基、異卩惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-H惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-Q烷基取代；R^選自C廣C6烷基和卣代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，R6是氫，并且R9b選自氪、-C(〇)NH2、-C(O)N(H)(C廣C6烷基)、畫C(0)0(d-C6烷基)、-3(0)2((^-。6烷基)、-CH2-C(0)0(d-C6烷基)和-C(0)R0,其中Ru)是C廣C6烷基或未取代的d-C6環(huán)烷基；Y是-O-;R3是氫；并且115在每次出現(xiàn)時獨立地選自d-C9烷基、-118和-((:1-0:6亞烷基)-118,其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氬呋喃基和四氬吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Al"3選自下式A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;A^選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、瘞唑基和1,3,4-瘞二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-塞二唑基和1,2,4-H惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；R4選自曱基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NRsR9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，Re是氫和11%選自氫、-C(0)NH2、-C(O)N(H)(甲基)、-c(o)o(甲基)、-s(o)2(甲基)、-0^2^(0)0(曱基)和-0:0)1110,其中Rk)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-;113是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、-R8和-CH2-R8，其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Al"3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、國SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和自代烷氧基烷基；Y是—O-并且Ri、R5、Ar!、Ai"2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-并且R!、R5、Ar!、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、囟素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基h、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、P惡唑基、異P惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1，2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；和R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;Ai^是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；和Ri、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、誦SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取^f戈；和R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、畫C1和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-1、-Br、-C1和-F的取代基取代；和R!、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(d)A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、囟素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、國SH、陽S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嗯唑基、異嗯唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；Ar2是p塞吩基、^^喃基、噻唑基、P惡唑基、異嚼唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2，4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；并且Ri、R5和Z如式(I)中所描述。尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;Ai^是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2是噻吩基、噻唑基、異螺唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二唑基，其各自是未取代的或者被一個C廣C6烷基取代；并且RpR5和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ag是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(d);A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基h、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-S(0)20烷基、國C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和自代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是異嗯唑基未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R!、Rs和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是異H惡唑基未取代的或者一皮一個d-Cs烷基取代；并且R4、R5和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是p塞唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2是異囉唑基未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；并且R!、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、國SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-8(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和閨代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是1,2,4-SS惡二唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R"Rs和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;Ai^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ai^是1,2,44惡二唑基，其是未取代的或被一個d-C6烷基取代；并且Ri、R5和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是1,2,4-嗯二唑基，其是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且R"R5和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中A"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-CI和-F;An選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-CI和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-P惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或被一個d-C6烷基取代；R^選自d-C6烷基和面代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中1193是-S(0)2(d-C6烷基)，R6是氫，并且R9b選自氫、-C(0)NH2、-CCCONCHXd-Q烷基)、-CCCOOCd-Q烷基)、國S(0)2(C廣C6烷基)、-CH2-C(0)0(C廣C6烷基)和-C(0)RK),其中Rn)是d-C6烷基或未取代的C!-C6環(huán)烷基；Y是-O-;并且R5選自d-C6烷基、-R8和-(d-C6亞烷基)-Rs，其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3是0R5(d)A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異螺唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-嚼二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；Ri選自甲基和三氟曱基；Z選自-0119&和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，Rs是氫，并且R外選自氫、-C(0)NH2、-C(O)N(H)(甲基)、-C(O)O(甲基)、-S(0)2(曱基)、^!12-0:0)0(曱基)和-(:(0)1110其中Ru)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-0-和R5選自曱基、乙基、異丙基、2-曱基丙基、-R8和-CH2-Rs,其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-并且R"R3、R5、Ari、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的l個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-CI和-F;Y是-O-并且R^、R3、R5、Ar"Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Al"3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、國C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嗯唑基、異H惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,44惡二哇基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；和Ri、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、誦C1和-F;Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；和Ri、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Al"3選自NR3R5N(R3)COOR5(e)和(0;A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、國N(烷基)2、國SH、誦S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、面代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；和Ri、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氳、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;Ai^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和Rj、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;Ai^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；和&、R3、R5、Ar2和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Af3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基;h、國SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嚼唑基、異鵬唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-P惡二峻基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；Ar2是噻吩基、呋喃基、噻唑基、鵬唑基、異P惡唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,2,4-鵬二唑基；其各自獨立地是未取代的或如式(I)中所描述被取代；并且RbR3、R5和Z如式(I)中所描述。尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;Ai^是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；A。是噻吩基、噻唑基、異囌唑基、1,2，4-噻二唑基或1,2,44惡二唑基，其各自是未取代的或被一個CrC6烷基取代；并且R!、R3、R5和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-麗2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、畫SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是異H惡唑基未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R!、R3、115和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;Y是-O-;A^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是異嗯唑基未取代的或被一個d-C6烷基取代；并且Ra、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是—C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Y是-O-;A^是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-1、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2是異嗯唑基未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；并且R^、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(f)A、B、C和D是—C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基;h、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、囟代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；Ar2是1,2,44惡二唑基，其是未取代的或者被式(I)中描述的取代基取代；并且R!、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。優(yōu)選地，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個或2個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-CI和-F;Y是-0-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-CI和-F的取代基取代；Ai^是1,2,44惡二唑基，其是未取代的或被一個d-C6烷基取代；并且R^R3、R5和Z如式(I)中所描述。更尤其，A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氬、-1、-Br、-CI和-F;Y是-O-;An是噻唑基，其是未取代的或者被一個選自-1、-Br、-CI和-F的取代基取代；Ar2是1,2,4-嚼二唑基，其是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；并且&、R3、Rs和Z如式(I)中所描述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Af3選自下式NR3RSN(R3)COOBs和(f);A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；A。選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或被一個CrC6烷基取代；R！選自CrC6烷基和卣代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R兆；其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，R6是氫，并且R9b選自氫、-C(0)NH2、-C(0)N(H)(C廣C6烷基)、國C(O)O(C廣C6烷基)、誦S(0)2(d-C6烷基)、-CH2-C(0)0(d-C6烷基)和-C(0)Ru),其中Ru)是C廣C6烷基或未取代的C廣C6環(huán)烷基；Y是-O-;113是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自C廣C9烷基、-118和-((:1-。6亞烷基)-118，其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氬呋喃基和四氫吡喃基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者他們的組合，其中Ar3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>A、B、C和D是-C(R)-或A、B、C和D中的一個是N而其他的是-C(R)-其中R選自氫、-1、-Br、-CI和-F;Ar!選自苯基、吡啶基、噻吩基、■c呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-C1和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嘟唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；R4選自甲基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，Rs是氫，并且R兆選自氫、-C(0)NH2、-C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(甲基)、-S(0)2(曱基)、-012-。(0)0(曱基)和-0:0)111()，其中R!o是曱基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-;R3是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自曱基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、-R8和-CH2-Rs,其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫p夫喃基和四氫吡喃基。具有式(I)的本發(fā)明的例示性化合物包括但不限于，1^-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-(l-(5-[2-(4-苯氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基)乙基)脲；N-(l-(5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺；]^-{1-[2'-(4-異丙氧基苯氧基)-2,5'-聯(lián)-1,3-噻唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-(2,2,2-三氟-1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)丙酰胺；^(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑_5-基]異鵬唑-5-基}乙基)脲；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)-N'-曱基脲；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基)乙基)環(huán)丙烷甲酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嚼唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嚼唑-5-基)乙基)丙酰胺；1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯；^(1-{3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)-N'-甲基脲；N-((lR)-l-P-P-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嚼唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-((lS)-l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異鵬唑-5-基}乙基氨基曱酸甲酯；N畫(l-(3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異鵬唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺；>^(1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異囌唑-5-基}乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；1_{3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異嚼唑-5-基}乙基氨基曱酸曱酯；N-(l-(3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異嗯唑-5-基〉乙基)脲；N-(l-(5-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3,4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異囉唑-5-基)乙基)乙酰胺；l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基氨基曱酸甲酯；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)-2-甲基丙酰胺；>1-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑畫5畫基)乙基]乙酰胺；1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗨唑-5-基)乙基氨基甲酸曱酯；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異H惡唑-5-基)乙基]^-曱基脲；N-(l-(5曙[5-(4畫異丙氧基苯氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基}乙基)-N'-甲基脲；^[-(1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)脲；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)—N'-曱基脲；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基曱氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異薛惡唑_5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異嗯唑巧-基)乙基]乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-乙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l，2,4-P惡二唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[S(4-異丙氧基苯氧基)噻吩-2-基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異嗯唑-5-基)乙基)-N'-甲基脲；]^-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑國5-基)乙基]乙酰胺；>^[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嚼唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異P惡唑刁-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異嗯唑-5-基)200780013516.8乙基]乙酰胺；1-(3-{2-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異鵬唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異SI惡唑-5-基)乙基]-N'-曱基脲；N-[l-(3-(2-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異囉唑-5_基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-S-基)異噁唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-l，3-噻唑-5-基)異嚼唑-S-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異SI惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)-N'-曱基脲；l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基氨基曱酸甲酯；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異ff惡唑-5-基〉乙基)脲；1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4-嗯二唑-5-基}乙基氨基曱酸曱酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基)-N'-曱基脲；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-P惡二唑-5-基〉乙基)脲；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}異P惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(4-[(5-異丙氧基他啶-2-基)氧基]苯基}異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-(3-[6-(4-異丙氧基苯氧基)吡啶-3-基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,44惡二唑-5-基)乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-嗯二唑-5-基〉乙基)曱磺酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-嚼二唑-5-基〉乙基)-2-曱基丙酰胺；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-嗯二唑-5-基)乙基]乙酰胺；^[1-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]敗啶-3-基}異嗯唑-5-基)乙基J乙酰胺；N-[l-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]p比啶-3-基〉異H惡唑-5-基)乙基J脲；N-[l-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基)異P惡唑-5-基)乙基]-N'-甲基脲；1一(3-{6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}異嗯唑-5-基)乙基氨基甲酸曱酯；1-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-鵬二唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-囌二唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-鵬二唑-5-基)乙基]-N'-曱基脲；曱磺酸1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2，4-噻二唑-5-基}乙基酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-噻二唑-5-基〉乙基)乙酰胺；1-{3_[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1,2,4-噻二唑-5-基}乙基氨基曱酸曱酯；-1,2,4-11惡二唑-5-基}乙基)氨基]乙酸甲酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-4-甲基異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(4-乙基-3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異囌唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-[l-(3-口-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-0-[3-(2-(4-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基卜l,3-噻唑-5-基)異嗯唑-5-基]乙基}乙酰胺；^[1-(3-{2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基J乙酰胺；N-(l-[3-(2-(3-氯-4-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基)-l,3-噻唑-5-基)異哪唑-5-基]乙基}乙酰胺；4-[(5-{5-[1-(乙?；被?乙基]-1,2,44惡二唑-3-基}-1,3-噻唑-2-基)氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯；N-[l-(3-(2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-l，3-噻唑-5-基卜l,2,4-嚼二唑_5-基)乙基]乙酰胺；4-[(5-(5-[l-(乙酰基氨基)乙基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-l,3-噻唑-2-基)氧基]-2-氯苯基氨基曱酸叔丁酯；N-{l-[3-(2-{3-氯-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)-1,2,4-嗯二唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-囌二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基卜l,2,4-鵬二唑-5-基)乙基]乙酰胺；4-[(5-{5-[1-(乙?；被?乙基]-1,2,4-|1惡二唑-3-基}-1,3-噻唑-2-基)氧基]-3-氯苯基氨基曱酸叔丁酯；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-鵬二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-{l-[3-(2-{2-氯-4-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)-1,2,44惡二唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(千基氨基)-2-氯苯氧基]-l，3-噻唑-5-基卜l,2,4-II惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；^[1-(3-{2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-0-[3-(2-(3-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基)-l,3-噻唑-5-基)異l!惡唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-l，3-噻唑-5-基)異P惡唑-S-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l，2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-n-[3-(2-(3-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基)-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-嚼二唑-5-基]乙基}乙酰胺；和N-[l-(3-(2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基卜l,2,4-螺二唑-5-基)乙基]乙酰胺；或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。不對稱中心可以存在于本化合物中?；衔锏母鱾€立體異構(gòu)體是通過手性起始原料的合成制得，或通過制備外消旋混合物并通過轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，然后分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)或通過手性色譜柱的直接分離對映異構(gòu)體而分離制得。具有特定立體化學(xué)的起始原料是商業(yè)上可獲得的或者是通過本文所述方法制得的并通過本領(lǐng)域已知4支術(shù)拆分。幾何異構(gòu)體可以存在本發(fā)明化合物中。本發(fā)明包括由圍繞碳-碳雙混合物:i碳-碳雙;建的取代i被指定為Z或E構(gòu)型，圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基被指定為順式或反式構(gòu)型。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的化合物以及可藥用載體。組合物含有與一種或多種無毒性可藥用載體一起配制的本發(fā)明的化合物。藥用組合物可以配制成固體或液體形式用于口服給藥、胃腸外注射、或直腸給藥。如本文所用的術(shù)語"治療學(xué)可接受的載體，，指的是無毒性的、固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔料。治療學(xué)適宜的賦形劑的實例包括糖類；纖維素及其衍生物；油類；二醇類；溶液類；緩沖劑、著色劑、釋放劑、包衣料、甜味劑、芳香劑和香料；等等。這些治療組合物可以胃腸外、腦池內(nèi)、口服、直腸或腹膜內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包含所述化合物的制劑，如乳液、微乳、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了化合物之外，液體劑型可以含有稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物可以包括濕潤劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑和香料。本化合物的可注射的制劑包含無菌的、可注射的、水性和油狀的溶液、混懸液或乳液，其中任何一種可以任選與胃腸外適合的稀釋劑、分散劑、濕潤劑或助懸劑配制。這些可注射制劑可以是通過截留細菌的過濾器的過濾或通過與溶解或分散于可注射介質(zhì)中的滅菌劑配制來滅菌的。本發(fā)明的化合物對ACC的抑制，可以通過使用具有不良水溶性的晶體或非晶形物質(zhì)的液體的混懸液來延遲?；衔锏奈账俾嗜Q于其溶解速率，而溶解速率又取決于其結(jié)晶度。胃腸外給藥的化合物的延遲吸收可以通過將化合物溶解或懸浮在油中來實現(xiàn)?；衔锏目勺⑸涞膬?depot)形式也可以是通過在生物可降解聚合物中將化合物微嚢化來制得。根據(jù)化合物與聚合物的比例及所用聚合物的性質(zhì)，可以控制釋放速率。儲庫可注射制劑也是通過在與身體組織相匹配的脂質(zhì)體或微乳中誘俘化合物制得?？诜o藥本發(fā)明化合物的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。以這種形式，化合物是與至少一種惰性、治療上適合的賦形劑如載體、填充劑、膨脹劑、崩解劑、溶解阻滯劑、濕潤劑、吸收劑或潤滑劑混合。對于膠嚢、片劑和丸劑，賦形劑還可以包含緩沖劑。得，所述賦形劑在常溫下是固體但是在直腸中是液體。本化合物可以采用以上討論的一種或多種賦形劑微包封的。片劑、錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以采用包衣和殼如腸溶衣和釋放控制制得。在這些形式中，化合物可以是與至少一種惰性稀釋劑混合，并可以任選包含壓片潤滑劑及助劑。膠嚢還可以任選含有延遲化合物在腸道期望部位的釋放的乳濁劑。透皮貼片具有提供受控釋放本發(fā)明化合物至身體的另外的優(yōu)點。這樣的劑型是通過把化合物溶解或分散于適合介質(zhì)中制得。吸收增強劑也可以用于增加化合物穿過皮膚的流量，吸收速率可以通過提供速率控制膜控制或者通過把化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中控制。本發(fā)明的化合物可以以衍生自無才幾酸或有才幾酸的可藥用鹽、酯或酰胺的形式使用。如本文所用的術(shù)語"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)其是適用于接觸人和低級動物的組織，沒有產(chǎn)生不當?shù)亩拘?、刺激、過敏性反應(yīng)等等，相當于合理的利益/風險比，并且對于其期望的用途是有效的?？伤幱名}是本領(lǐng)域眾所周知的。鹽可以是在化合物的最終分離和純化期間制得，或者化合物的氨基與適合的酸反應(yīng)分別制得。代表性的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半^L酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、對甲苯石黃酸鹽、十一碳酸鹽、鹽酸、氬溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等等?；衔锏陌被部梢杂猛榛然铩寤锖偷饣锶鐣趸?、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等等季銨化。本發(fā)明包括在式(I)的氮上形成的藥學(xué)上適合的鹽。堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物最終分離和純化過程中，通過羧基與適宜的堿如金屬陽離子如鋰、鈉、鉀、釣、鎂或鋁的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或有機伯胺、仲胺或叔胺的反應(yīng)來制得。衍生自曱胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡咬、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二千胺、N,N-二節(jié)基苯乙胺、l-二苯羥甲胺及N,N'-二千基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌。秦等的季胺鹽，包括本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文所用術(shù)語"可藥用酯"指的是本發(fā)明化合物的酯類，其在體內(nèi)水解，并包括在人體內(nèi)易于分解留下母體化合物或其鹽的那些。本發(fā)明的可藥用無毒酯類的實例包括d-C6烷基酯類及c5-c7環(huán)烷基酯類，盡管d-C4烷基酯類是優(yōu)選的。式(I)化合物的酯類可以是根據(jù)常規(guī)方法制得。通過將含羥基的化合物與酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯曱酸反應(yīng)，可以將藥用酯類可以附加在羥基上。在化合物含有羧酸基團的情形下，可藥用酯類是由含羧酸基團的化合物通過化合物與堿如三乙胺和烷基卣、烷基三氟曱磺酸酯，例如與甲基碘、千基捵、環(huán)戊基》典的反應(yīng)制得。其也可以是通過化合物與酸如鹽酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯曱酸的反應(yīng)制得。本文所用術(shù)語"可藥用酰胺"指的是本發(fā)明衍生自氨、CrC6烷基伯胺及d-C6二烷基仲胺的無毒酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以是含有一個氮原子的5或6元雜環(huán)的形式。衍生自氨、CrC3烷基伯酰胺及d-C2二烷基仲酰胺的酰胺是優(yōu)選的。式(I)的化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制得?？伤幱悯０房梢杂珊坊蛑侔坊鶊F的化合物通過含氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰卣或芳?；盏姆磻?yīng)制得。在含羧酸基團的化合物的情形下，可藥用酯類是由含羧酸基團的化合物通過化合物與堿如三乙胺、脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑及烷基、二烷基胺，例如與曱胺、二乙胺、哌啶的反應(yīng)制得。其也可以通過化合物與酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸在脫水條件下加入分子篩的反應(yīng)制得。組合物可以含有可藥用前藥形式的本發(fā)明的化合物。如本文所用的術(shù)語"可藥用前藥"或"前藥，，代表本發(fā)明化合物的那些前藥，在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)其適用于接觸人類和低級動物的組織，沒有不當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等，相當于合理的利益/風險比，對于其預(yù)期使用是有效的。本發(fā)明的前藥在體內(nèi)可以快速轉(zhuǎn)化成式(I)的母體化合物，例如通過血液中的水解。透徹的描述在T.Higuchi和VStella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinEdwardB.Roche，ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)中提供。的藥物活性化合物。本發(fā)明還涉及抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的方法。通過抑制ACC，本發(fā)明化合物可以用作治療或預(yù)防疾病例如但不限于代謝綜合征、II型糖尿病、月巴胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病的治療劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(I)的化合物可以用于治療代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。本發(fā)明的化合物及組合物可用于抑制ACC的作用，更特別地是抑制ACC1和ACC2的作用。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可以用于治療和預(yù)防由ACC調(diào)節(jié)的疾病。典型地，這樣的疾病可以是通過選擇性抑制哺乳動物的ACC來改善，優(yōu)選通過給藥本發(fā)明的化合物或組合物，或者單獨或與另一種活性劑聯(lián)合給藥，例如作為治療法的部分。本發(fā)明的化合物，包括但不限于實施例中舉例的那些，抑制ACC。作為ACC的抑制劑，本發(fā)明的化合物可以用于治療和預(yù)防許多ACC介導(dǎo)的疾病或病癥。本發(fā)明的化合物特別用于治療或預(yù)防人類的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。因此，本發(fā)明涉及抑制ACC的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及抑制ACC-1的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及抑制ACC-2的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案涉及一種治療代謝綜合征的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療II型糖尿病的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案涉及治療肥胖癥的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物。通過向患者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物可以治療或預(yù)防患者的疾病，以這樣的量和這樣時間是獲得期望的結(jié)果所必需的。術(shù)語"治療有效量"指的是通過在適于任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風險比例下抑制ACC來有效改善疾病的足量的式(I)的化合物。任何特定患者的專門的治療有效劑量水平取決于各種因素，包括治療的疾病及疾病的嚴重度；所用化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；給藥時間、給藥途徑、排泄速率；治療期間；聯(lián)合或同時治療時所用的藥物。單個劑量或分開劑量形式的抑制ACC作用必需的本發(fā)明的化合物的總每日劑量，可以為例如約0.1-50mg/kg體重的量。在更優(yōu)選的范圍內(nèi)，本發(fā)明的化合物以約l-25mg/kg體重的單個或分開劑量抑制ACC的作用。單個劑量組合物可以含有這樣的量或次倍量(submultiple)劑量的本發(fā)明的化合物以構(gòu)成每日劑量。通常，治療方案包括向需要這種治療的患者給藥約1mg-約1000mg的化合物/天，單劑量或多劑量形式。生物學(xué)數(shù)據(jù)使用過度表達HEK293細胞的hACC2的粗洋地黃皂苷的溶胞產(chǎn)物，或者在桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中表達的重組體人ACC2,完成了ACC2酶法分析。在兩種情況下，為了增加蛋白質(zhì)的表達和溶解度，ACC2的嵌合體版本("mito-mmus")，其中N-末端跨膜區(qū)(ACC2的1-275aa，s)是用相應(yīng)的ACC1序列(1-133aa，s)替代。酶法分析測定ACC介導(dǎo)的把["C]C02摻入["C]-丙二酸單酰輔酶A。將單抗生物素蛋白純化的大鼠肝ACC1用作ACC-1活性測定的ACC1酶源。測定法是在96-孔板中的40nL反應(yīng)液中進行的。lx測定緩沖液含有50mMHepes/NaOH(pH7.5)、10mM檸檬酸鹽、20mMMgCl2和0.075%BSA。首先，4巴20|uL試驗化合物溶解于含1%DMSO的lx測定緩沖液中，并且鋪在96-孔板中。然后，分配在lx測定緩沖液中的IOiuL酶。通過加入在lx測定纟爰沖液中的以下底物混合物引發(fā)反應(yīng)2mMATP、1mM乙酰輔酶A和17.6mMNaHC03(0.12(xCi)。反應(yīng)在室溫下進行40分鐘，加入50|uL的1NHC1中止反應(yīng)。將板于室溫在通風櫥中風干過夜。加入20)liL蒸餾水，接著加入150|uLSuperMix液體閃爍流體(PerkinElmer)。劇烈振搖之后，在PerkinElmermicrobeta中測定放射性。從試馬全化合物的8個劑量響應(yīng)曲線中計算出IC50值。表1.ACC1和ACC2酶活性的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)異常是降低的胰島素敏感度和代謝綜合征發(fā)展的原因。ACC已知是調(diào)節(jié)胰島素響應(yīng)組織如肝、脂肪和骨骼肌中的脂肪酸合成及脂肪酸氧化。本發(fā)明的ACC抑制劑具有減少脂質(zhì)重新合成(denovolipidsynthesis)并增加體內(nèi)脂肪氧化的潛能。因此，這些化學(xué)型代表一種治療胰島素抗性/II型糖尿病以及肥胖癥、高血壓和高脂血癥的,斤方法。合成方法結(jié)合以下合成方案可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，合成路線一起說明可以制備本發(fā)明化合物的方法。式(I)化合物(其中基團R"R3、R5、R9a、R9b、Ar!、Ar2、Ar3和Y如上面所定義，除非另有說明)的合成例示于反應(yīng)方案1-8。起始材料可以從商業(yè)來源獲得或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的得到確認的文獻方法來制備。過程或體外發(fā)生的過程。如在反應(yīng)方案的描述和實施例中所用，某些縮略語具有以下含意:DMSO表示二曱基亞砜；HPLC表示高壓液相色譜法。反應(yīng)方案1(1)(2)(3)式(3)化合物(其中Ari、Ar3如式(I)中所定義，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-)，可以通過將式(l)化合物(其中X!是Y-H),在堿例如但不限于氫化鈉或碳酸鉀存在下，并且任選在18-冠-6存在下，與其中X2是Br、CI或三氟甲酸酯的式(2)卣化物反應(yīng)來制備。反應(yīng)通?？梢栽谌軇├绲幌抻贜,N-二甲基曱酰胺或二曱基亞砜中，在約室溫-約180°C的溫度下進行。應(yīng)當理解，也可以通過將其中X!是Br、Cl或三氟曱磺酸酯的式(l)與其中X2是Y-H,的(2)化合物反應(yīng)，來獲得式(3)化合物?；蛘撸部梢栽诮饘俅呋瘎├绲幌抻阢~金屬、Cul、乙酸鈀存在下，任選在配體例如但不限于2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基或三-叔丁基膦存在下，并且任選在堿例如但不限于叔丁醇鈉、碳酸銫或氬化鈉存在下，來實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。反應(yīng)通常是在約室溫-約180。C的溫度下，在溶劑例如但不限于曱苯或N,N-二曱基甲酰胺存在下進行的。反應(yīng)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>式(10)化合物(其中Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，Ar"Ar3、R^和R9b如式(I)中所定義，并且Rx是式(I)中Ar2的取代基)可以如反應(yīng)方案2中所述那樣來制備?？梢酝ㄟ^其中X3是卣素的式(4)化合物的金屬-卣素交換，然后將如此獲得的中間體用甲酰化劑例如但不限于N-曱?；鶈徇幚?，來獲得式(5)的醛。反應(yīng)的第一步通常是在正丁基鋰存在下，在溶劑例如但不限于四氫呋喃中，在約-78。C的溫度進行的。用N-曱酰基嗎啉處理獲得的中間體可以在約-78。C-約室溫之間的溫度進行。式(5)化合物也可以通過將化合物式(4)(其中An是5元雜芳基且X3是氫)用正丁基鋰處理然后用N-曱?；鶈徇幚韥慝@得。在石咸例如^f旦不限于吡咬存在下，并且任選在適宜的溶劑存在下，式(5)醛與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)，形成式(6)肟。該反應(yīng)通常在約室溫-約70。C之間的溫度進行。通過在室溫下在溶劑例如但不限于N,N-二甲基曱酰胺中用N-氯琥珀酰亞胺攪拌，可以將式(6)肝轉(zhuǎn)化為式(7)肝。式(7)的肟與式(12)的炔烴(其中Pg是鄰苯二曱酰亞胺或乙?；?，或者胺的保護基例如但不限于叔丁氧基羰基(BOC)),以形成式(8)的異!I惡唑。該反應(yīng)通常是在堿例如但不限于碳酸鉀存在下，在溶劑例如但不限于曱苯或乙酸乙酯中，在約室溫-約所使用溶劑的回流溫度之間的溫度下進行的。可以通過在溶劑例如但不限于二氯甲烷和乙醇的混合物中，在約室溫-約50。C的溫度下，用肼處理，來除去氨基的鄰苯二甲酰亞胺保護?？梢詫@得的式(9)伯胺用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進一步衍生化。一種這樣的方法包括在有機堿例如但不限于三乙胺或二異丙基乙胺存在下，將胺用乙酸酐或式R9bC(0)X的酰卣(其中X是Br或Cl;并且R9b如式(I)中所定義)酰化。該反應(yīng)通常是在溶劑例如但不限于二氯甲烷或四氬呋喃存在下，在約室溫進行的。在溶劑例如二氯曱烷等中，在室溫下，將式(9)伯胺與三氯乙?；惽杷狨シ磻?yīng)，然后在甲醇在催化量的碳酸鈉和水中的混合物中回流，獲得其中R9b是-C(0)NH2的化合物式(10)?？梢酝ㄟ^在溶劑例如二氯曱烷等中于室溫將式(9)用式R^NCO的異氰酸酯處理，來獲得式(10)的其他脲，其中R9b是-C(0)N(H)Ru,且Ru是烷基、卣代烷基、-Rs和-亞烷基-Rs,并且R8如式(I)中所定義。在室溫下，在有機堿例如但不限于三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，并且在溶劑例如但不限于二氯曱烷中，將式(9)胺與式ClC(O)OR10的氯曱酸酯反應(yīng)，獲得其中R兆是-C(O)ORu)的式(10)氨基曱酸酯。通過在有機堿例如但不限于三乙胺或二異丙基乙胺存在下，將式(9)胺用式R10SO2Cl的磺酰氯處理，獲得其中R9b是-SO2Ru)的式(10)磺酰胺。該反應(yīng)通常是在溶劑例如但不限于二氯甲烷或四氫呋喃中在約室溫進行的。通過在堿例如但不限于碳酸鉀存在下，在溶劑例如乙腈等中，在約室溫-約所用溶劑的回流溫度之間的溫度，將式(9)化合物用其中X是Cl、Br或I的式X-亞烷基-C(O)ORK)的卣化物處理，制得其中R9b是-亞烷基-C(O)ORu)的式(10)化合物。反應(yīng)方案3通過在溶劑例如但不限于四氫吹喃中，在室溫下，將式(13)的相應(yīng)的醇用鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯處理，獲得其中Pg是鄰苯二甲酰亞胺的式(12)的炔。反應(yīng)方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(19)反應(yīng)方案4描述了式(19)ff惡二唑(其中Y是-0-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-,Ar!、Ar3、R^和R9b如式(I)中所定義)的合成途徑。可以使用反應(yīng)方案1中描述的反應(yīng)條件，由式(1)化合物和式(2A)的腈來制備式(14)化合物?；蛘?，也可以通過在約室溫-約80。C的溫度下，將式(6)化合物用試劑例如但不限于曱磺酰氯和吡啶、羰基二咪唑或者乙酸酐和吡咬處理，來制備式(14)化合物。將式(14)化合物與羥基胺鹽酸鹽和有機堿例如三乙胺在乙醇和水的混合物中回流，獲得化合物式(15)。將式(15)化合物用式(20)化合物-其中P！是氨基保護基例如但不限于乙?；?、鄰苯二曱酰亞胺、Boc(叔丁氧基羰基)或CBZ(千氧基羰基)-處理，獲得式(17)化合物。該反應(yīng)通常是在有或沒有另外的溶劑的吡啶中，在約室溫-約吡啶的回流溫度下進行的。也可以將化合物式(15),在偶聯(lián)劑例如但不限于l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、水合l-羥基苯并三唑(HOBT)和有機堿例如二異丙基乙胺等存在下，在溶劑例如但不限于二氯曱烷或N,N-二甲基甲酰胺中，與其中P！如前文所定義的式(21)氨基酸偶聯(lián)，獲得化合物式(16)。通過在溶劑例如但不限于吡啶或曱苯中回流，可以實現(xiàn)將式(16)化合物環(huán)化以獲得化合物式(17)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，實現(xiàn)除去式(17)化合物中的保護基以獲得化合物式(18)。例如，通過與肼反應(yīng)，可以除去鄰苯二曱酰亞胺基團，以及通過在溶劑例如但不限于二氯甲烷中與三氟乙酸攪拌，可以除去Boc基團?？梢允褂梅磻?yīng)方案2中描述的將式(9)化合物轉(zhuǎn)化為式(10)化合物的反應(yīng)條件，將式(18)化合物的伯氨基轉(zhuǎn)化為式(19)的相應(yīng)的酰胺、磺酰胺、脲和氨基曱酸酯。反應(yīng)方案5如反應(yīng)方案5中所示，可以由式(14)的腈制備式(28)和(29)發(fā)噻二唑，其中Y是—O-、-N(烷基)-、-N(H)-和誦S畫，A^、Ar3、1193和11%如式(I)中所定義。將式(14)腈于室溫用濃鹽酸處理，獲得式(22)酰胺。在回流的曱苯中用氯羰基亞磺酰氯處理，可以將酰胺轉(zhuǎn)化為式(23)氧雜噻唑-2-酮。將式(23)的氧雜噻唑-2-酮在二曱苯中在回流下用丙酮腈處理，獲得(24)噻二唑。通過將式(24)化合物，在溶劑例如但不限于曱醇、四氫呋喃、二氯甲烷或其混合物中，與還原劑例如但不限于硼氫化鈉反應(yīng)，可以獲得式(25)醇。通過在有機堿例如但不限于三乙胺存在下，并且任選在4-(二曱基氨基)吡啶存在下，在溶劑例如但不限于二氯甲烷中，用式R9aS02Cl石黃酰氯處理，可以將式(25)醇轉(zhuǎn)化為式(29)石黃酸酯。通過(a)在溶劑例如但不限于四氫呋喃中用鄰苯二曱酰亞胺、三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯處理，獲得式(26)化合物；并且(b)在乙醇和二氯曱烷的混合物在回流下將式(26)化合物用肼處理，可以將式(25)醇轉(zhuǎn)化為式(27)酰胺。使用反應(yīng)方案2中描述的將式(9)化合物轉(zhuǎn)化為式(10)化合物的反應(yīng)條件，將式(27)化合物中的伯氨基轉(zhuǎn)化為式(28)的酰胺、磺酰胺、脲和氨基甲酸酯。反應(yīng)方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>化合物式(34)和(36)，其中Y是-0-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-,Ar、Ar2、Ar3、&、R9a和R9b如式(I)中所定義，可以按照反應(yīng)方案6中的描迷來制備?？梢栽阝Z源例如三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀、四(三苯基膦基)4巴(0)存在下，任選在配體例如三(2-呋喃基)膦或三胂存在下，將其中Xs是-Sn(烷基)3的式(30)錫烷，與其中Xe是Cl、Br或三曱磺酸酯并且X7是氬、甲?；N或RiC(0)-的式(31)化合物反應(yīng)，獲得其中X是氫、甲?；?、CN或RiC(0)-的化合物式(32)。該反應(yīng)通常是在溶劑例如N,N-二曱基甲酰胺中，在約25°C-約150。C的溫度下進行的?？梢岳斫?，也可以通過將其中X6是-Sn(烷基)3的式(31)錫烷與其中X5是Cl、Br或三氟曱磺酸酯的化合物式(30)反應(yīng)，來獲得式(32)化合物。式(30)或(31)錫烷可以購得，或者通過在鈀源例如四(三苯基膦)釔(0)存在下與式((烷基)3Sn)2的六烷基二錫烷反應(yīng)，而由雜芳基卣、三氟曱磺酸雜芳基酯、芳基卣或三氟曱磺酸芳基酯制得。或者，式(30)或(31)的錫烷可以通過以下方法來獲得在約-78。C，將其中Xs或X6是溴的式(30)或(31)化合物與正丁基鋰進行金屬-卣素交換，然后在約-78。C至約室溫的溫度下在溶劑例如四氫呋喃中與卣化三丁基錫反應(yīng)。通過用正丁基鋰，然后通過用曱酰基化劑例如但不限于N-曱?；鶈徇幚?，可以將其中X7是氬的式(32)化合物轉(zhuǎn)化為其中X7是甲酰基的式(32)化合物。通過在溶劑例如但不限于四氫呋喃或二氯甲烷中用鋰堿例如但不限于正丁基鋰處理，然后用式R!CHO的醛處理，可以將其中X是氬的式(32)化合物轉(zhuǎn)化為式(33)化合物。在溶劑例如但不限于四氫呋喃中，將其中X7是曱?；氖?32)化合物用三曱基(三氟曱基)曱硅烷和四丁基氟化銨處理，獲得其中R!是三氟甲基的式(33)化合物。通過在甲醇和四氬呋喃的溶劑混合物中與還原劑例如^(旦不限于硼氫化鈉反應(yīng)，將其中X7是R!C(0)-的化合物式(32)還原，轉(zhuǎn)化為式(33)的醇。使用反應(yīng)方案5中描述的將式(25)化合物轉(zhuǎn)化為式(28)化合物，或物分;轉(zhuǎn)化為式(36)或(34;化合物。'；'、反應(yīng)方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>可以將其中Xs是氫的式(37)化合物(其是通過在二氯曱烷中于室溫用三溴化硼處理，將其中Xs是曱基的式(37)化合物去曱基化而獲得的)轉(zhuǎn)化為其中Y、R5、Ar3、Ar"Ar2、和R9b如式(I)中所定義的式(39)化合物。通過在三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯存在下，在溶劑例如但不限于四氫呋喃中，在室溫下，用式R50H的醇處理，可以將其中Xs是氫的式(37)化合物轉(zhuǎn)化為式(38)化合物。使用反應(yīng)方案2中所用的將式(8)化合物轉(zhuǎn)化為式(10)化合物的一般反應(yīng)條件，可以將式(38)化合物轉(zhuǎn)化為式(39)化合物。反應(yīng)方案8可以按照反應(yīng)方案8中的描述，來制備其中Ry是烷基或-Rs并且Y、R8、R!、R3、R9b、An、Ar2、Ar3如式(I)中所定義的式(45)和(44)化合物。通過于室溫用酸例如三氟乙酸處理(對于其中P2是Boc的情況)，或者在金屬催化劑例如釔/碳存在下用氫氣處理(對于其中P2是CBZ的情況)等，可以將其中Pg是鄰苯二曱酰亞胺或乙?；?，并且P2是氨基保護基(例如但不限于Boc(叔丁氧基羰基)或CBZ(千氧基羰基)的式(40)化合物選擇性脫保護，獲得式(41)化合物。在緩沖劑溶液(例如乙酸/乙酸鈉在曱醇中的溶液等)和還原劑(例如但不限于氰基硼氫鈉)存在下，將式(41)化合物用式RyCHO的醛處理，獲得式(42)胺。該反應(yīng)可以在溶劑(例如但不限于二氯甲烷)中，在約室溫-約7(TC的穩(wěn)定性進行。使用將式(8)化合物轉(zhuǎn)化為式(10)化合物的反應(yīng)條件，促進除去氨基保護基(例如其中Pg是鄰苯二甲酰亞胺)和氨基的衍生化，以獲得式(44)化合物。式(45)化合物可以這樣獲得(a)將式(41)化合物與式ClC(0)OR5的氯甲酸酯反應(yīng)，(b)將得自步驟(a)的氨基曱酸酯用肼處理以除去Pg(其中Pg是鄰苯二曱酰亞胺)，和(c)使用反應(yīng)方案2中描述的反應(yīng)條件將得自步驟(b)的伯胺衍生化。現(xiàn)在本發(fā)明將結(jié)合某些優(yōu)選的實施方案進行描述，所述實施方案并非意欲限制其范圍。相反地，本發(fā)明涵蓋了可包括在權(quán)利要求書范圍之內(nèi)的所有可供選擇的方案、改良及等同物。常規(guī)實驗，包括反應(yīng)條件的適當處理、所用溶劑和試劑及合成方案的順序、包括可能不匹配反應(yīng)條件的任何化學(xué)官能團的保護以及隨后的脫保護是包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(I)化合物的合成可以是通過與上述那些類似的方法及以下實施例中的方法完成。因此，包括優(yōu)選實施方案的以下實施例將說明本發(fā)明的優(yōu)選實踐，應(yīng)當理解實施例是用于某些優(yōu)選實施方案說明的目的，并呈現(xiàn)其以提供認為是其步驟和概念方面的最有用和易于理解的名又述。本發(fā)明的化合物是由ACD/ChemSketch5.06版(developedbyAdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,ON,Canada)命名或給予符合ACD命名法的名稱。實施例實施例1N-n43-「2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰絲一實施例1A4-異丙氣基苯紛將氫氧化鉀(78.5g,0.5mol)在水(100mL)中的溶液加到氬醌(55.7g,0.5mol)和2-碘丙烷(57.5g，0.33mol)在乙醇內(nèi)的溶液中。然后將該深棕色溶液回流16小時。除去乙醇，并且將水相用2NHC1酸化，并且用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，獲得了超過70g粗產(chǎn)物，將其用二氯甲烷研制并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷，5~35%),獲得了23.0g產(chǎn)物，為棕色油狀物(46。/。產(chǎn)率)？HNMR(300MHz，CDCl3)5ppml.30(d，J=5.88Hz,6H)4.30-4.50(m，1H)4.78(s,1H)6.66誦6.86(m,4H)。MS(ESI):m/z151(M-H)。實施例1B2-(4-異丙氧基苯氧基)-U-噻唑?qū)嵤├?A(15.5g,O.lmol)、2-溴瘞唑(18.2g,0.11mol)和碳酸鉀(15.2g,0.11mol)在二曱亞砜中的混合物在160。C于氮氣下加熱6小時。冷卻并且用水處理之后，將水相用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并且濃縮，獲得了27.5g粗產(chǎn)物，為深棕色油狀物，將其在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷5~35%),獲得了21.5g產(chǎn)物，為棕色油狀物(91%產(chǎn)率)。!H麗R(500MHz,CDC13)5ppm1.32-1.36(m,6H)1.34(無，6H)1.34(無，5H)4.45-4.57(m,1H)6.76(d,J=3.91Hz,1H)6.87誦6.93(m，2H)7.15-7.20(m,2H)7.21(d，J=3.91Hz,1H)。MS(ESI):m/z236(M+H)。實施例1C2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3^塞唑-5-甲醛在-78。C經(jīng)由15分鐘將丁基鋰(20mL2.5M溶液，0.05mol)力口到實施例lB(11.8g,0.05mol)在無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中。在相同溫度下l小時后，滴加甲?；鶈徇?5.8g，0.05mol)，并且將該混合物攪拌4小時，然后用飽和NH4C1中止反應(yīng)。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(5~35%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了13.2g產(chǎn)物，為黃色油狀物。力麗R(300MHz,CDCl3)5ppm1.36(d,J=5.88Hz,6H)4.46-4.61(m,1H)6.88隱6.98(m,2H)7.12畫7.23(m，2H)7.93(s,lH)9.83(s,1H)。MS(ESI),m/z264.1(M+H)+。實施例1D2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-瘞唑-5-曱醛將向?qū)嵤├?C(2.5g,0.0095mol)在吡啶(15mL,0.19mol)內(nèi)的溶液中分批加入羥基胺鹽酸鹽(6.6g,0.095mol)，并且將該混合物在室溫攪拌5分鐘，并且其固化。然后將該混合物在70°C加熱0.5小時。加入水(300mL),并且將該反應(yīng)攪拌20分鐘。將固體過濾，并風干，獲得了2.26g產(chǎn)物，為白色固體(85%產(chǎn)率)。iHNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.28(d,J=5.49Hz,6H)4.54-4.68(m，1H)7.00(d,J=9.16Hz，2H)7.28(d,J=9.16Hz,2H)7.68(s,1H)7.77(s,1H)11.89(s，1H)。MS(ESI),m/z279.0(M+H)+。實施例IEN-羥基-2-n異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-甲亞胺酰氯向?qū)嵤├齀D(7.77g,0.028mol)在N,N-二甲基曱酰胺內(nèi)的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(4.0g,0.029mol),并且將該溶液在室溫4覺拌6小時。加入水，并且將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。過濾出沉淀，并風干，獲得了8.45g產(chǎn)物，為灰白色固體(96%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)4.53-4.70(m,1H)6.95曙7.07(m,2H)7.26-7.37(m，2H)7.67(s,1H)12.41(s，1H)。MS(ESI)m/z294.0(M-18)+。實施例IF2-(143-r2-(4-異丙氣基苯氣基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-lH-異p引咮-l,3(2H)-二酮向?qū)嵤├齀E(0,65g,0.002mol)和實施例1F-1(0.4g,0.002mol)在甲苯內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(0.42g,0.003mol),并且將該反應(yīng)加熱回流6小時。然后將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(10~30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.33g產(chǎn)物，為灰白色固體(70%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.35(d，J=5.88Hz,6H)1.91(d,J=7.35Hz，3H)4.42-4.64(m，1H)5.67(d,J=8.09Hz,lH)6.51(s,1H)6.86誦6.97(m,2H)7.14-7.24(m，2H)7.53(s,1H)7.70-7.80(m,2H)7.82-7.92(m,2H)。MS(ESI)m/z476.0(M+H)+。實施例1F-12-(l-曱基-丙-2-炔基)-異吲哚-l,3-二酮在室溫向丁-3-炔-2-醇(13.3g,0.19mol)、鄰苯二曱酰亞胺(28.5g,0.19mol)和三苯基膦(76.0g，0.28mol)在四氬吹喃內(nèi)的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(123.8g,0.28mol,310mL40%甲苯溶液)。將該反應(yīng)攪拌16小時。除去溶劑，并且將殘余物用600mL乙醚與己烷的混合物(l:l)處理。過濾出沉淀，并且將濾液濃縮，獲得了90g粗產(chǎn)物。然后將粗產(chǎn)物在硅膠上純化，用15%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了24g本標題化合物，為白色固體(63%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.72(d,J=6.99Hz,3H)2.35(d,J=2.21Hz,1H)5.22(dt,J=14.34,7.35,2.57Hz,1H)7.68-7.78(m,2H)7.82畫7.90(m,2H)。MS(ESI),M/Z:200.0(M+H)+。實施例1GN-n-D-「2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰臉—步驟1將實施例lF(3.9g,0.0082mol)和肼(4.1g,0.082mol)在二氯曱烷中的混合物加熱回流3小時。將該反應(yīng)冷卻并過濾，將濾液濃縮，并且將殘余物懸浮在二氯曱烷中，并在此過濾。將濾液蒸發(fā)，獲得了3.2g粗產(chǎn)物，其不用進一步純化而直接使用。步驟2在室溫向?qū)嵤├?G的步驟1的產(chǎn)物和三乙胺(過量)在二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入乙酸酐(過量，lmL),并且將該混合物攪拌0.5小時。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷，35~100%),獲得了2.34g產(chǎn)物，為淺黃色固體？HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.28(d,J=6.25Hz,6H)1.42(d,J=6.99Hz，3H)1.87(s，3H)4.53-4.74(m,1H)5.10(t,J=7.17Hz,1H)6.89(s,1H)6.97-7.07(m，2H)7.29-7.40(m,2H)7.95(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z388.1(M+H)+。計算值C，58.90;H,5.46;N,10.85;S,8.28。實測值C，58.36;H,5.27;N,11.03;S,8.10。實施例2N-n-(5-『2-(4-苯氧基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基)脲實施例2A2-(4-苯氧基苯氧基V5-(三丁基曱錫烷基〗-l,3-噻唑在-78。C,向?qū)嵤├?A-1(5.0g,0.0186mol)在無水四氬呋喃內(nèi)的溶液中滴加正丁基鋰(7.4mL2.5M在己烷中的溶液，0.019mol)。在該溫度攪拌后，向混合物中緩慢地加入氯化三丁基錫(5.25mL,0.0186mol)。然后將該棕色溶液攪拌3小時，同時溫熱至室溫。加入水，并且將該反應(yīng)用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和NH4C1、鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將濾液濃縮，并且純化粗產(chǎn)物，獲得了7.5g產(chǎn)物，為澄清油狀物(72%產(chǎn)率)。H畫R(300MHz，CDC13)Sppm0.89(t,J=7.17Hz,9H)1.04-1.16(m,6H)1.24-1.42(m，6H)1.48-1.61(m,6H)7.03(d,J=9.19Hz,3H)7.07-7.18(m，2H)7.20-7.29(m，3H)7.30陽7.40(m,2H);MS(ESI)m/z560.0(M+H)+。實施例2A-12-(4-苯氧基-苯氧基V噻唑向2-溴噻唑(3g,18.3mmol)在二甲亞砜(40mL)內(nèi)的溶液中依次加入4-苯氧基苯酚(3.4g,18.3mmol)和碳酸鉀(2.52g,18.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在160。C加熱6.5小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并且用水(x3)和鹽水洗滌。將該反應(yīng)混合物用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱純化，使用3-10%梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了4.24g本標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.30畫7.40(m,2H)7.20-7.30(m,3H)7.08隱7.17(m,1H)6.98-7.08(m,4H)6.81(d,J=3.68Hz,1H)。MS(ESI):m/z270(M+H)。實施例2B145-『2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙酮將l-(5國溴-噻吩-2-基)國乙酮(得自Aldrich)(l.lg,0.005mol)、實施例2A(3.4g,0.006mol)和四(三苯基膦)鈀(0.35g,0.0003mol)在N,N-二甲基曱酰胺中的混合物在60。C于氮氣下加熱過夜。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且用二氯曱烷稀釋，然后經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，并且通過從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶來純化，獲得了2.13g產(chǎn)物，為淺黃色晶體(90%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm2.55(s,3H)6.97-7.10(m，4H)7.14(t,J=7.35Hz,1H)7.22-7.32(m,2H)7.37(t，J=7.91Hz,2H)7.44(s,1H)7.57(d,J=4.04Hz，1H)。MS(ESI),M/Z:393.9(M+NH4-H2〇)+。實施例2C1"5-「2-(4-苯氧基苯氣基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙醇在室溫向?qū)嵤├?B(1.9g,0.0048mol)在曱醇與四氬吹喃的混合物內(nèi)的溶液中加入分批NaBH4(0.37g，0.0096mol)。加入后，該黃色溶液立即變?yōu)榈t色。反應(yīng)在30分鐘后完全。加入水，并且將該混合物在室溫攪拌過夜。將該棕色固體過濾，并風干，獲得了粗產(chǎn)物，將其從甲醇中重結(jié)晶，獲得了0.76g產(chǎn)物，為黃色固體。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(20~50%乙酸乙酉旨/己烷)，又另外獲得了0.65g本標題化合物，為淺白色固體(74%產(chǎn)率)。&NMR(500MHz，CDC13)5ppm1.60(d,J=6.35Hz,3H)2.05(d,J=4.88Hz,1H)5.04-5.13(m,1H)6.86(d,J=4.39Hz,1H)6.90(d,J=3.42Hz,1H)7.01-7.07(m,3H)7.12(t,J=7.32Hz,1H)7.24(s,1H)7.25-7.29(m,2H)7.31-7.40(m,2H)。MS(ESI)m/z395.9(M+NH4-H20)+。實施例2D2-(145-『2-〖4-苯氧基苯氧基VlJ-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基VlH-異吲哚-U咖畫二酮向?qū)嵤├?C(1.2g,0.003mol)、三苯基膦(1.2g,0.0045mol)和鄰苯二甲酰亞胺(0.55g,0.0038mol)在無水四氬吹喃內(nèi)的溶液中滴加偶氮二曱酸二乙酯(0.79g,0.0038mol)在曱苯中的溶液。將該混合物在室溫攪拌2小時。除去溶劑，并且將殘余物在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷，5~35%),獲得了1.04g本標題化合物，為淺黃色固體(66%產(chǎn)率)。MS(ESI)，M/Z:524.9(M+NH4-H20)+。實施例2E145-『2-(4-苯氣基苯氣基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙胺向?qū)嵤├?D(1.0g,0.0019mol)在二氯曱烷與乙醇的混合物內(nèi)的溶液中加入肼單水合物(0.95g，0.019mol),并且將該反應(yīng)混合物在氮氣下回流2小時。將該白色懸浮液冷卻，過濾，并且再用二氯曱烷洗滌。將濾液濃縮，并且經(jīng)由二氧化硅墊過濾，用5%曱醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了0.65g本標題化合物，為黃色油狀物(86%產(chǎn)率)。iH畫R(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.33(d,J=6.62Hz,3H)2.23(s，2H)4.20(q,J=6.25Hz,1H)6.86(d,J=3.68Hz，1H)7.02-7.14(m,5H)7.18(t,J=7.35Hz,1H)7.37-7.48(m,4H)。MS(ESI)，M/Z:377.9(M-17)+。實施例2FN-n"5-[2-(4-苯氧基苯氧基)-U-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基)脲向?qū)嵤├?E(0.36g,0.00091mol)在二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入三氯乙?；惽杷狨?0.26g,0.0014mol),并且將該混合物在室溫攪拌15分鐘。除去溶劑，并且將殘余物用曱醇研制，獲得了0.42g中間體，為淺色固體。將該固體用曱醇(20mL)懸浮，與催化性碳酸鈉和幾滴水回流1.5小時。將其冷卻，并過濾。將濾液濃縮至干，并且用曱醇研制，獲得了0.23g本標題化合物，為灰白色固體(58%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.41(d，J=6.99Hz,3H)4.84-5.00(m,1H)5.51(s,2H)6.50(d,J=8.09Hz,1H)6.87(d,J=3.68Hz,1H)7.02-7.14(m，5H)7.18(t，J=7.35Hz,1H)7.36-7.50(m,4H)。MS(ESI),m/z436.2(M-H)+。實施例3N-n-(5-「2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基)乙酰胺實施例3A1"5-『2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙酮在室溫向?qū)嵤├?A(550mg,1.05mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(IOmL)內(nèi)的脫氣溶液中加入l-(5-溴噻吩-2-基)乙酮(269mg,1.31mmo1)，然后加入二氯二(三苯基膦)把(II)(45mg，0.064mmo1)。將該反應(yīng)混合物在60。C加熱過夜。將溶劑真空蒸發(fā)，并且將產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜純化，使用15-35%乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了所需化合物(320mg)。!H畫R(300MHz,CDC13)5ppm7.56(d,J=4.04Hz,1H)7.43(s,1H)7.15-7.24(m,2H)7.02(d,J=4.04Hz，1H)6.88-6.97(m,2H)4.44畫4.62(七重峰，J=5.88Hz,1H)2.54(s，3H)1.36(d,J=5.88Hz,6H)。MS(ESI)m/z360(M+l)+。實施例3B14542-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙醇向?qū)嵤├?A(320mg，0.89mmol)在1:1曱醇:四氫呋喃的混合物(40mL)內(nèi)的溶液中加入硼氬化鈉(67.5mg,1.78mmol)，并且在室溫攪拌2.5小時。將該反應(yīng)混合物用丙酮處理，真空除去溶劑，并且將殘余物溶解在二氯曱烷中。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得了本標題化合物(317mg)。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.15畫7.29(m，3H)6.82-6.97(m,4H)5.02-5.16(m,1H)4.43國4.61(七重峰，J=6.25Hz，1H)1.60(d，J=6.62Hz,3H)1.35(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z362(M+H)。實施例3C2-n-"-f2-f4-異丙氣基苯氣基)-l,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基)乙基)-m-異吲哚-l,3(2HV二酮在室溫向?qū)嵤├?B(314mg,0.87mmol)、鄰苯二曱酰亞胺(140mg,0.95mmol)和三苯基膦(341mg,1.3mmol)在四氳呋喃(25mL)內(nèi)的溶液中緩慢地加入偶氮二甲酸二乙酯(205uL,1.3mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，并且將產(chǎn)物在硅膠柱上純化，并且使用10-15%乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了產(chǎn)物，為白色粉末(210mg)。工HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.63隱7.97(m,5H)7.12畫7.24(m，2H)7.00(d,J=3.68Hz,1H)6.81國6.96(m,3H)5.73(q,J=7.35Hz,1H)4.44陽4.59(七重峰，J=6.25Hz,1H)1.96(d,J=7.35Hz,3H)1.34(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z491(M+H)。實施例3DN-n45-「2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基)乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?C(200mg，0.41mmol)在二氯曱烷(5mL)內(nèi)的溶液中加入肼水合物(197uL,4.1mmol)。加入乙醇直至形成澄清單相。在室溫保持l小時后，真空除去溶劑，并且將該反應(yīng)混合物充分干燥。向所得混合物中加入二氯曱烷(5mL)、三乙胺(300uL,2.15mmol)和乙酸酐(150uL,1.59mmo1)。在室溫2小時后，加入甲醇，并且將該溶液在室溫再攪拌1小時。將該混合物濃縮，并且將該產(chǎn)物經(jīng)由二氧化硅柱色譜分離(使用25-75%乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫)，獲得了40mg本標題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.16陽7.23(m,3H)6.83-6.95(m，4H)5.66(d,J=8.09Hz,1H)5.25-5.43(m,1H)4.52(七重峰，J=6.25Hz，1H)2.00(s,3H)1.57(d,J=6.993H)1.35(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z403(M+H)。實施例4N-n-『2'-(4-異丙氧基苯氧基)-2、5'-聯(lián)-l,3-噻唑-5-基l乙基l乙酰胺。實施例4A2-(4-異丙氧基苯氣基V5-(三丁基甲錫烷基VU-噻唑在-78。C向?qū)嵤├齀B(2.4g，0.01mol)在無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加正丁基鋰(4.4mL，2.5M在己烷中的溶液)。在該溫度攪拌后，緩慢地加入氯化三丁基錫(3.0mL,0.011mol)。然后將該溶液攪拌3小時，同時溫熱至室溫。加入水，并且將該溶液用乙酸乙酯萃取。將有才幾層用飽和NH4C1、鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將該溶液過濾，濃縮，并純化，獲得了4.85g本標題化合物，為澄清油狀物(93%產(chǎn)率)。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm0.77-1.74(m,33H)4.40-4.63(m,1H)6.84-6.95(m,2H)7.12(s，1H)7.14-7.23(m,2H)。MS卿)m/z526.2(M+H)+。實施例4B2'-(4-異丙氣基苯氧基V2,5'-聯(lián)-l,3-噻唑本標題化合物是按照實施例2B中描述的方法，用實施例4A替代實施例2A,并且用2-溴噻唑替代l-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酮而制得的。除去N,N-二曱基甲酰胺，并且將殘余物在硅膠上純化(5~25%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.72g產(chǎn)物，為澄清油狀物(95%產(chǎn)率)。iH麗R(300MHz,CDCl3)Sppm1.35(d,J=6.25Hz,6H)4.46-4.59(m,1H)6.88-6.97(m，2H)7.18-7.23(m，2H)7.25(d,J=3.31Hz,1H)7.64(s,1H)7.72(d,J=3.31Hz,1H)。MS(ESI)m/z318.9(M+H)+。實施例4C1-「2'-〖4-異丙氧基苯氧基)-2,5'-聯(lián)-1,3-噻唑-5-基1乙醇在-78°C向?qū)嵤├?B(0.7g,0.0022mol)在無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加正丁基鋰(1.0mL,2,5M己烷溶液，0.0025mol)。將該黃色溶液在低溫下攪拌l小時，然后加入乙醛(0.25mL,0.0044mol)。在室溫攪拌1小時。用飽和NH4C1溶液中止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(20-40%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.66g本標題化合物，為黃色油狀物(83%產(chǎn)率)。!HNMR(300MHz，CDC13)Sppm1.35(d,JN5.88Hz,6H)1.58(s,1H)1.62(d,J=6.25Hz,3H)4.46-4.58(m,1H)5.17(dd,J=6.07,4.23Hz,1H)6.87國6.96(m,2H)7.15-7.24(m,2H)7.53(s,lH)7.58(s,1H)。MS(ESI)m/z362.9(M+H)+。實施例4DN-n-r2'-〖4-異丙氧基苯氧基V2,5'-聯(lián)-l,3-噻唑-5-基l乙基)乙酰胺向?qū)嵤├?C(0.2g,0.0005mol)在二氯曱烷和乙腈的混合物(2:l)內(nèi)的溶液中加入過量三氟硼烷乙醚合物，并且將該反應(yīng)混合物加熱回流6小時。除去溶劑，并且通過HPLC純化粗產(chǎn)物(5-95%乙腈0.1%三氟乙酸水溶液)，獲得了0.07g本標題化合物，為白色固體(35%產(chǎn)率)。H雇R(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)1.47(d,JN6.99Hz,3H)1.83(s,3H)4.55-4.71(m,1H)5.16(t，J=7.17Hz,1H)6.96-7.08(m,2H)7.27-7.40(m,2H)7.59(s，1H)7.85(s,1H)8.49(d,J=8.09Hz,1H)。MS(ESI),M/Z:404.0(M+H)+。實施例5N-(2,2,2-三氟-l-(5-『2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基)乙基)脲實施例5Al-(5-溴噻吩-2-基)-2丄2-三氟乙醇在0。C向2-溴-2-噻吩曱醛(2.1g,0.01mol)和三曱基(三氟甲基)曱硅烷(1.7g,0.012mol)在無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加氟化四丁基銨(10mL1.0M四氬吹喃溶液，0.01mol)。將該混合物溫熱至室溫，并且攪拌36小時。然后用6NHC1中止反應(yīng)，并且攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，獲得了3.3g粗產(chǎn)物，為深棕色油狀物，將其經(jīng)由硅膠塞純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(l:l)洗脫，獲得了2.56g本標題化合物，為黃色液體(98%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm2.78(d,J=5.15Hz,1H)5.14-5.27(m,1H)6.95(d，J=3.68Hz,1H)7.00(d,J=3.68Hz,1H)。實施例5B2,2，2-三氟-1-{5-「2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙醇本標題化合物是按照實施例2B中的方法，但是用實施例5A替代l-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酮(得自Aldrich),并且用實施例4A替代實施例2A而制得的。除去N,N-二曱基曱酰胺，并且將殘余物在硅膠上純化(10~35%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了1.92g產(chǎn)物，為淺黃色固體(92%產(chǎn)率).^NMR(300MHz，CDC13)5ppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)3.07(s，1H)4.53(dt,J=18.20,12.13，6.07Hz,1H)5.23(q,J=6.25Hz,1H)6.87-6.98(m,3H)7.07(d,J=3.68Hz,1H)7.16隱7.23(m，2H)7.27(s,1H)。MS(ESI),m/z415.6(M+H)+。實施例5C5-「5-n-氯-2丄2-三氟乙基)噻吩-2-基l-2-(4-異丙氧基苯氣基V1.3-噻唑在0。C向?qū)嵤├?B(1.67g,0.004mol)、三乙胺(1.4mL,0.01mol)和催化量的4-(二甲基氨基)他啶在二氯甲烷內(nèi)的溶液中滴加曱磺酰氯(0.55g,0.0048mol),并且將該混合物在室溫攪拌2小時。將該溶液用二氯曱烷稀釋，，并且用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，獲得了1.75g粗產(chǎn)物，為椋色油狀物。1HNMR(300MHz，CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz，6H)4.48國4.60(m，1H)5.37(q，J=6.50Hz,1H)6.88-6.96(m,3H)7.13(d,J=3.68Hz,1H)7.17-7.24(m，2H)7.31(s，1H)。MS(ESI)，m/z433.9(M+H)+。實施例5D5-『5-n-疊氮基-2丄2-三氟乙基)噻吩-2-基l-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l，3-噻將實施例5C(0.6g,0.0013mol)和疊氮化物(l.Og,0.013mol)在N,N-二甲基曱酰胺中的混合物在80°C于氮氣下加熱4小時。加入水，并且將該溶液用乙醚萃取。然后將有機層用鹽水洗滌，干燥并過濾。將濾液濃縮，獲得了0.5g粗產(chǎn)物，為黃色油狀物，將其在硅膠上純化(10~30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.41g粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(72%產(chǎn)率)。力NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)4.44-4.61(m，1H)5.10(q,J=6.62Hz,1H)6.87-6.96(m，2H)6.97(d,J=3.68Hz,1H)7.08-7.14(m,1H)7.16陽7.24(m，2H)7.32(s,1H)。實施例5E2,2,2-三氟-145-『2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1噻吩-2-基}乙胺將實施例5D在常壓下用作為催化劑的披鈀碳(10%)氫化過夜。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(10-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.22g產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，其在靜置下會固化(62%產(chǎn)率)。iHNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.58(s,2H)2.05(無，1H)4.47-4.58(m,1H)4.63(q,J=6.99Hz,1H)6.87-6.96(m,2H)7.02(d,J=3.68Hz,1H)7.16-7.23(m，2H)7.27(s,1H)。MS(ESI)m/z414.9(M+H)+。實施例5FN-a2,2-三氟-145-『2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l噻吩-2-基l乙基)脲本標題化合物是按照實施例2F中描述的方法，用實施例5E替代實施例2E而制得的(66%產(chǎn)率)。NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1,28(d,J=5,88Hz,6H)4,53-4*72(m,1H)571誦5*98(m,3H)6,97-7.05(m,2H)7.13-7.20(m,2H)7.28-7.36(m，2H)7.37(s,1H)7.52(s,1H).MS(ESI),M/Z:457.9(M+H)+。實施例6N-n-(3-『2-(4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)丙酰本標題化合物按照實施例1G中描述的方法，用丙酰氯替代乙酸酐而制得的。除去溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯和己烷研制，獲得了0.04g產(chǎn)物，為淺黃色固體(43%產(chǎn)率)。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.17(t,J=7.54Hz,3H)1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.56(d,J=7.35Hz,3H)2.25(q,J=7.48Hz,2H)4.46-4.61(m,1H)5.29國5.44(m,1H)5.77(d,J=8.09Hz,lH)6.35(s,1H)6.88-6.97(m,2H)7.16國7.24(m,2H)7.51(s,IH)。MS(ESI),M/Z:402.0(M+H)+。實施例7N-n"3-「2-(4-異丙氣基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)脲本標題化合物是按照實施例2F中描述的方法，用得自實施例1G步驟1的中間體替代實施例2E而合成的？HNMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)1.39(d,J=6.99Hz,3H)4.55國4.70(m,1H)4.85-4.99(m,1H)5.60(s,2H)6.61(d，J=8.46Hz,1H)6.83(s，1H)6.98-7.07(m,2H)7.34(d,J=8.82Hz，2H)7.96(s，1H)。MS(ESI)m/z389.0(M+H)+。實施例8N-n43-『2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VN'-甲基脲向得自實施例1G步驟1的中間體(0.08g，0.00023mol)和吡咬(0.18g,0.0023mol)在二氯曱烷內(nèi)的溶液中加入氯曱酸對硝基苯酯(0.06g，0.00028mol),并且將該反應(yīng)在室溫攪拌1小時。然后加入曱基胺(2M)在四氫呔喃中的溶液，并且將該反應(yīng)攪拌過夜。將該反應(yīng)過濾，并且將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(50~100%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了0.058g產(chǎn)物，為白色固體(63%產(chǎn)率).力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)1.39(d,J=6.99Hz,3H)2.56(d,J=4.41Hz,3H)4.88-5.02(m,15.73-5.86(m,J=4.78Hz,1H)5.74-5.84(m,J=4.78Hz，1H)6.57(d,J=8.09Hz,1H)6.82(s,1H)6.96-7.07(m,2H)7.28-7.40(m,2H)7.95(s,1H)。MS(ESI)m/z403.3(M+H)+。實施例9N畫(H3-「2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑巧-基l異g唑-5-基l乙基)環(huán)丙烷曱酰胺實施例9A2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基〗-l,3-p塞唑?qū)?-氯-4-曱氧基-苯酚(7.93g,0.05mol)、2-溴p塞唑(9.0g，0.055mol)和碳酸鉀(7.6g,0.055mol)在二曱亞砜中的混合物在160°C于氮氣下加熱4小時。將該溶液冷卻，并且用水處理，并且將水相用二氯曱烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，獲得了30g粗產(chǎn)物，將其在硅膠上純化(乙酸乙酉旨/己烷5~35%),獲得了10.62g產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(88%產(chǎn)率)。NMR(300MHz,CDC13)5ppm3.81(s，3H)6.80(d,J=4.04Hz,1H)6.85(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.01(d,J=2.94Hz,1H)7.19(d,J=3.68Hz,1H)7.27(d，J=8.82Hz，1H)。MS(ESI),m/z241.9(M+H)+。實施例9B3-氯-4-n,3-遙唑-2-基氧基)苯盼在-78。C向?qū)嵤├?A(5.4g,0.022mol)在二氯曱烷內(nèi)的溶液中滴力口BBr3(0.066mol),并且將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，期間溫熱至室溫。將該混合物倒入水內(nèi)，然后在室溫攪拌24小時。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液真空濃縮，獲得了3.5g產(chǎn)物，為灰白色固體(70%產(chǎn)率)。iH畫R(300MHz,CDC13)Sppm6.59(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)6.67(d,J=2.57Hz,1H)6.88(d,J-3.68Hz,1H)7.07(d,J=8.82Hz,1H)7.19(d,J=3.68Hz，1H)。MS(ESI)m/z227.9(M+H)+。實施例9C2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-U-噻唑在室溫向?qū)嵤├?B(3.4g,0.015mol)在N,N-二曱基曱酰胺內(nèi)的溶液中分批加入氫化鈉(0.7g,0.018mol)。攪拌15分鐘后，迅速加入異丁基碘(4.2g,0.023mol),并且將該混合物在室溫攪拌24小時。之后再加入氬化鈉和異丁基硪以使反應(yīng)完全。加入水，并且將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(5~35%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了1.92g產(chǎn)物，為澄清油狀物(45%產(chǎn)率)。^畫R(300MHz,CDC13)Sppm1.02(d,J=6.62Hz,6H)1.98-2.18(m，1H)3.71(d，J=6.62Hz,1H)6.79(d，J=4.04Hz，lH)6.83(d,J=2.94Hz，1H)6.86(d,J=2.94Hz，1H)7.00(d,J=2.94Hz,1H)7.19(d，J=4.04Hz,1H)7.24(s,1H)。MS(ESI)m/z284.0(M+H)+。實施例9D2-〖2-氯-4-異丁氧基苯氧基Vl,3-p塞唑-5-甲醛本標題化合物是按照實施例1C中描述的方法，用實施例9C替代實施例1B而制得的。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.93-2.12(m,1H)3.82(d,J=6.25Hz,2H)7.06(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.27(d,J=2.94Hz,1H)7.55(d,J=9.19Hz，1H)8.28(s,lH)9.88(s,1H)。MS(ESI),M/Z:344.0(M+32)+。實施例9E2"2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-逸唑-5-曱醛將本標題化合物是按照實施例ID中描述的方法，用實施例9D替代實施例1C而制得的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.98(d，J=6.62Hz,6H)1.94-2.10(m，1H)3.81(d,J=6.62Hz,2H)7.02(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.23(d，J=2.94Hz,1H)7.49(d,J=9.19Hz,1H)7.68(s,1H)7.81(s,1H)12.02(s,1H).MS(ESI),M/Z:327.0(M+H)+。實施例9F2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-N-羥基-U-噻唑-5-甲亞胺酰氯本標題化合物是按照實施例IE中描述的方法，用實施例9E替代實施例ID而制得的。^NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm0.98(d，J=6.99Hz,6H)1.93-2.11(m,1H)3.81(d,J=6.62Hz,2H)7.03(dd，J=9.19,2.94Hz,1H)7.24(d,J=2.94Hz,1H)7.51(d,J=9.19Hz，1H)7.66(s,1H)12.47(s,1H)。MS(ESI)m/z341.7(M-19)+。實施例9G2-(143-「2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基V1H-異吲哚-1,3(2HV二酮本標題化合物是按照實施例IF中描述的方法，用實施例9F替代實施例1E而制得的。!H麗R(300MHz,CDC13)Sppm1.02(d,J=6.62Hz，6H)1.91(d,J=7.35Hz,3H)2.06國2.15(m，1H)3.71(d,J=6.62Hz,2H)5.67(q,J=7.11Hz,1H)6.51(s,1H)6.85(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)7.01(d,J=2.94Hz,1H)7.26(d,J=9.01Hz,1H)7.50(s,1H)7.71-7.79(m,2H)7.82-7"0(m,2H)。MS(ESI)m/z556.1(M+33)+。實施例9HN-(l-(3-『2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)環(huán)丙烷曱酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF,并且用環(huán)丙烷羰基氯替代乙酸酐而制得的。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.65-0.84(m,4H)0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.44(d,J=7.35Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)1.95-2.09(m,1H)3.82(d,J=6.62Hz,2H)5.14(t,J=7.54Hz,1H)6.90(s,1H)7.04(dd,J=8.82，2.94Hz,1H)7.26(d,J=2.94Hz,1H)7.54(d，J-9.19Hz，1H)7.96(s，1H)8.73(d,J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z462.1(M+H)十。實施例10N-(l-(3-「2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-2-甲基丙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF,并且用異丁酰氯替代乙酸肝而制得的。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.99(d，J=6.99Hz,6H)1.02(d,J=6.99Hz,6H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.95-2.09(m,1H)2.33-2.46(m,1H)3.81(d，風62Hz,2H)5.10(t，J=7.17Hz,1H)6.85(s,1H)7.04(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.54(d,J=8.82Hz,1H)7.95(s，1H)8.38(d,J=8.09Hz，1H)。MS(ESI)m/z464.1(M+H)+。實施例11N-n-(3-『2-(2-氯-4-異丁氣基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF而制得的。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.42(d,J=7.35Hz,3H)1.87(s,3H)1.95-2.10(m,1H)3.82(d,J=6.62Hz，2H)5.10(t,J=7.17Hz,1H)6.90(s,1H)7.04(dd,J=9.01,3.13Hz，1H)7.25(d,J=2.94Hz，1H)7.54(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz，1H)。MS(ESI)m/z436.1(M+H)+。實施例12N-n"3-『2-〖2-氯-4-異丁氧基苯氧基)丄3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)丙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF,并且用丙酰氯替代乙酸酐而制得的。NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.95畫1.02(m,9H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.95-2.08(m,1H)2.14(q,J=7.35Hz,1H)3.82(d，J-6.25Hz,2H)5.02-5.18(m，lH)6.88(s,1H)7.04(dd,J=8.82，2.94Hz,1H)7.25(d，J=2.94Hz,1H)7.54(d,J=9.19Hz,1H)7.94(s，1H)8.42(d,J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z450.1(M+H)十。實施例13l-D-「2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基氨基曱酸曱酯本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF,并且用氯甲酸甲酯替代乙酸酐而制得的。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.44(d，J-6.99Hz,3H)1,96國2,11(m,1H)3,56(s,3H)3,82(d,J=&62Hz,2H)4,了9誦4,95(m,lH)6.90(s,1H)7.04(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.25(d，J=2.94Hz，1H)7.53(d,J=9.19Hz,1H)7.90(d,J=8.46Hz，1H)7.96(s,1H)。MS(ESI)m/z452.2(M+H)+。實施例14N-(H3-『2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-N'-曱基脲本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例9G替代實施例IF,并且用異氰酸甲酯替代乙酸酐而制得的。NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.99(d,J=6.99Hz,6H)1.40(d,J=6.99Hz,3H)1.94-2.11(m,1H)2.56(d,J=4.41Hz,3H)3.81(d,J=6.62Hz，2H)4.88-5.02(m,1H)5.79(d,J=4.78Hz，1H)6.57(d，J=8.09Hz,lH)6.82(s,1H)7.04(dd,J=8.82,2.94Hz，1H)7.25(d,J=2.94Hz,1H)7.53(d,J=9.19Hz,1H)7.94(s,1H)。MS(ESI)m/z451.1(M+H)+。實施例15N-"lRVl-D-「2-(4-異丙氣基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例15A2-「nRVl-甲基丙-2-炔基l-lH-異吲哚-1.3(2HV二酮在0。C向S-(-)-炔丙基-2-醇(2.5g,0.035mol)、鄰苯二曱酰亞胺(5.4g,0.037mol)和三苯基膦(14.1g,0.055mol)在四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加偶氮二曱酸二乙酯(24.9mL，0.055mol)在曱苯中的溶液。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。除去溶劑，將殘余物溶解在乙醚中，并且在水箱中5&存過夜。將該溶液過濾，并且將濾液濃縮，并且在珪膠上純化(5~30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了4.15g本標題化合物(60%產(chǎn)率)。丄H麗R(500MHz，CDC13)5ppm1.72(d,J=7.32Hz,6H)2.35(d,J=2.44Hz,1H)5.18畫5.25(m,1H)7.70-7.75(m,2H)7.83-7.89(m,2H)。MS(ESI)m/z232.0(M+33)+。實施例15B2-aiRV143-r2-(4-異丙氣基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基V1H-異吲哚-1,3(7HV二酮本標題化合物是使用實施例IF中描述的方法，用實施例15A替代實施例1F-1而制得的。^NMR(300MHz，氯仿畫D)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.91(d，J=6.99Hz，3H)4.42-4.61(m,1H)5.59-5.75(m,1H)6.50(s，1H)6.86-6.96(m,2H)7.13-7.24(m,2H)7.53(s，1H)7.69-7.79(m,2H)7.81-7.90(m,2H)。MS(ESI)，m/z476.2(M+H)+。[a]:+76.0(c=l,CHC13)。實施例15CN-(TlRVH3-『2-(4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例15B替代IF而制得的。！HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.29(d,J=5.88Hz,6H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s，3H)4.55-4.72(m,1H)5.10(t,J=7.35Hz,lH)6.89(s,1H)6.97-7.07(m,2H)7.29誦7.39(m，2H)7.95(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz，1H)。MS(ESI)m/z388.1(M+H)+。[a]:+91.6(c=1,CHC13)。通過手性HPLC測定ee(ChiralcelOD-H;流動相己烷(0.2%二乙基胺)/異丙醇=98/2;流速0.8mL/min),為100%。實施例16N-(nSVH3-「2-〖4-異丙氣基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例16A2-「nSVl-甲基丙-2-炔基l-lH-異吲哚-l、3(2H)-二酮在0。C向R-(+)-炔丙基-2-醇(2.46g,20.8mmo1)、鄰苯二甲酰亞胺(3.065g,20.8mmol)和三苯基膦(8.2g，31.3mmol)在四氬呋喃(30mL)內(nèi)的溶液中緩慢地加入40°/。偶氮二甲酸二乙酯在曱苯中的溶液(14mL，31.3mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，并且真空除去溶劑。將殘余物溶解在5:1乙醚:己烷的混合物中，并且在室溫攪拌過夜。將所得固體三苯基膦氧化物過濾出來，用乙醚洗滌，并且將濾液濃縮并使用硅膠柱色譜純化，使用5-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物(2.56gm)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm7.82隱7.94(m，4H)5.00畫5.20(m,1H)3.34(d,J=2.57Hz，1H)1.62(d,J=7.35Hz,3H)。MS(DCI):m/z200(M+H)+。通過手性HPLC測定對映體過量(ChiralcelOD-H;流動相Hex(0.2%二乙基胺)/異丙醇=98/2;流速0.8mL/min),為>96%。實施例16B2-aiS)-l-f3-「2-〖4-異丙氣基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-1H-異吲哚-1、3(2HV二酮本標題化合物是使用實施例1F中描述的方法，用實施例16A替代實施例1F-1而制得的。&NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.35(d,J=5.88Hz，6H)1.91(d，J=6.99Hz，3H)4.42-4.61(m，1H)5.59-5.75(m,lH)6.50(s,1H)6.86-6.96(m,2H)7.13-7.24(m,2H)7.53(s,1H)7.69-7.79(m,2H)7.81-7.90(m,2H)。MS(ESI),m/z476.2(M+H)+。[a]:-74.7(c=l,CHC13)。實施例16CN-(TlSVl-n-『2-〖4-異丙氣基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)乙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例16B替代實施例IF而制得的。&NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.52(s,1H)7.15-7.24(m,2H)6.86-6.98(m,2H)6.36(s,1H)5.79(d，J=8.09Hz,1H)5.26-5.47(m,1H)4.53(quintet,J=6.25Hz,1H)2.03(s,3H)1.57(d,J=6.99Hz,3H)1,35(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z388(M+H)+。[a]:-86.8(c=l,CHC13)。通過手性HPLC測定對映體過量(ChiralcelOD-H;流動相Hex(0.2%二乙基胺)/異丙醇=98/2;流速0.8mL/min),為99%。實施例17N-n-f3-「4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例17A4-異丙氧基苯酚向Toamixtureof氫醌(20.0g,0.182mmol)和2-碘丙烷(30.9g,0.182mmol)在乙醇(25mL)內(nèi)的回流著的混合物中經(jīng)由60分鐘加入KOH(88%，12.2mg,0,191mmol)在水(30mL)中的溶液。將所得混合物回流3小時。將該混合物倒入INNaOH并且用乙醚萃取(lx)。將水層用10。/。HCl酸化至pH~5，并且用乙醚萃取(2x)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，并且用乙酸乙酯己烷(1:8)洗脫，獲得了本標題化合物(13.01g,47.0%)。實施例17B4-(4-異丙氧基苯氧基)苯曱醛在80。C向?qū)嵤├?7A(1.50g,9.86mmol)、4-溴苯曱醛(2.20g,11.9mmol.)、K2C03(2.85g,20.6mmol)和吡啶(50mL)的混合物中加入氧化Cu(II)銅(1.95g,24.5mmo1)。加入后，將該混合物劇烈回流20小時。冷卻后，加入二氯曱烷，并且將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液濃縮至干。將殘余物溶解在乙醚中，將其用10。/。HCl(2x)、1NNaOH(2x)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮至干。將殘余物在硅膠上純化，使用己烷和乙酸乙酯梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(1.42g,56%)。實施例17C4-(4-異丙氧基苯氧基)苯曱醛肟向?qū)嵤├?7B(1.42g,5.56mmol)在吡啶(10mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(3.30g,47.5mmo1)。用加熱槍將該混合物加熱至回流。冷卻后，將該混合物倒入10%HC1內(nèi)。收集沉淀，并且依次用10%HC1和水洗滌，然后在50。C真空干燥過夜，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(1.48g,98%)。實施例17DN-羥基-4-(4-異丙氧基苯氧基)苯甲亞胺酰氯在室溫向?qū)嵤├?7C(1.48g，5.56mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(15mL)內(nèi)的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.70g,5.24mmo1)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物倒入水內(nèi)。將水層用乙醚萃取，依次用水和鹽水洗滌，并且用MgS04干燥，并濃縮，獲得了本標題化合物，為油狀物(1.67g,100%)。實施例17E2-(l-(344-(4-異丙氣基苯氧基〗苯基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚-U咖-二酮向?qū)嵤├?7D(1.67g,5.46mmol)在曱苯(50mL)內(nèi)的溶液中加入K2C03(2.25g,16.3mmol)和實施例1F畫1(1.10g，5.52mmol)。將該混合物加熱回流3小時。將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋，并且將固體過濾。將濾液濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯己烷梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(1.68g,66%)。實施例17Fl-D44-(4-異丙氣基苯氧基)苯基l異g唑-5-基)乙胺向?qū)嵤├?7E(1.68g,3.59mmol)在二氯甲烷(25mL)和乙醇(2.5mL)內(nèi)的溶液中加入肼單水合物(l.OOmL,20.6mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)過濾并且將濾液濃縮。將殘余物再溶解在二氯曱烷中，并過濾。將濾液濃縮，獲得了胺，為無色油狀物(1.20g,理論產(chǎn)率100%)。實施例17GN-n-(3-『4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基l異g唑-5-基)乙基)乙酰胺將實施例17F(600mg，1.79mmol)在四氫呋喃(5mL)和三乙胺(l.OmL)中的溶液冷卻至0°C。在0°C向其中加入乙酰氯(300|uL,4.22mmol)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋，將其用水洗滌并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用己烷和乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(500mg，77%)。MS(DCI):m/z381(M+H);&畫R(300MHz,CDC13)Sppm7.66-7.76(m,2H),6.95-7.04(m,4H),6.86-6.93(m,2H),6.40(s,1H),5.82(d,J=8.46Hz,1H),5.32-5.47(m，1H),4.43-4.59(m,1H),2.04(s,3H),1.58(d,J=6.99Hz,3H)，1.35(d,J=6.25Hz，6H)。實施例18N-n-(3-[2-(2-氯-4-曱氣基苯氧基)-l、3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例18A2"2-氯-4-甲氧基苯氧基)-U-p塞唑-5-曱醛使用實施例1C中描述的方法，用實施例9A替代實施例IB進行反應(yīng)。^麗R(500MHz,CDC13)5ppm3.83(s,3H)6.88(dd,J=9.00,2.90Hz,1H)7.04(d,J=3.05Hz,1H)7.22-7.31(m，1H)7.89(s，1H)9.84(s,1H)。MS(ESI)m/z305.0(M+37)+。實施例18B2"2-氯-4-甲氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-曱醛肟本標題化合物是使用實施例ID中描述的方法，用實施例18A替代實施例1C而制得的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm3.82(s,3H)7.03(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.25(d,J=2.94Hz,1H)7.52(d,J=8.82Hz,1H)7.68(s,1H)7.81(s,1H)12.02(s,1H)。MS(ESI)m/z285.0(M+H)+。實施例18C2-(2-氯-4-曱氧基苯氣基VN-羥基-l,3-噻唑-5-甲亞胺酰氯本標題化合物是使用實施例IE中描述的方法，用實施例18B替代實施例ID而制得的？HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm3.82(s,3H)7.04(dd,J=9.19，2.94Hz,1H)7.26(d,J=2.94Hz，1H)7.54(d,J=8.82Hz,lH)7.66(s,1H)12.48(s,1H)。MS(ESI)m/z300.0(M-18)+。實施例18D2國n43-「2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚-l、3(2H)-二酮本標題化合物是使用實施例IF中描述的方法，用實施例18C替代實施例IE而制得的。!HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.91(d，J=7.35Hz，3H)3.82(s,3H)5.68(q,J=7.35Hz,1H)6.51(s,1H)6.87(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.02(d,J=2.94Hz，1H)7.28(無，1H)7.30(s，1H)7.50(s,1H)7.70-7.80(m,2H)7.82-7.91(m,2H)。MS(ESI)m/z482.1(M+H)+。實施例18EN-n43-「2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基)-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例18D替代實施例1F而制得的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)3.83(s，3H)5.10(t,J=7.17Hz,1H)6.89(s,1H)7.05(dd,J=9.01,3.13Hz，1H)7.27(d,J=2.94Hz，1H)7.56(d,J=9.19Hz,lH)7.94(s，1H)8.51(d，J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z394.0(M+H)+。實施例19l-0-f2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基氨基甲酸曱酯本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例18D替代實施例IF,并且用氯曱酸曱酯替代乙酸酐而合成的。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.44(d,J=6.99Hz,3H)3.57(s,3H)3.83(s，3H)4.78-4.95(m,1H)6.90(s,1H)7.05(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.27(d,J=3.31Hz,1H)7.56(d,J=9.19Hz，1H)7.91(d,J=8.09Hz,1H)7.96(s,1H).MS(ESI)m/z410.0(M+H)+。實施例20N-n43-「2-(2-氯-4-甲氧基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例18D替代實施例IF,并且用異丁酰氯替代乙酸酐而合成的。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.02(d，J=6.62Hz,6H)1.43(d,J-6.99Hz,3H)2.31-2.47(m,1H)3.83(s，3H)5.11(t,J=7.35Hz，1H)6.86(s，1H)7.05(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.27(d,J=2.94Hz，1H)7.56(d,J=8.82Hz,1H)7.95(s，1H)8.39(d,J=8.09Hz，1H)。MS(ESI)m/z422.1(M+H)+。實施例21N-n-f3-『2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)環(huán)丙烷曱酰胺本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例18D替代實施例IF,并且用環(huán)丙烷羰基氯替代乙酸酐而合成的。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.62陽0.77(m,4H)1.44(d,J=6.99Hz,3H)1.51-1.65(m,lH)3.83(s,3H)5.14(t,J=7.35Hz,1H)6.90(s,1H)7.05(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.27(d,J=2.94Hz,1H)7.56(d，J=8.82Hz,1H)7.96(s,1H)8.73(d,JN7.72Hz,1H)。MS(ESI)m/z420.1(M+H)+。實施例22143-『4-(4-異丙氧基苯氣基)苯基l異g唑-5-基l乙基氨基曱酸甲酯將實施例17F(340mg,1.00mmol)在四氬呋喃(5mL)和三乙胺(l.OmL)中的溶液冷卻至0。C。在0°C向其中加入氯甲酸曱酯(200|uL,2.59mmol)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋，將其用水洗滌(lx)并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用己烷和乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(234mg,59%)。MS(DCI):m/z397(M+H);&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.65-7.77(m,2H)，6.94-7.07(m,4H),6.85-6.93(m，2H)，6.40(s,1H),5.01-5.16(m,1H),4.44-4.58(m，1H),3.71(s,3H),1.58(d,J=6.99Hz,3H),1.35(d,J=6.25Hz,6H)。實施例23N-n-(3-「4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基l異g唑-5-基l乙基)脲在0。C向?qū)嵤├?7F(377mg,1.12mmol)在二氯曱烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入三氯乙酰基異氰酸酯(145)uL，1.22mmol)。將該混合物在0。C攪拌10分鐘。將該反應(yīng)濃縮，并且將殘余物溶解在甲醇(60mL)中，加入少量Na2C03。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后濃縮。將殘余物溶解在二氯曱烷中，將其用水洗滌(lx)并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用己烷和乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(286mg，67%)。MS(DCI):m/z382(M+H);&NMR(300MHz，DMSO國d6)5ppm7.78國7.86(m,2H),6.99-7.08(m,4H),6.94-6.99(m,2H),6.75(s,1H),6.61(d,J=8.46Hz,1H),5.59(br.s,2H),4.90-5.02(m,1H),4.53-4.63(m,1H),1.41(d,J=6.99Hz,3H)，1.27(d,J=5.88Hz,6H)。實施例24N-(145-r5-(4-異丙氧基苯氧基)-l丄4-噻二唑-2-基l瘞吩-2-基l乙基)乙酰胺實施例24A2-溴-5-〖4-甲氧基苯氧基)-l丄4-噻二唑2,5腸二溴-1,3,4畫噻二唑(2g,8.16mmol)(如US5,847,149中所述才艮據(jù)實施例1制備的)溶解在N,N-二曱基曱酰胺(65mL),并且將所得溶液用K2C03(1.69g,12.24mmol)和4-曱氧基苯酚(1.01g,8.16mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在90。C加熱1.5小時，冷卻至25。C,倒入水(150mL)內(nèi)，并且用乙醚(2x150mL)萃取。將合并的有機層用1NNaOH(1x100mL)、水(3xl00mL)和鹽水(lxl00mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，獲得了2.3g淺黃色油狀物。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用1%-14%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了1.86g(79。/。)本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm7.40(d,J=9.19Hz,2H)7.04(d,J=9.19Hz，2H)3.79(s,3H);MS(APCI)m/z289(M+H)+。實施例24B4-[Y5-溴-l丄4-噻二唑-2-基)氧基l苯盼將實施例24A(1.63g,5.67mmol)在CH2C12(75mL)中的溶液冷卻至-78。C,并且向所得懸浮液中經(jīng)由2分鐘滴加BBr3(22.67mmol,2.14mL)。將該反應(yīng)在25。C攪拌2小時，并且倒入200mL水/水混合物內(nèi)。將所得雙層劇烈攪拌0.5小時，形成了白色沉淀。將固體過濾，用水(lx20mL)洗滌，并且在真空烘箱中干燥，獲得了1.35g(87。/。)本標題化合物，為白色固體。！H固R(300MHz,DMSO-d6)Sppm9.79(br.s,1H)7.27(d,J=9.19Hz,2H)6.84(d,J=9.19Hz,2H);MS(DCI)m/z275(M+H)+。實施例24C2-澳-5-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3、4-噻二唑?qū)嵤├?4B(1.4g,5.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用K2C03(1.06g,7.66mmol)和2曙碘丙烷(5.1mL,51.1mmol)處理，并且將該反應(yīng)混合物在螺旋頂耐壓容器中密封，在85。C加熱2小時。將該反應(yīng)冷卻至25。C,倒入水(200mL)內(nèi)，并且用乙醚(2xl00mL)萃取。將合并的有機層用水(3x80mL)和鹽水(80mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)，獲得了1.6g淺棕色固體。將殘余物通過快速硅膠色語純化，用1%-14%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.8g(50%)本標題化合物，為澄清無色油狀物。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm7.37(d,J=9.19Hz,2H)7.01(d，J=9.19Hz，2H)4.63(七重峰，J=5.88Hz,1H)1.27(d,J=5.88Hz,6H);MS(ESI)m/z316.9(M+H)+。實施例24D2-〖4-異丙氧基苯氧基V5-噻吩-2-基-U,4-噻二唑?qū)嵤├?4C(0.58g，1.835mmol)和2-三丁基曱錫烷基噻吩(0.816mL,2.57mmol)在DME(15mL)中的溶液通過經(jīng)由20-規(guī)針頭向該反應(yīng)混合物內(nèi)通入氮氣10分鐘來脫氣。加入PdCl2(PPh3)2,并且將該反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流20小時。將該反應(yīng)冷卻至25。C,并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，獲得了1.6g金色油狀物。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用1%-15%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.51g(88。/。)本標題化合物，為淺紫色油狀物，其在靜置下會結(jié)晶。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm7.79(d,J=5.15Hz,1H)7.66(d,J=3.68Hz，1H)7.40(d,J=9.19Hz,2H)7.18(dd，J=5.15,3.68Hz，lH)7.03(d,J=9.19Hz，2H)4.64(七重峰，J=5.88Hz，1H)1.28(d，J=5.88Hz,6H);MS(DCI)m/z319(M+H)+。實施例24E1-〖5-[5-(4-異丙氣基苯氧基)-1丄4-噻二唑-2-基1噻吩-2-基}乙醇將實施例24D(0.35g，1.1mmol)在四氬呋喃(14mL)中的溶液在氮氣氛下冷卻至-78。C,并且用5分鐘滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，0.925mL,2.31mmol)。在-78°C攪拌10分鐘后，加入乙醛(0.309mL,5.5mmol),并且讓該反應(yīng)溫熱至-30。C。將該反應(yīng)在-30。C攪拌IO分鐘，并且加入1NHCl(20mL)。將所得雙層在25。C攪拌5分鐘，并且用乙醚(80mL)萃取。將有機相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并蒸發(fā)，獲得了0.74g淺棕色油狀物。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用10%-35%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.34g(86%)本標題化合物，為淺綠色油狀物。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm7.48(d，J=3.68Hz，1H)7.39(d,J=9.19Hz，2H)7.02(d,J=9.19Hz,2H)6.96(dd,J=3.68,0.74Hz,1H)5.78(d,J=5.15Hz，1H)4.88-5.06(m,1H)4.63(七重峰，J=5.88Hz,1H)1.43(d,J=6.25Hz,3H)1.28(d，J=5.88Hz，6H);MS(ESI)m/z363(M+H)+。實施例24F2—^45-『5-〖4-異丙氧基苯氧基Vl丄4-噻二唑-2-基l噻吩-2-基}乙基)-lH-異吲哚-l、3(2HV二酮將實施例24E(0.37g，1.025mmol)、鄰苯二曱酰亞胺(0.151g，1.025mmol)和三苯基膦(0.537g，2.05mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(0.385mL,1.85mmol)處理，并且將所得溶液在25。C攪拌3小時。將該反應(yīng)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，獲得了1.4g黃色油狀物。將濃縮物通過快速硅膠色諳純化，用1%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.49g(98。/。)本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm7.76-7.98(m,4H)7.51(d,J=3.68Hz，1H)7.38(d，J=9.19Hz,2H)7.14(dd,J=3.68,0.92Hz，1H)7.01(d，J=9.19Hz,2H)5.60誦5,77(m,1H)4.55-4,70(m，1H)1.88(d,J=7.35Hz,3H)1.27(d，J=5.88Hz，6H);MS卿)m/z492(M+H)+。實施例24G1"5-『5-(4-異丙氧基苯氧基)-1丄4-噻二唑-2-基1。塞吩-2-基}乙胺將實施例24F(0.48g,0.98mmol)在。恥12/乙醇(1:1,v/v,12mL)中的溶液用肼水合物(0.476mL,9.79mmol)處理。將該反應(yīng)在25。C攪拌5小時，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，獲得了殘余油狀物。將該濃縮物用CH2Cl2(15mL)處理，并且形成了白色懸浮液。將該懸浮液過濾，并且將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，獲得了0.32g淺黃色油狀物。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用98:1:1-97:2:1CH2CVCH30H/NH40H進行梯度洗脫，獲得了0.09g(25%)本標題化合物，為無色油狀物。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm7,46(d，J=3.68Hz,1H)7.38(d,J=9.19Hz,2H)7.02(d,J=9.19Hz,2H)6.96(dd,J=3.68,0.74Hz，1H)4.63(七重峰，J=5.88Hz,1H)4.17隱4.29(m,1H)1.35(d,J=6.62Hz,3H)1.28(d,J=5.88Hz,6H);MS(APCI)m/z362(M+H)+。實施例24HN-(l-(5-「5-(4-異丙氧基苯氧基VU,4-噻二唑-2-基l噻吩-2-基)乙基)乙酰胺將實施例24G(0.044g,0.122mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液用三乙胺(0.051mL，0.366mmol)處理，然后用乙酰氯(0.0173mL,0.244mmol)處理。將該反應(yīng)在25。C攪拌1小時并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。將殘余白色固體(0.075g)通過快速硅膠色譜純化，用30%-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.035g(71%)本標題化合物，為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm8.49(d，J=8.09Hz,1HQ7.49(d,J=3.68Hz,1H)7.39(d，J=9.19Hz,2H)7.02(d，J=9.19Hz,2H)6.99(dd,J=3.68,0.74Hz,1H)5.09國5.20(m,1H)4.63(七重峰，J=5.88Hz,1H)1.85(s，3H)1.45(d,J=6.99Hz，3H)1.28(d，J=5.88Hz,6H);MS(ESI)m/z404(M+H)+。實施例25N-(l-〖3-r2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例25A2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑向?qū)嵤├?B(2.3g,0.01mol)、異丙醇(1.2mL，0.015mol)和三苯基膦(3.93g,0.015mol)在無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g,0.015mol),并且將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜。除去溶劑，并且將殘余物在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷，5~35%),獲得了2.4g產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(89%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)4.42-4.57(m,1H)6.76-6.86(m,2H)6.99(d,J=2.94Hz,1H)7.19(d,J=3.68Hz,1H)7.23(s,1H)。MS(ESI)m/z269.9(M+H)+。實施例25B2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-甲醛本標題化合物是按照實施例1C中描述的方法，用實施例25A替代實施例IB而制得的。&NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.36(d,J=5.88Hz,6H)4.41-4.62(m,1H)6.85(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)7.01(d,J=2.57Hz,1H)7.23(d,J=8.82Hz,1H)7.90(s,1H)9.84(s，1H)。M/Z:297.9(M+H)十。實施例25C2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-曱醛肟本標題化合物是按照實施例1D中描述的方法，用實施例25B替代實施例1C而制得的。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)4.56-4.78(m,1H)7.00(dd,J=8.82,2.94Hz，1H)7.21(d,J=2.94Hz,1H)7.48(d,J=9.19Hz,1H)7.68(s,1H)7.81(s,1H)12.02(s,1H)。MS(ESI)m/z313.0(M+H)+。實施例25D2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-N-羥基-l,3-噻唑-5-曱亞胺酰氯本標題化合物是按照實施例IE中描述的方法，用實施例25C替代實施例ID而制得的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.28(d,J=6.25Hz,6H)4.58-4.77(m,1H)7.01(dd,J=9.19，2.94Hz,1H)7.22(d,J=2.94Hz,1H)7.50(d,J=9.19Hz,1H)7.66(s,1H)12.47(s,1H)。MS(ESI)m/z328.0(M國18)+。實施例25E2-(H3-『2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基V1H-異吲哚-1J(2HV二酮本標題化合物是按照實施例IF中描述的方法，用實施例25D替代實施例1E。！HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.91(d,J=7.35Hz,3H)3.82(s,3H)5.68(q,J=7.35Hz,1H)6.51(s,1H)6.87(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.02(d,J=2.94Hz,1H)7.28(無，1H)7.30(s，1H)7.50(s,1H)7.70國7.80(m,2H)7.82-7.91(m，2H)。MS(ESI)m/z542.2(M+33)+。實施例25FN-n"3-『2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺使用與實施例1G中描述的相同的方法，用實施例25E替代實施例1F進行該反應(yīng)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.29(d,J=6.25Hz,6H)1.42(d，J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)4.61-4.77(m，1H)5.10(t,J=7.35Hz,lH)6.90(s,1H)7.02(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.23(d,J=2.94Hz，1H)7.53(d，J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)8.52(d，J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z422.1(M+H)+。實施例26143-「2-f2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基氨基甲酸曱酯本標題化合物是通過使用實施例1G中描述的方法，用實施例25E替代實施例IF,并且用氯曱酸甲酯替代乙酸酐而合成的。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.29(d,J=5.88Hz,6H)l,44(d，J=6.99Hz,3H)3.56(s，3H)4.63-4.76(m,1H)4.79-4.95(m，1H)6.90(s，1H)7.02(dd，J=9.19,2.94Hz,1H)7.23(d，J=2.94Hz,1H)7.52(d，J=9.19Hz,1H)7.86-7.93(m,1H)7.96(s,1H).MS(ESI)m/z438.1(M+H)+。實施例27N-n"3-『2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g哇-5-基l乙基V2-曱基丙酰胺本標題化合物是通過使用實施例1G中描述的方法，用實施例25E替代實施例1F，并且用異丁酰氯替代乙酸酐而合成的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.02(d，J=6.99Hz,6H)1.29(d，J=5.88Hz,6H)2.32-2.47(m,1H)4.62-4.77(m,1H)5,03誦5.18(m，1H)6,86(s，1H)7.02(dd,J=9.19，2.94Hz,1H)7.23(d,J=2.94Hz，1H)7.52(d,J=8.82Hz，lH)7.95(s,1H)8.38(d,J=8.09Hz,1H)。MS(ESI)m/z450.1(M+H)+。實施例28N-n-(3-「2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基M,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)環(huán)丙烷曱酰胺本標題化合物是通過使用實施例1G中描述的方法，用實施例25E替代實施例IF,并且用環(huán)丙烷羰基氯替代乙酸酐而合成的。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.63-0.75(m,4H)1.29(d,J=5.88Hz,6H)1.44(d,J=6.99Hz，3H)1.52國1.65(m,1H)4.59-4.77(m,1H)5.14(t，J=7.35Hz，lH)6.90(s,1H)7.02(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.23(d,J=2.57Hz,1H)7.52(d,J=9.19Hz,1H)7.96(s,1H)8.73(d,J=7.72Hz,1H)。MS(ESI)m/z448.0(M+H)+。實施例29N-n-(3-(2-「4-(異丙基氨基)苯氣基l-U-噻唑-5-基)異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例29A4-0,3-噻唑-2-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯將N-Boc-4-羥基-苯胺(3.9g，0.019mol)與2-溴瘞唑(2.4mL,0.027mol)在DMSO(20mL)中于室溫合并。加入K2C03(3.9g,0.028mol),并且快速攪拌，將該反應(yīng)混合物在約140。C加熱約5小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物倒入水(300mL)內(nèi)，用乙酸乙酯萃取(2x),并且將合并的有機相用MgS04干燥。加入脫色炭，攪拌30分鐘并經(jīng)由硅藻土和二氧化硅(l:l)塞過濾，獲得了琥珀色濾液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷；5%-50%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(1.4g,4.8mmol,25%)MS(ESIAPCI)m/z293.0(M+H+);^麗R(300MHz,DMSO-d6)S9.49(s，1H)7.53(d,J=9.0Hz,2H)7.21誦7.28(m，2H)7.16-7.19(m,2H)1.48(s，9H)。實施例29B4-『(5-甲?；?l、3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基曱酸叔丁酯在氮氣下將溶解在無水四氫呋喃(8.6ml)中的實施例29A(2.5g,8.6mmol)滴加到正丁基鋰的-78。C溶液(2.5M己烷，7.4mL)中。將該反應(yīng)混合物在-78。C攪拌20分鐘，然后滴加曱酰基嗎啉(3.0mL,30.1mmol)的四氫呋喃(8.6mL)溶液。將該反應(yīng)在-78。C攪拌15分鐘，然后緩慢地溫熱至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入飽和NH4C1水溶液內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相用Na2S04干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷；5%-50%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物，為油狀物(1.37g，4.3mmol)。!H麗R(300MHz,DMSO-d。59.86(s,1H)9.52(s,1H)8.30(s，1H)7.57(d，J=9.0Hz,2H)7.34(d，J=9.0Hz,2H)1.40(s,9H)。實施例29C4-((5-「(E)-(羥基亞氨基)曱基l-1.3-噻唑-2-基l氣基〗苯基氨基曱酸叔丁將實施例29B(1.0g,3.1mmol)與羥基胺鹽酸鹽(2.15g,31mmol)在p比咬(3.75mL,46.5mmol)中合并，并且將該反應(yīng)溶液在室溫攪拌1.5小時。將該反應(yīng)倒入飽和NH4C1水溶液，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的有機相用5y。檸檬酸水溶液(3x)萃取，干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物在高度真空下放置過夜，獲得了本標題化合物(1.03g，3.07mmo1,99%),為白色固體，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。MS(ESIAPCI)m/z336.0(M+H+)。實施例29D4-g5-r(ZV氯(羥基亞氨基)曱基l-U-噻唑-2-基l氣基)苯基氨基曱酸叔丁酯將實施例29C(1.03g,3.1mmol)溶解在N,N-二曱基曱酰胺(10mL)中，經(jīng)由1小時分批加入N-氯琥珀酰亞胺(435mg,3.2mmo1)。將該反應(yīng)攪拌過夜。加入水，沉淀出了細小白色固體，通過過濾收集，獲得了本標題化合物，為白色固體，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例29E4-r(5-(5-『l-(乙?；被?乙基l異g唑-3-基卜l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基甲酸叔丁酯將實施例29D(541mg,1.5mmol)、N-(l-甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺(406mg,3.75mmol;如Gardner,J.N.等人Can.J.Chem.51，1973中所述制得的)和K2C03(1.0g,7.2mmol)在曱苯(4mL)中合并，并且加熱回流3.2小時。將該反應(yīng)用CH2Clj希釋并過濾。將濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且將殘余物通過快速柱色譜純化(用乙酸乙酯己烷；5%-100%乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為固體(525mg,1.18mmol,79%)。MS(ESIAPCI)m/z445.0(M+H+);iHNMR(300MHz,DMSO-d6)59.55(s,1H)8.50(d,J=6.0Hz,1H)7.96(s，1H)7.56(d,J=9.00Hz,2H)7.33(d,J=9.0Hz,2H)6.89(s，1H)5.02誦5.16(m,1H)1.87(s,3H)1.49(s,9H)1.42(d,J=6.0Hz,3H)。實施例29FN-n"3-「2-(4-氨基苯氣基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺將實施例29E(525mg,1.2mmol)溶解在CH2C12(6mL)中。向該溶液中加入三氟乙酸(2.1mL,35%v/v),并且將所得溶液攪拌3小時。將該反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且將殘余物在高度真空下放置過夜，獲得了本標題化合物(154mg),為琥珀色油狀物，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。MS(ESIAPCI)m/z345.2(M+H+)。實施例29GN-n-(3J2-『4-(異丙基氨基)苯氧基1-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺將實施例29F(48.3mg，0.12mmol)溶解在1mL緩沖液(通過將6mL乙酸與8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中混合而制備的)中。向其中加入丙酮(26iuL,0.36mmol)和NaCNBH3(23mg，0.36mmol)。將該反應(yīng)溶液在60。C攪拌3小時，經(jīng)由注射濾器過濾，并通過HPLC純化(水:乙腈；5%-90%乙腈的梯度)，獲得了本標題化合物(28.7mg，0.07mmol,62%),為固體。MS(ESIAPCI)m/z387,1(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.48(d,J=6.00Hz，1H)7.93(s，1H)7.11(d,J=9.00Hz，2H)6.87(s,1H)6.61(d,J=9.00Hz,2H)5.67(d,J=9.00Hz，1H)5.03-5.17(m,1H)3.44-3.61(m,lH)1.86(s,3H)1.41(d,J=6.00Hz,3H)1.14(d,J=6.00Hz,6H)。實施例30N-ri-(342-r2-氯-4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l-l,3-p塞唑J-基)異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例30A2-(2_氯_4-甲氧基苯氧基V1>噻唑向2-氯-4-曱氧基苯酚(10g,63mmol)和K2C03(9.7g,69.4mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(120mL)內(nèi)的溶液中加入2-溴瘞唑(11.4g,69.4mmol)。將該懸浮液在150。C加熱4小時，冷卻至室溫，并且倒入水(IOOOmL)內(nèi)。將該混合物用乙醚(2x300mL)萃取，并且將合并的乙醚層干燥(MgS04),過濾，并濃縮。將所得黑色油狀物通過快速硅膠色譜純化，用10%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了12.3g本標題化合物(81。/。)，為淺黃色液體。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.81(s,3H)7.01(dd,J=9.01,3.13Hz,1H)7.18國7.21(m,1H)7.23(t，J=3.13Hz,2H)7.47(d,J=9.19Hz,1H);MS(ESI)m/z241.9(M+H)+。實施例30B2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基〗-l,3-噻唑-5-曱醛在-78。C于氮氣下，向?qū)嵤├?0A(12g，49.9mmol)在四氬吹喃(IOOmL)內(nèi)的溶液中經(jīng)由10分鐘滴加丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，21mL,52.5mmol)。將該混合物在-78。C攪拌1小時，用5分鐘滴力口4-甲?；鶈徇?5.3mL,52.4mmol)。讓該反應(yīng)溫熱至25°C,并且攪拌2小時.將該反應(yīng)冷卻至0。C,并且用飽和NH4Cl(600mL)中止反應(yīng)。將所得混合物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，并且將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，并濃縮，獲得了13.2g本標題化合物(980/。)，為淺黃色液體。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm3.83(s,3H)7,06(dd，J=9.19,2.94Hz，1H)7.28(d，J=2.94Hz,1H)7,57(d，J=9.19Hz,lH)8.28(s,lH)9.88(s,1H);MS(ESI)m/z269.9(M+H)+。實施例30C2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-甲醛將向?qū)嵤├?0B(13.05g,48.4mmol)在吡咬(38.8g,484mmol)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(33.7g，484mmo1)。將該混合物在80。C加熱0.5小時，冷卻至室溫，用水(1000mL)處理并過濾。將收集的固體在真空烘箱中干燥，獲得了13.2g本標題化合物(96。/0),為灰白色固體。]HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.82(s,3H)7.03(dd,J=9.01,3.13Hz,1H)7.25(d,J=2.94Hz，1H)7.52(d，J=8.82Hz,1H)7.68(s,1H)7.81(s，1H)12.02(s,1H);MS(ESI)m/z284.9(M+H)+。實施例30D2-(2-氯-4-曱氧基苯氣基)-N-羥基-l,3-噻唑-5-甲亞胺酰氯向?qū)嵤├?0C(12g,42mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(80mL)內(nèi)的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(5.6g,42mmol)。將該混合物在室溫攪拌16小時，加入水(IOOOmL),并且將所得懸浮液過濾。將固體在真空烘箱中干燥，獲得了12.8g本標題化合物(95n/。)，為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.82(s,3H)7.04(dd，J=8.82,2.94Hz，1H)7.26(d,J=2.94Hz,1H)7.54(d,J=9.19Hz,1H)7.66(s,1H)12.48(s,1H);MS(ESI)m/z319.9(M+H)+。實施例30E2-(1-{3-「2-(2-氯-4-曱氣基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1異墜唑-5-基}乙基V1H-異吲哚-1.3(2HV二酮向?qū)嵤├?0D(8.13g，25.5mmol)在曱苯(200mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(10.7g，76.5mmol),然后加入實施例1F畫1(5.07g，25.5mmol)。將該混合物回流4小時，冷卻至25。C，用二氯曱烷稀釋(400mL),并過濾。將濾液濃縮并通過快速硅膠色譜純化，用10%-40%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了7.1g本標題化合物(58%),為淺椋色固體。H麗R(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.81(d,J=6.99Hz，3H)3.82(s,3H)5.57國5.69(m,1H)7.04(dd,J=8.82，2.94Hz,1H)7.18(s,1H)7.26(d，J=2.94Hz,1H)7.56(d,J=8.82Hz,1H)7.86-7.96(m，5H);MS(ESI)m/z481.8(M+H)+，514.1(M+Na)+。實施例30F2-n43-r2-〖2-氯-4-羥基苯氧基V1.3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-lH-異吲哚-U(2HV二酮在-78。C向?qū)嵤├?0E(1.2g,2.5mmol)在二氯曱烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入三溴化硼(0.95mL,10mmol)。加入后，讓該混合物在25。C攪拌16小時。然后將該反應(yīng)冷卻至0°C，用曱醇(5mL)處理，并且用二氯曱烷(80mL)稀釋。將所得混合物用水(120mL)和鹽水(150mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用20%-60%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了900mg本標題化合物(770/0)，為灰白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.81(d,J=6.99Hz，3H)5.55-5.70(m，1H)6.84(dd，J=8.82,2.94Hz，1H)6.99(d,J=2.57Hz,1H)7.17(s,1H)7.42(d,J=8.82Hz,1H)7.80-7.98(m，5H);MS卿)m/z468.0(M+H)+,500.0(M+Na)+。實施例30G2-『l-〖3-(2-『2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l丄3-噻唑-5-基)異g唑-5-基)乙基l-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮在室溫向?qū)嵤├?0F(550mg,1.18mmol)、環(huán)丙基曱醇(0.14mL,1.76mmol)和三苯基膦(462mg,1.76mmol)在四氬呋喃(IOmL)內(nèi)的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(0.28mL,1.76mmol)。將該反應(yīng)攪拌16小時，濃縮并通過快速硅膠色譜純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了480mg本標題化合物，為白色固體(78%)。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.28-0.39(m，2H)0.53-0.65(m,2H)1.12-1.30(m,1H)1.82(d,J=7.35Hz,3H)3.88(d,J=6.99Hz,2H)5.56-5.69(m，J=7.11,7.11,7.11Hz，1H)7.03(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.17(s,1H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.53(d，J=8.82Hz,1H)7.83-7.97(m,5H);MS(ESI)m/z522.1(M+H)+。實施例30Hl-(3-f2-「2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基)乙趁向?qū)嵤├?0G(276mg,0.53mmol)在乙醇(6mL)內(nèi)的溶液中加入肼單水合物(0.16mL，3.2mmol)。將該反應(yīng)在60。C加熱45分鐘，并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化，用90:8:2二氯曱烷/曱醇/濃氫氧化餒洗脫，獲得了201mg本標題化合物(97%)，為琥珀色液體。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.29陽0.38(m,2H)0.53陽0.65(m,2H)1.12-1.23(m，1H)1.34(d,J=7.35Hz,3H)3.88(d,J=7.35Hz,2H)3.97國4.15(m,1H)6.84(s，1H)7.03(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.24(d，J=2.94Hz,1H)7.53(d,J=9.19Hz,1H)7.91(s,1H);MS(ESI)m/z392.0(M+H)+。實施例301N-n-(3-(2-「2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-S-基)異g唑-5-基)乙基l乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?0H(50mg,0.13mmol)和三乙胺(54uL,0.39mmol)在二氯曱烷(lmL)內(nèi)的溶液中加入乙酸酐(15uL,0.16mmol)。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將濃縮物在AtlantisC18柱(1.9x10cm，5粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了36mg(64o/o)本標題化合物，為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.28-0.39(m,2H)0.53-0.65(m，2H)1.15-1.29(m，1H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s，3H)3.88(d,J=6.99Hz,2H)5.03-5.17(m,1H)6.89(s,1H)7.03(dd，J=9.19,2.94Hz,1H)7.24(d,J=2.57Hz，1H)7.54(d,J=8.82Hz,lH)7.94(s,1H)8.51(d，J=8.09Hz,1H);MS卿)m/z434.l(M+H)+。實施例31l-(342-『2-氯-4-(環(huán)丙基曱氡基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基氨基曱酸甲酯在室溫向?qū)嵤├?0H(50mg，0.13mmol)和二異丙基乙基胺(68uL,0.39mmol)在二氯甲烷(lmL)內(nèi)的溶液中加入氯曱酸曱酯(12uL，0.16mmol)。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將濃縮物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm，5jum粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了42mg(71%)本標題化合物，為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.29-0.38(m,2H)0.55-0.64(m，2H)1.13國1.29(m,1H)1.43(d,J=6.99Hz,3H)3.56(s,3H)3.88(d，J=6.99Hz,2H)4.80-4.93(m，J=7.35，7.35Hz,1H)6.90(s，1H)7.03(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.24(d,J=2.94Hz,1H)7.53(d,J=9.19Hz,1H)7.90(d,J=8.46Hz，1H)7.96(s,1H);MS(ESI)m/z450.2(M+H)+。實施例32N-n-(3"2-「2-氯-4-〖環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l丄3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l-N'-曱基脲在室溫向?qū)嵤├?0H(50mg,0.13mmol)在二氯曱烷(lmL)內(nèi)的溶液中加入異氰酸曱酯(50uL,2.6mmol)。將該反應(yīng)攪拌4小時，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將濃縮物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|iim粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了45mg(77%)本標題化合物，為白色固體。HNMR(300MHz)DMSO—d6)Sppm0,29隱0—38(m,2H)0*53陽0,G4(m,2H)1.17-1.30(m,1H)1.40(d,J=7.35Hz，3H)2.56(d,J=4.78Hz，3H)3.88(d，J=6.99Hz,2H)4.87-5.04(m,1H)5.80(q,J=4.78Hz，1H)6.57(d,J=8.09Hz，1H)6.82(s,1H)7.03(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.24(d，J-2.94Hz，1H)7.53(d,J=9.19Hz,1H)7.94(s,1H);MS(ESI)m/z449.1(M+H)+。實施例33N國(l"5-r5-(4-異丙氧基苯氣基)-U,4-噻二唑-2-基l漆吩-2-基)乙基VN'畫甲基脲將實施例24G(0.044g,0.122mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液用異氰酸曱酯(0.035g，0.61mmol)處理。將該反應(yīng)在25°C攪拌1小時并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。將殘余白色固體(0.046g)通過快速硅膠色譜純化，用50%-70%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了0.025g(49%)本標題化合物，為白色固體。&NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm7.48(d，J=3.68Hz，1H)7.39(d,J=9.19Hz,2H)7.02(d,J=9.19Hz,2H)6.96(dd,J=3.86，0.92Hz,1H)6.53(d，J=8.09Hz,1H)5.75(q,J=4.78Hz,1H)4.94誦5.05(m,1H)4.63(七重峰，J=5.88Hz,lH)2.56(d,J=4.78Hz,3H)1.42(d,J=6.99Hz，3H".28(d,J=5.88Hz，6H);MS(ESI)m/z419(M+H)十。實施例34N-U-「3-(2-M-「(環(huán)丙基曱基)氨基l苯氧基卜l,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基l乙基l乙酰胺將實施例29F(154mg,0.45mmol)溶解在3mL緩沖液(通過將6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中混合而制得的)中。向其中加入環(huán)丙烷甲醛(34|uL,0.45mmol)和NaCNBH3(28mg,0.45mmol)。將該反應(yīng)溶液在70。C攪拌1小時，然后倒入飽和Na2C03水溶液內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷5%-100%梯度)，獲得了本標題化合物(57mg,0.14mmol,32%)。MS(ESIAPCI)m/z399.1(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)5.8.49(d,J=6.00Hz,1H)7.93(s，1H)7.12(d,J=9.00Hz,2H)6.87(s,1H)6.65(d,J=9.00Hz,2H)5.87-6.04(m,1H)4.94-5.16(m,1H)2.84-2.98(m,2H)1.86(s,3H)1.39(d,J=6.00Hz,3H)0.97國1.12(m，1H)0.41-0.57(m,2H)0.15-0.31(m,2H)。實施例35N-n"3-『2-(2-氯-4-異丙氣基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)腿實施例35Al-(3-「2-(2-氯-4-異丙氣基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙胺本標題化合物是使用實施例1G的步驟1中描述的方法，用實施例25E替代實施例IF而制得的。實施例35BN-043-「2-(2-氯-4-異丙氣基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)腿本標題化合物是通過使用實施例2F中描述的方法，用實施例35A替代實施例2E而合成的。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.29(d，J=6.25Hz，6H)1.40(d，J=6.99Hz,3H)4.59-4.78(m,1H)4.83-5.02(m,lH)5.61(s,2H)6.63(d，J=8.09Hz,1H)6.84(s,1H)7.02(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.23(d，J=2.94Hz,1H)7.53(d，J=8.82Hz,1H)7.95(s,1H).MS(ESI)m/z423.0(M+H)+。實施例36N-n43-「2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VN'-曱基脲本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例25E替代實施例IF,并且用異氰酸曱酯替代乙酸酐而制得的。HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.29(d,J=5.88Hz,6H)1.40(d,J=6.99Hz,3H)2.56(d,J=4.78Hz，3H)4.62-4.76(m，1H)4,88國5.04(m,1H)5.80(q,J=4.41Hz,1H)6.58(d,J=8.09Hz，1H)6.83(s，1H)7.02(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.52(d，J=9.19Hz,1H)7.94(s，1H)。MS(ESI)m/z437.1(M+H)+。實施例37N-n-(342-「2-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例37Al-(3-『2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙胺向?qū)嵤├?0E(510mg,1.06mmol)在乙醇(6mL)內(nèi)的溶液中加入肼單水合物(0.31mL,6.3mol)。將該反應(yīng)溶液在60。C加熱45分鐘并過濾。將濾液濃縮并通過快速硅膠色譜純化，用90:8:2二氯甲烷/甲醇/濃氬氧化4妄洗脫，獲得了358mg本標題化合物。實施例37BN-n-r3-『2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異jg唑-5-基)乙基)乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?7A(358mg,1.02mmol)和三乙胺(4263.06mmol)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸酐(116|ul，1.22mmol)。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色鐠純化，用30%-80%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了338mg(94。/o)本標題化合物，為白色固體。NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=7.35Hz,3H)1.87(s,3H)3.82(s,3H)4.98-5.18(m,1H)6.89(s，1H)7.05(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.27(d,J=2.94Hz,1H)7.56(d,J=9.19Hz,1H)7.94(s,1H)8.51(d,J=7.72Hz，1H);MS(ESI)m/z394.0(M+H)+。實施例37CN-(H3-「2-(2-氯-4-羥基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)乙酰在-78。C向?qū)嵤├?7B(370mg，0.94mmol)在二氯甲烷(IOmL)內(nèi)的溶液中加入三溴化硼(0.36mL，3.76mmol)。加入后，讓該混合物在25。C攪拌16小時。然后將該反應(yīng)冷卻至0°C，用曱醇(5mL)處理，并且用二氯甲烷(80mL)稀釋。將所得混合物用水(120mL)和鹽水(150mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色鐠純化，用20%-90%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了179mg本標題化合物(51%),為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d，J=6.99Hz,3H)1.87(s，3H)5.02-5.16(m,1H)6.85(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)6.89(s,1H)7.00(d,J=2.57Hz,1H)7.43(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz,1H)10.19(s,1H);MS(ESI)m/z394.0(M+H)+。實施例37DN-『l-(342-『2-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?7C(32mg,0.084mmol)、(四氬-呋喃-3-基)-曱醇(13jaL,0.13mmol)和三苯基膦(33mg,0.13mmol)在四氫呋喃(lmL)內(nèi)的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(22iuL,0.13mmol)。將該反應(yīng)攪拌16小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，并在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了16mg(4P/o)本標題化合物，為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=7.35Hz,3H)1.55-1.77(m,1H)1.87(s,3H)1.94畫2.12(m,1H)2.65(d，J=7.72Hz,1H)3.54(dd,J=8.46,5.52Hz,1H)3.60-3.71(m,1H)3.72畫3.84(m,2H)3.91-4.06(m,2H)5.03-5.17(m,J=7.17,7.17Hz,1H)6.90(s,1H)7.06(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.29(d,J=2.94Hz,1H)7.55(d,J=8.82Hz,1H)7.940,1H)8.51(d,J=8.09Hz,1H);MS(ESI)m/z464.1(M+H)+。實施例38N-n-(3-。-r2-氯-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例37D中描述的方法，用四氬-呋喃-3-醇替代(四氫-呋喃-3-基)-曱醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)1.91-2.04(m,1H)2.16-2.34(m,1H)3.68-3.95(m,4H)5.00-5.18(m,2H)6.90(s，lH)7.04(dd,J=9.01,3,13Hz,1H)7.26(d,J=2.94Hz，1H)7.56(d,J=9.19Hz，1H)7.94(s,1H)8.51(d,J=7.72Hz,1H);MS(ESI)m/z450.1(M+H)+。實施例39N-(143-『2-(2-氯-4-乙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例37D中描述的方法，用乙醇替代(四氬-呋喃-3-基)-曱醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5jum粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.34(t,J=6.99Hz,3H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)4.09(q,J=6.99Hz,2H)5.02-5.17(m,J=7.35,7.35Hz,1H)6.89(s,1H)7.03(dd,J=8.82，2.94Hz,1H)7.25(d，J=2.94Hz,1H)7.54(d，J=9.19Hz,1H)7.94(s，1H)8.51(d,J=7.72Hz,1H);MSm/z408.0(M+H)+。實施例40N-n-(3-「2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-l、2,4-g二唑-5-基)乙基)乙酰胺實施例40A2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-曱腈向?qū)嵤├?A(1.18g,7.75mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(50mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(l.lg,7.96mmo1)、2-氯瘞唑-5-曱腈(CAS51640-36-9,1.12g,7.75mmo1),然后將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋，并且用水(3x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。將產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜純化，使用二氯曱烷作為洗脫劑。獲得了本標題化合物，為白色固體(2.0g)。1HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.76(s,1H)7.12-7.23(m,2H)6.87-7.00(m,2H)4.44誦4.65(七重峰，J=6.25Hz,1H)1.36(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z261(M+H)+。實施例40BN'-羥基-2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-曱亞胺酰胺向?qū)嵤├?0A(lg,3.84mmol)在20:1乙醇:水混合物(35mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(667mg,9.6mmo1),然后加入三乙胺(3mL，21.5mmo1)。將該反應(yīng)混合物回流1小時。將溶劑蒸發(fā)后，加入水，并且將該溶液攪拌幾小時。通過過濾分離產(chǎn)物，用水洗滌后，然后真空干燥，獲得了本標題化合物(911mg)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm9.66(s，1H)7.61(s,1H)7.19-7.33(m,2H)6.92-7.06(m,2H)6.00(s,2H)4.52-4.71(m,1H)1.27(d，J=5.88Hz,6H)。MS(DCI):m/z294(M+H)。實施例40C2"143-「2"4-異丙氣基苯氣基)-1,3-噻唑-5-基1-1、2,4-墜二唑-5-基}乙基V1H-異吲哚-1,3(2HV二酮向?qū)嵤├?0B(616mg,2.lmmol)在吡咬(15mL)內(nèi)的溶液中加入2-(l,3-二氧代異二氫喹啉-2-基)丙酰氯(CAS存5364-22-7)(598mg,2.52mmol),并且將該溶液在室溫攪拌1小時，然后回流l小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，加入曱醇，攪拌15分鐘后，真空除去溶劑。本標題化合物通過硅膠柱色鐠純化，用25%-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了855mg。iHNMR(300MHz,CDC13)Sppm7.84-7.96(m,3H)7.73-7.83(m，2H)7.15-7.24(m,2H)6.86-6.99(m,2H)5.68(q,J=7.35Hz，1H)4.43-4.63(m，1H)1.98(d,J=7.35Hz,3H)1.35(d,J=5.88Hz，6H).MS(DCI》m/z477(M+H)+。實施例40Dl"3-『2-(4-異丙氣基苯氣基VU-噻唑-5-基l-l丄4-g二唑-5-基l乙胺向?qū)嵤├?0C(372mg，0.78mmol)在9:1二氯曱烷乙醇(25mL)內(nèi)的溶液中加入肼水合物(379uL,7.8mmo1)，并且回流4小時。真空除去溶劑，并且將該反應(yīng)混合物在二氯曱烷中攪拌3小時。通過過濾除去固體，并且將殘余物真空濃縮，獲得了265mg本標題化合物。]HNMR(300MHz,CDC13)Sppm7.91(s,1H)7.15-7.25(m,2H)6.88-7.00(m，2H)4.46-4.61(m，1H)4.28-4.41(m，J=6.86Hz，1H)1.58(d,J=6.99Hz,3H)1.36(d，J=5.88Hz，6H)。MS(DCI):m/z347(M+H)+。實施例40EN-n-(3-r2-(4-異丙氣基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l-l,2,4-g二唑-5-基)乙基)乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?0D(265mg,0.76mmol)在四氬呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中加入二異丙基乙胺(400uL),然后加入乙酸酐(150uL,1.59mmol)。l小時后，用甲醇中止反應(yīng)，并且再攪拌l小時，真空除去溶劑，并且將產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜純化，用25%-75%乙酸乙酯在己烷中的混合物進4亍梯度洗脫，獲得了本標題化合物(152mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)5ppm7.90(s,1H)7.17-7.25(m,2H)6.89-6.99(m,2H)6.09(d,J=7.72Hz，1H)5.33-5.53(m,1H)4.54(七重峰，J=6.0Hz，1H)2.08(s,3H)1.62(d,J=7.0Hz,3H)1.36(d,J=6.0Hz,6.0H)。)。MS(DCI):m/z389(M+H)。實施例41N-n-(342-「4-〖異丁基氨基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是按照實施例34中描述的方法，用異丁醛替代環(huán)丙烷曱醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z401.2(M+H+);力NMR(300MHz，DMSO-d6)S8.50(d,J=8.09Hz,1H)7.93(s,1H)7.11(d，J=8.82Hz,2H)6.87(s,1H)6.63(d,J=8.82Hz,2H)5.92(t,J=5.52Hz,1H)4.99-5.18(m,1H)2.83(t，J=6.25Hz,2H)1.76-1.94(m,4H)1.41(d,J=7.35Hz，3H)0.93(d，J=6.60Hz，6H)。實施例42N-(lJ3-「5-(4-異丙氧基苯氧基V塞吩-2-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例42A5-(4-異丙氧基苯氧基)噻吩-2-曱醛在室溫將NaH(60%,480mg,12.0mmol)分批加到實施例17A(1.52g,10.0mmol)在DMSO(15mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。20分鐘后，一次性加入4-硝基噻吩-2-曱醛(1.57g，lO.Ommol)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入水內(nèi)，用乙醚萃取(2x)。將乙醚層用10%NaOH(lx)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯己烷進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為棕色油狀物(206mg,7.8%)。實施例42BN-n-f3-「5-〖4-異丙氣基苯氧基)噻吩-2-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是按照實施例17C中描述的方法，用實施例42A替代實施例17B,并且隨后采用在實施例21D-G中描述的反應(yīng)條件而制得的。MS(DCI):m/z387(M+H);&NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.02畫7,14(m,3H》6.82-6.92(m,2H),6.40(d,J=3.68Hz,1H)，6.31(s,1H),5.81(d,J=8.46Hz,1H),5,27-5.43(m,1H),4.37-4.58(m,1H),2.03(s,3H)，1.58(d，J=6.99Hz,3H),1.56(d,J=6.99Hz,3H);1.34(d,J=6.25Hz,6H)。實施例43N-n-f3-『5-(4-異丙氧基苯氧基V2-呋喃基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例43A5-(4-異丙氣基苯氧基V2-糠醛本標題化合物是按照實施例46A中描述的方法，用5-硝基-呋喃國2畫曱醛替代5-硝基-噻吩-2-曱醛而制得的(22%產(chǎn)率)。實施例43B1-{3-『5-〖4-異丙氧基苯氧基V2-呋喃基l異jg唑所需產(chǎn)物是通過用實施例43A替代實施例17B實施例21C-F中描述的反應(yīng)條件而制得的。實施例43CN-(H3-『5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是通過用實施例43B替代實施例17F,并且隨后采用在實施例17G中描述的反應(yīng)條件而制得的(37%產(chǎn)率)。MS(DCI):m/z371(M+H);&NMR(300MHz,CDC13)Sppm6.99-7.12(m,2H),6.83-6.93(m,3H),6.81(d,J=3.31Hz,1H),6.33(s,1H),5.50(d，J=3.31Hz，1H),5.30-5.42(m,1H),4.38國4.56(m,1H),2.03(s,3H),1.55(d,J=6.98Hz,3H);1.33(d,J=6.25Hz,6H)。實施例44N-n-〖3-r5-(4-異丙氧基苯氧基〗-2-呋喃基l異g唑-5-基l乙基)-N'-曱基脲在室溫向?qū)嵤├?3B(38mg,0.116mmol)在二氯曱烷(2mL)內(nèi)的溶液中加入異氰酸曱酯(35jaL,0.61mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物直接在硅膠上純化，用乙酸乙酯己烷進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(22mg，51%)。MS(DCI):m/z386(M+H);HNMR(300MHz,CDC13)Sppm6.99隱7.10(m，2H),6.82-6.92(m,3H),6.80(d,J=3.68Hz，1H),6.33(s,1H),5.50(d，J=3.68Hz，1H),5.09-5.26(m，J=6.62Hz，1H)，4.65(br.S,1H),4.40-4.55(m,1H),2.79(s,3H)，1.55(d,J=6.98Hz,3H)，1.33(d，J=6.25Hz,-5-基l乙胺,并且隨后采用在6H)。實施例45N-n-(3"2-『2-氯-4-〖環(huán)己基氧基)苯氧基l-l,3-p塞唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例37D中描述的方法，用環(huán)己醇替代(四氮-呋喃-3-基)-曱醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5pm粒徑)上通過反相HPLC純化使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進4亍梯度洗脫，獲得了本標題化合物。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=7.35Hz，3H)1.44-1.61(m,3H)1.63-1.78(m,J=4.78Hz,4H)1.87(s，3H)1.89-2.02(m,J=5.15Hz，3H)4.92-5.03(m,1H)5.04-5.17(m,J=7.35，7.35Hz,1H)6.90(s,1H)7.04(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.26(d,J=2.94Hz,1H)7.52(d，J=8.82Hz，lH)7.94(s，1H)8.51(d,J=7.72Hz,1H);MS(ESI)m/z462.1(M+H)+。實施例46N-ri-〖3-(2-r2-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基l-l,3-瘞唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例37D中描述的方法，用環(huán)戊醇替代(四氫-吹喃-3-基)-曱醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5ium粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.13畫1.26(m,2H)1.42(d，J=6.99Hz，3H)1.65-1.79(m,4H)1.87(s,3H)1.89-1.98(m，2H)4.85國4.94(m,J=5.70,5.70Hz,1H)5.02-5.19(m,J=7.35，7.35Hz,1H)6.90(s,1H)7.00(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)7.20(d,J=2.94Hz，1H)7.53(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)8.51(d，J=7.72Hz,1H);MS(ESI)m/z448.l(M+H)+。實施例47N-n-(3-f2-『2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基l丄3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例37D中描述的方法，用四氫-他喃-4-醇替代(四氫-呋喃-3-基)-曱醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5pm粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz,DMSO國d6)5ppm1.18(d,J=6.25Hz,1H)1.42(d，J=7.35Hz，3H)1.50-1.68(m,2H)1.87(s，3H)1.91畫2.05(m，J=13.05,3.86Hz，1H)3.75-3.95(m,4H)4.58畫4.73(m,1H)5.03-5.18(m,J=7.17，7.17Hz,lH)6.90(s,1H)7.09(dd,J=9.19,2.94Hz，1H)7.33(d,J=2.94Hz,1H)7.54(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s，1H)8.51(d,J=7.72Hz，1H);MS(ESI)m/z464.1(M+H)+。實施例48N-fl-(3-(2-『4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氣基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例48A2-(4-曱氧基苯氧基)-l,3-噻唑本標題化合物是根據(jù)實施例30A中描述的方法，用4-曱氧基苯酚替代2-氯-4-甲氧基苯酚而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色液體。HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.78(s，3H)6.96-7.06(m,2H)7.17(d,J=3.68Hz,1H)7.24-7.32(m,3H);MS(ESI)m/z208.0(M+H)+。實施例48B2-(4-曱氣基苯氧基)-l、3-噻唑-5-甲醛本標題化合物是根據(jù)實施例30B中描述的方法，用實施例48A替代實施例30A而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用5%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色液體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.80(s,3H)7.06(m,2H)7.30-7.51(m，2H)8.29(s，1H)9.86(s,1H);MS(ESI)m/z236.0(M+H)+。實施例48C2"4-曱氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-甲醛肟本標題化合物是根據(jù)實施例30C中描述的方法，用實施例48B替代實施例30B而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3,79(s,3H)6.91-7.15(m,2H)7.22-7.41(m,2H)7.69(s,1H)7.79(s,1H)11.93(s,1H);MS(ESI)m/z251.0(M+H)+。實施例48DN-羥基-2-(4-甲氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-曱亞胺酰氯本標題化合物是根據(jù)實施例30D中描述的方法，用實施例48C替代實施例30C而制得的。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.79(s,3H)7.04(d,J=8.82Hz，2H)7.36(d,J=8.82Hz，2H)7.67(s,1H)12.41(s,1H);MS(ESI)m/z284.8(M+H)+。實施例48E2-n-D-「2-(4-甲氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚誦1,3(2HV二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30E中描述的方法，用實施例48D替代實施例30D而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-60%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物。^麗R(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.82(d,J=6.99Hz，3H)3.79(s,3H)5.57-5.69(m,1H)6.99-7.09(m，2H)7.17(s,1H)7.33畫7.41(m,2H)7.85-7.93(m,4H)7.94(s,1H);MS(ESI)m/z448.1(M+H)+。實施例48F2-(143-『2"4-羥基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚-1,3(2HV二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30F中描述的方法，用實施例48E替代實施例30E而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用30%-90%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物。實施例48G2-n-(3"2-f4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異jg唑-5-基)乙基l-lH-異吲哚-l,3〖2HV二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30G中描述的方法，用實施例48F替代實施例30F而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用5%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.28-0.37(m,2H)0.51-0.63(m，2H)1.09-1.28(m,1H)1.81(d，J=6.99Hz,3H)3.84(d,J=6.99Hz,2H)4.654.87(m，1H)6.96畫7.07(m，2H)7.16(s，1H)7.29-7.39(m,2H)7.86-7.93(m,4H)7.93(s,1H);MS(ESI)m/z488.1(M+H)+。實施例48Hl-(3-。-r4-(環(huán)丙基甲氧基〗苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙胺本標題化合物是根據(jù)實施例30H中描述的方法，用實施例48G替代實施例30G而制得的。將粗產(chǎn)物不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例481N-ri-(342-「4-(環(huán)丙基曱氧基〗苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例301中描述的方法，用實施例48H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0,27-0.41(m,2H)0.53誦0A6(m,2H)1.18-1.31(m，1H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s，3H)3.85(d,J=6.99Hz,2H)5.08(q,J=7.35Hz,lH)6.88(s,1H)6.97-7.10(m,2H)7.22-7.45(m,2H)7.95(s,1H)8.50(d,J=7.72Hz,1H);MS(ESI)m/z400(M+H)+。實施例49l-(342—『4"環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯本標題化合物是根據(jù)實施例31中描述的方法，用實施例48H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(l.9x10cm,5jum粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.28-0.38(m,2H)0.53-0.64(m，2H)1.16國1.30(m,1H)1.43(d，J=6.99Hz，3H)3.56(s,3H)3.85(d,J=6.99Hz,2H)4.79-4.93(m,1H)6.89(s,1H)6.99-7.07(m,2H)7.30-7.39(m，2H)7.89(d，J=8.46Hz，lH)7.97(s,1H);MS(ESI)m/z416.1(M+H)+。實施例50N-ri-(342-「4-(環(huán)丙基曱氣基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l腿在0°C向?qū)嵤├?8H(50mg，0.14mmol)在二氯甲烷(lmL)內(nèi)的溶液中加入三氯乙?；惽杷狨?24|uL,0.196mmol)。將該反應(yīng)攪拌15分鐘，并濃縮。將所得油狀物溶解在甲醇(2mL)和加熱回流4小時。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm，5)um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了36mg本標題化合物(640/。)，為白色固體。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm0.28-0.39(m,2H)0.53-0.66(m，2H)1.15-1.31(m,1H)1.39(d，J=7.35Hz,3H)3.85(d,J=6.99Hz,2H)4.81-5.01(m,J=7.35,7.35Hz,1H)5.59(s,2H)6.61(d,J=8.09Hz,1H)6.82(s,1H)6.97-7.11(m,2H)7.27-7.43(m，2H)7.96(s,1H);MS(ESI)m/z401.0(M+H)+。實施例51N-『l-(3-〖2-「4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l-N'-甲基脲本標題化合物是根據(jù)實施例32中描述的方法，用實施例48H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm，5pm粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.29-0.38(m，2H)0.53-0.64(m,2H)1.13-1.32(m,1H)1.39(d,J=6.99Hz,3H)2.56(s,3H)3.85(d，J=6.99Hz,2H)4.83-5.03(m，lH)5.79(s,1H)6.57(d,J=8.46Hz,1H)6.82(s，1H)6.94-7.11(m,2H)7.26-7.42(m,2H)7.95(s,1H);MS(ESI)m/z415.1(M+H)+。實施例52N-n-[3-(243-氯-4-『(環(huán)丙基曱基)氨基l苯氣基W,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基1乙基}乙酰胺實施例52A2-氯-4-羥基苯基氨基甲酸叔丁酯在室溫將4-氨基-3-氯-苯酚鹽酸鹽(20g，0.11mol)溶解在四氬呋喃(92mL)和三乙胺(15.5mL,O.llmol)中。向該溶液中經(jīng)由15分鐘分批加入固體形式的二碳酸二叔丁酯(24g,0.12mol)。將所得反應(yīng)溶液加熱回流1.5小時，冷卻至室溫，并且倒入々包和NH4C1水溶液。然后將其用乙酸乙酯萃取(2x),并且將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得固體用己烷研制，獲得了本標題化合物(23.5g,0.096mol,80%),為淺棕色固體。MS(ESIAPCI)m/z241.9(M—H+);^麗R(300MHz,DMSO-d6)59.75(s,1H)8.40(s,1H)7.18(d,J=8.46Hz,1H)6.82(d，J=2.57Hz,1H)6.68(dd,J=8.64,2.76Hz,1H)1.46(s,9H)。實施例52B2-氯-4-n,3-噻唑-2-基氧基)苯胺將實施例52A(10.0g,41.0mmol)溶解在DMSO(20mL)中。向該溶液中加入K2C03(7.9g，57.2mmol)和2-溴噻唑(5.1mL,57.4mmol),并且將該混合物在140。C加熱5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并倒入大大過量的水內(nèi)。將水層用乙酸乙酯萃取(2x),并且將合并的有機相干燥(Na2S04)，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷；5%-75%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(7.95g,35.0mmol,85%)。MS(ESIAPCI)m/z227.0(M+H+);iH麗R(300MHz,DMSO-d6)57.29(d，J=2.57Hz,1H)7.25(d，J=3.68Hz,1H)7.14(d,J=3.68Hz,1H)7.06(dd，J=8,82，2.57Hz,1H)6.84(d,J=8.82Hz,1H)5.47(s,2H)。實施例52C2-氯—4-n,3-噻唑-2-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯將實施例52B(7.95g,35mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)中，并且經(jīng)由15分鐘向該溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(8.24g,37.8mmol)。將所得溶液加熱回流5小時。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水內(nèi)并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化，獲得了本標題化合物(5.38g，16.5mmol,47%)。MS(ESIAPCI)m/z327.0(M+H+)。&畫R(300MHz,DMSO-d6)S8.78(s，1H)7,60(d,J=8.82Hz,1H)7.56(d，J=2.57Hz,1H)7.31(dd,J=6.25,2.57Hz,1H)7.25隱7.29(m,2H)1.46(s,9H)。實施例52D2-氯-4-『〖5-曱酰基-1.3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基甲酸叔丁酯將實施例52C(217mg，0.66mmol)溶解在無水四氫吹喃(2.2ml)中，并且在氮氣下滴加到正丁基鋰的-78。C溶液(2.5M己烷，0.58mL)中。將該反應(yīng)混合物在-78。C攪拌30分鐘，然后滴加曱?；鶈徇乃臍鋇^喃(2.2mL)溶液。將該反應(yīng)在-78。C攪拌15分鐘，然后緩慢地溫熱至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入飽和NH4C1水溶液和用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷5%-50%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物，為油狀物(164mg,0.46mmol,77%)。MS(ESIAPCI)m/z355.0(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)59.90(s,1H)8.85(s,lH)8.29(s,1H)7.71(d,J=2.57Hz,1H)7.67(d,片9.19Hz，1H)7.41(dd,J=9.01，2.76Hz,1H)1.47(s,9H)。實施例52E2-氯-4-q5-r(EW羥基亞氨基)曱基l-U-噻唑-2-基l氧基)苯基氨基曱酸叔丁酯將實施例52D(164mg，0.46mmol)與羥基胺鹽酸鹽(480mg,6.9mmol)在吡咬(0.93mL,11.5mmol)中合并，并且將該反應(yīng)溶液在室溫攪拌1.5小時。將該反應(yīng)倒入飽和NH4C1水溶液內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的有機相用5%檸檬酸水溶液洗滌(3x),干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物在高度真空下放置過夜，獲得了本標題化合物(160mg，0.43mmo1,93%),為白色固體，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。MS(ESIAPCI)m/z370.0(M+H+)。實施例52F2-氯-4^5-「(Z)-氯(羥基亞氨基)曱基]丄3-噻唑—2-基l氧基)苯基氨基甲酸A又丁酯將實施例52E(160mg,0.59mmol)溶解在N,N-二曱基曱酰胺(1.5mL)中，經(jīng)由30分鐘分批加入N-氯琥珀酰亞胺(79.0mg,0.59mmol)。將該反應(yīng)攪拌過夜。加入水，沉淀出了細的白色固體沉淀，通過過濾收集，獲得了本標題化合物(131mg)，為白色固體，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例52G4-r(545-『l-(乙酰基氨基)乙基l異jg唑-3-基卜l,3-噻唑-2-基)氧基l-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯將實施例52F(131mg,0.34mmo1)、1^-(1-甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺(406mg,3.75mmol;如Gardner,J.N.等人Can.J.Chem.51,1973中所述制得的)和K2C03(141mg,1.0mmol)在乙酸乙酯(lmL)中合并，并且在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并過濾。將濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了本標題化合物，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。LC/MS(ESIAPCI)m/z478.7(M+H+)。實施例52HN-U-r3-(243-氯-4-IT環(huán)丙基曱基)氨基l苯氧基卜l,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基1乙基}乙酰胺將實施例52G(33.7mg,0.070mmol)溶解在CH2C12(1mL)中。滴加三氟乙酸(0.4mL,40%v/v),并且并且將該反應(yīng)溶液攪拌1.5小時。然后將該反應(yīng)濃縮，并且在高真空下放置30分鐘。向剩余殘余物中加入緩沖液(lmL由6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中制得的溶液)。向其中加入環(huán)丙烷甲醛(5iuL，0.07mmol)和NaCNBH3(4.3mg，0.07mmol)。將該反應(yīng)溶液在70。C攪拌1小時，冷卻至室溫并過濾。將濾液通過反相HPLC純化(水乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物(20.0mg,0.046mmol，66%)。MS(ESIAPCI)m/z433.1(M+H+);!H麗R(300MHz,DMSO-d6)S8.50(d,J=8.09Hz，1H)7.94(s,1H)7.47(d,J=2.94Hz，1H)7.24(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)6.88(s,1H)6.82(d,J=8.82Hz,1H)5.45(t，J=5.70Hz,1H)5.09(t，J-7.35Hz,1H)3.05(t,J=6.25Hz,2H)1.87(s,3H)1.42(d，J=7.35Hz,3H)1.03國l,20(m，1H)0,40-0,52(m,2H)0,20-0,31(m,2H》實施例53N-「l-〖3J2-f4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基l-l,3-p塞唑-5-基l異g唑-5-基)乙基1乙酰胺實施例53A143-「2-(4-甲氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙胺向?qū)嵤├?8E(1.06g,2.4mmol)在乙醇(15mL)內(nèi)的溶液中加入肼單水合物(0.698mL,14.4mmol)。將該反應(yīng)溶液在60°C加熱45分鐘，然后過濾。將濾液濃縮并通過快速硅膠色譜純化，并且用90:8:2二氯甲烷/曱醇/濃氫氧化銨洗脫，獲得了746mg本標題化合物(98%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.34(d,J=6.62Hz,3H)3.80(s,3H)3.99-4.16(m,1H)6.66-6.74(m,2H)6.81-6.85(m,1H)6.99-7.11(m,2H)7.33國7.41(m,2H)7.92(s，1H);MS(ESI)m/z318.0(M+H)+。實施例53BN-n-(3-「2-(4-甲氧基苯氣基)-l、3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?3A(740mg,2.33mmol)和三乙胺(975|uL，7mmol)在二氯曱烷(15mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸酐(282fxL,2.8mmol)。將該反應(yīng)攪拌20分鐘，濃縮，并通過快速硅膠色譜純化，用30%-80%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了796mg(95%)本標題化合物，為白色固體。HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.42(d,J=6.99Hz，3H)1.87(s,3H)3.80(s,3H)5.09(m，1H)6.89(s，1H)6.99-7.12(m,2H)7.27-7.46(m,2H)7,95(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz,1H);MS(ESI)m/z360.0(M+H)+。實施例53CN-n-0-『2-(4-羥基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺在-78。C向?qū)嵤├?3B(726mg,2.02mmol)在二氯曱烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入三溴化硼(763|uL,8.08mmol)。加入后，讓該混合物在25。C攪拌16小時。然后將該反應(yīng)冷卻至0°C,用曱醇(IOmL)處理，并且用二氯曱烷(80mL)稀釋。將所得混合物washedwith水(120mL)和鹽水(150mL)。將有機層干燥(MgS04)，過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用40%-90%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了384mg本標題化合物(550/。)，為白色固體。&畫R(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.41(d，J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)4.93-5.24(m,1H)6.55(s,1H)6.82-6.95(m,2H)7.16-7.34(m,2H)7.95(s,1H)8.53(d,J=8.09Hz,1H)11.78(s，1H);MS(ESI)m/z346.0(M+H)+。實施例53DN-n-〖342-『4-〖四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基l-l,3-p塞唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺在室溫向?qū)嵤├?3C(50mg，0.14mmol)、四氬-他喃-4-醇(21pL,0.22mmol)和三苯基膦(57mg,0.22mmol)在四氬呋喃(lmL)內(nèi)的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(38)iL,0.22mmol)。將該反應(yīng)攪拌16小時，濃縮并在AtlantisC18柱(l,9xl0cm,5)um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了28mg(47%)本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.42(d,J=7.35Hz,3H)1.52國1.68(m,2H)1.89(s,3H)1.91-2.05(m，2H)3.43-3.58(m，2H)3.77畫3.96(m,2H)4.51隱4.68(m,1H)5.01-5.18(m，1H)6.89(s，1H)7.05畫7.19(m,2H)7.29畫7.45(m,2H)7.95(s,1H)8.51(d,J=7.72Hz,1H);MS(ESI)m/z430.1(M+H)+。實施例54N-ri-(3J2-r4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基l丄3-噻唑-5-基l異g唑-S-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例53D中描述的方法，用四氫-呋喃-3-醇替代四氫-p比喃-4-醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進4亍梯度洗脫，獲得了本標題化合物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.42(d，J=6.99Hz,3H)1.87(s,3H)1.92-2.06(m，1H)2.13-2.33(m，1H)3.65國3.98(m,4H)4.98-5.18(m,2H)6.89(s,1H)7.00-7.11(m,2H)7.32-7.43(m，2H)7.95(s,1H)8.51(d，J=8.09Hz,1H);MS(ESI)m/z416.0(M+H)+。實施例55N-「l-(342-『4-(環(huán)己基氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例53D中描述的方法，用環(huán)己醇替代四氫陽他喃_4-醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1,11隱1.32(m，2H)1.42(d,J=7.32Hz,3H)1.49陽1.60(m,2H)L66畫l,T7(m，4H)l,87(s,3H)1,90-1,99(m,2H)4,28-4,41(m，1H)5.02-5.17(m,1H)6.87(s,1H)6.97-7.11(m,2H)7.29-7.37(m,2H)7.93(s,1H)8.48(d,J=7.93Hz,1H);MS(ESI)m/z428.1(M+H)+。實施例56N-『l-(3-。-「4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例53D中描述的方法，用環(huán)戊醇替代四氬-p比喃-4-醇而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm，5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.15-1.27(m,2H)1.42(d,J=7.35Hz,3H)1.53-1.64(m，1H)1.65-1.79(m,4H)1.87(s,3H)1.88-2.01(m,1H)4.76-4.90(m,1H)5.02-5.16(m,1H)6.88(s,1H)6.94陽7.03(m,2H)7.27-7.42(m,2H)7.95(s,1H)8.50(d，J=8.09Hz，1H);MS(ESI)m/z414.1(M+H)+。實施例57N-(143-『4-氯-2-(4-異丙氣基苯氧基〗-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例57A2,4-二氯-1,3-噻唑-5-曱醛肝在室溫將羥基胺鹽酸鹽(385mg,5.54mmol)加到碳酸氬鈉(465mg,5.54mmol)在水(17mL)內(nèi)的溶液中。然后加入2,4-二氯-5-噢唑曱醛(1.00g,5.49mmol)在乙醇(17mL)中的溶液。該混合物是澄清黃色，在大約20分鐘開始形成沉淀。再加入水(40mL)。攪拌1小時后，將該反應(yīng)過濾。將該固體用水洗滌并且真空干燥過夜，獲得了本標題化合物，為白色固體(883mg,82%)。實施例57B2,4-二氯-N-羥基-;U3-噻唑-5-甲亞胺酰氯本標題化合物是使用實施例17D中描述的方法，用實施例57A替代實施例17C而制得的。實施例57C2-n-『3-(2,4-二氯-l,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚曙1,3(2H)陽二酮本標題化合物是使用實施例17E中描述的方法，用實施例57B替代實施例17D而制得的。實施例57D2-n-(3-「4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-1H-異吲哚-1,3(2HV二酮在室溫向?qū)嵤├?7A(150mg,0.99mmol)和實施例57C(348mg,0.88mmol)在DMSO(5mL)內(nèi)的溶液中加入K2C03(146mg，1.06mmol)。將該混合物在80。C攪拌過夜。將該混合物倒入水內(nèi)。將水層用乙醚萃取(3x)。將合并的有機萃取液用水(lx)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯己烷進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(188mg,37%)。實施例57El-(344-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙胺本標題化合物是使用實施例17F中描述的方法，用實施例57D替代實施例17E而制得的(100%產(chǎn)率)。實施例57FN-nj3-「4-氯-2-〖4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-S-基l異g唑-S-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是使用實施例17G中描述的方法，用實施例57E替代實施例17F而制得的(59%產(chǎn)率)。MS(DCI):m/z422,424(M+H);力麗R(300MHz,CDCl3)5ppm7.15-7.23(m,2H),6.86-6.99(m,2H),6.78(s,1H),5.76(br.s,1H),5.32-5.48(m,1H),4.44-4.61(m,1H),2.03(s,3H)，1.58(d,J=6.99Hz，3H),1.36(d,J=5.89Hz，6H)。實施例58N-n43-『4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基)-N'-曱基脲本標題化合物是使用實施例17G中描述的方法，用實施例57D替代實施例17F而制得的(56%產(chǎn)率)。MS(DCI):m/z437,439(M+H),454，456(M+NH4);力麗R(300MHz，CDC13)5ppm7.14-7.23(m,2H),6.84-6,97(m,2H),6/77(s，1H),5,16-5.30(m,1H),4,47-4.62(m,1H),4.28(br.s,1H)，2.80(d,J=4.78Hz,3H),1.58(d,風99Hz,3H),1.35(d,J=6.25Hz,6H)。實施例59W3-「4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)丄3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基氨基曱酸甲酯本標題化合物是使用實施例22中描述的方法，用實施例57E替代實施例17F而制得的(64%產(chǎn)率)。MS(DCI):m/z438，440(M+H);力NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.15-7.23(m，2H),6.88畫6.96(m,2H),6.78(s，1H)，4.95-5.12(m，1H),4.46-4.63(m,1H),3.71(s,3H),1.58(d，J=6.99Hz,3H)，1.35(d,J=5.88Hz,6H)。實施例60N-n-(3-「4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)腿本標題化合物是使用實施例23中描述的方法，用實施例57E替代實施例17F而制得的(45%產(chǎn)率)。MS(DCI):m/z423,425(M+H);!H畫R(300MHz,CDCl3)5ppm7.15-7.22(m，2H),6.87-6.99(m，2H),6.79(s,1H)，5.12-5.30(m,J=7.35Hz，1H),4.73-4.82(m,1H),4.45-4.63(m,1H),4.37(br.s,2H),1.57(d,J=6.99Hz，3H),1.35(d,J=5.88Hz,6H)。實施例611^-『1-(3-{2-「3-(異丁基氨基)苯氧基1-1,3-噻唑-5-基}異墜唑-5-基)乙基1乙酰胺實施例61A3-(噻唑-2-基氧基)-苯基胺本標題化合物是使用實施例29A中描述的方法，用3-氨基苯紛替代N-Boc-4-羥基-苯胺而制得的。該產(chǎn)物不用嚴格純化而用于下一步驟。實施例61B「3-(瘞唑-2-基氧基)-苯基1-氨基曱酸叔丁酯將實施例61A(8.6g,0.045mol)溶解在四氫呋喃(80mL)中，并且經(jīng)由15分鐘向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.3g,0.047mol)。將所得反應(yīng)溶液加熱回流5小時。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相用Na2S04干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過硅膠塞，使用己烷和乙酸乙酯洗脫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物不用進一步純化而直接使用。實施例61CN-n-(3-「2-(3-氨基-苯氧基)-噻唑-5-基l-異g唑-5-基卜乙基)-乙酰胺本標題化合物是通過在實施例29B的制備中用實施例61B替代實施例29A，然后采用實施例33B-33F中的方法而制得的。實施例61DN-n-(342-『3-(異丁基氨基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺將實施例61C(55mg,0.16mmol)溶解在緩沖液(1.5mL由6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL甲醇中制備的溶液)中。向其中加入異丁醛(15iuL，0.16mmol)和NaCNBH3(10mg，0.16mmo1)。將該反應(yīng)溶液在70。C攪拌1小時，冷卻，過濾并通過反相HPLC純化(水乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物(19mg，0.047mmol，29%)。MS(ESIAPCI)m/z401.2(M+H+);iH麗R(300MHz，DMSO-d6)58.51(d，J=8.09Hz,1H)7.96(s,1H)7.16(t,J=7.91Hz,2H)6.89(s，1H)6.41-6.61(m,2H)6.06(t,J=5.70Hz,1H)5.02-5.15(m,1H)2.82(appt,J=6.25Hz,2H)1.87(s,3H)1.75-1.92(m,1H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)0.92(d，J=6.62Hz,6H)。實施例62H3-『2-(4-異丙氣基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-l義4-g二唑-5-基l乙基氨基曱酸曱酯本標題化合物是使用實施例40E中描述的方法，用氯甲酸曱酯替代乙酸酐而制得的。^NMR(300MHz，CDC13)Sppm7.90(s,1H)7.17-7.25(m,2H)6.88-6.98(m,2H)5.06-5.39(m,1H)4.53(七重峰，J=6.25Hz，1H)3.72(s，3H)1.63(d,J=6.62Hz，3H)1.36(d，J=6.25Hz,6H).)。MS(DCI):m/z德(M+H)。實施例63N-n"3-『2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-l丄4-g二唑-5-基l乙基)-N'-甲基脲本標題化合物是使用實施例40E中描述的方法，用異氰酸甲酯替代乙酸酐而制得的。此外，該反應(yīng)在沒有二異丙基乙胺存在的情況下進行。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.90(s,1H)7.16畫7.25(m,2H)6.87-6.98(m,2H)5.23-5.43(m,1H)4.94(d,J=8.09Hz,1H)4.48-4.62(m，1H)4.37-4.49(m,1H)2.81(d,J=4.78Hz，3H)1.60(d,J=7.35Hz,3H)1.36(d,J=6.25Hz,6H)。)。MS(DCI):m/z404(M+H)。實施例64N-(l"3-『2-"-異丙氣基苯氣基Vl,3-噻唑-5-基l-1.2,4-g二唑-5-基l乙基)腿向?qū)嵤├?0D(140mg)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中加入三氯乙酰基異氰酸酯(IOOuL),并且將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，然后將該混合物溶解在曱醇(5mL)中，加入碳酸鉀(100mg),并且將該混合物在室溫攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，并且將二氯甲烷層用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用(13-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物)進行梯度洗脫，獲得了45mg本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.92(s,1H)7.16-7.25(m，2H)6.88-6.98(m,2H)5.50(d，J=8.46Hz,1H)5.21-5.37(m，1H)4.63(s，2H)4.46-4.59(m,1H)1.56-1.60(d,J=6.99Hz，3H)1.36(d,J=6.25Hz，6H).MS(DCI):m/z390(M+H)。實施例65N-n-「3-(243-「〖環(huán)丙基甲基)氨基l苯氣基W、3-噻唑-5-基)異g唑-5-基l乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例61D中描述的方法，用環(huán)丙烷曱趁替代異丁醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z399.2(M+H+);^NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.51(d,J=8.09Hz,1H)7.96(s，1H)7.18(t,J=8.09Hz,2H)6.89(s，1H)6.45-6.65(m,2H)5.76(s，1H)5.01-5.16(m,1H)2.90(d,J=6.62Hz,2H)1.87(s,3H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)0.94-1.09(m,1H)0.39-0.53(m,2H)0.16-0.27(m,2H)。實施例66N-H-(3-(2-「3-(異丙基氨基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例61D中描述的方法，用丙酮替代異丁醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z387.2(M+H+);!HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.51(d，J=8.09Hz,1H)7.96(s，1H)7.16(t,J=8.09Hz,2H)6.89(s,1H)6.37-6.60(m,2H)5.84(d,J=8.09Hz，1H)4.96-5.19(m，1H)3.45-3.62(m，J=14.16,6.43Hz,1H)1.87(s,3H)1.42(d，J=7.35Hz,3H)1.12(d,J=6.25Hz,6H)。實施例674-r(545-『W乙?；被?乙基l-l,2.4-g二唑-3-基卜l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基甲酸叔丁酯實施例67A4-『(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基甲酸叔丁酯將2-氯-噻唑-5-曱腈(900mg6.2mmol;根據(jù)WO01/17995,p.103中描述的方法制得的)和N-Boc-4-羥基-苯胺(1.3g,6.2mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(5mL)中合并。向該溶液中加入K2C03(2.6g,18.8mmol),并且將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷5%-50%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(2.0g,6.2mmol,100%),為白色固體。MS(ESIAPCI)m/z316.0(M-H+);HNMR(300MHz，DMSO-d6)59.59(s,1H)8.24(s,1H)7.58(d,J=9.0Hz,2H)7.36(d,J=9.0Hz,2H)1.48(s，9H)。實施例67B4-("-r(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基l-l,3-噻唑-2-基l氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯將實施例67A(2.0g,6.2mmol)溶解在乙醇:H20(10.5mL,95:5)中，并且加入三乙胺(9.0mL,63.0mmo1)。向該溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(1.22g,18.9mmo1),并且將該反應(yīng)攪拌2小時。然后將該反應(yīng)溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且加入水。加入少量曱醇，并且將該混合物超聲1小時，獲得了可自由流動的固體，通過過濾收集，并且在高度真空下干燥，獲得了本標題化合物(2.0g，5.7mmo1,92%),為白色固體。MS(ESIAPCI)m/z351.1(M+H+);力麗R(300MHz,DMSO-d6)S9.67(s,2H)9.50(s,1H)7.62(s,1H)7.53(d,J=9.0Hz,2H)7.25(d,J=9.0Hz,2H)6.00(s,1H)1.48(s,9H)。實施例67C4-((5-「(Z)-(U2-(乙?；被?丙?；鵯氧基l亞氨基V氨基)曱基l-U-p塞唑-2-基}氧基)苯基氨基曱酸叔丁酯將實施例67B(1.73g,5.0mmol)溶解在CH2C12:N,N-:曱基曱酰胺(17mL,3:1)中。向該溶液中^l次加入N-乙?；?DL-丙氨酸(0.72g，5.5mmol)、1-乙基-3-[3-(二曱基氨基)丙基]-碳二亞胺(1.25g,6.5mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(67.0mg,0.5mmol)和二異丙基乙胺(1.31mL,7.5mmol)。將該反應(yīng)溶液在室溫攪拌過夜，倒入飽和NaHC03內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相用水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色鐠純化(乙酸乙酯己烷；5%-75%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(2.12g,4.6mmol,92%)。MS(ESIAPCI)m/z464.2(M+H+);^NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.53(s,2H)8.34(d,J=7.35Hz,1H)7.87(s,1H)7.55(d,J=8.82Hz,2H)7.29(d,J=9.19Hz,2H)7.03(s,1H)4.36-4.49(m,1H)1.85(s，3H)1.48(s，9H)1.31(d，J=7.35Hz,3H)。實施例67D4-「〖545-n-(乙酰基氨基)乙基l-l丄4-g二唑-3-基卜l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基曱酸叔丁酯將實施例67C(200mg,0.43mmol)溶解在吡啶(15mL)中，并且將所得溶液在115°C加熱5小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，倒入5%檸檬酸水溶液并分離。將水層用乙酸乙酯萃取(2x)，并且將合并的有機相用5。/。檸檬酸水溶液洗滌(4x)，干燥(Na2S04)，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色鐠純化(乙酸乙酯己烷；5%-100%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物。MS(ESIAPCI)m/z446.2(M+H+);HNMR(500MHz,DMSO-d6)59.53(s，1H)8.69(d,J=6.71Hz，1H)7.98(s,1H)7.58(d,J=9.16Hz,2H)7.35(d,J=9.16Hz,2H)5.08-5.20(m,1H)1.88(s,3H)1.45-1.52(m,12H)。實施例68N-「l-(342-「〖6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-S-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例68A5-溴-2-異丙氧基吡啶于氮氣下在25°C向異丙醇(llmL,143mmol)中經(jīng)由5分鐘分批加入氫化鈉(95%,1.94g,76.7mmol)。將該反應(yīng)攪拌16小時，并且用10分鐘加入2-氟-5-溴吡啶(9g,51mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(250mL)中的溶液。將所得混合物在130。C加熱4小時，并且冷卻至25。C。將該混合物用乙醚(500mL)稀釋，并且用水(600mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，并濃縮，獲得了10.1g本標題化合物(92%),為淺黃色液體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.28(d,J=6.25Hz,6H)5.08-5.28(m,1H)6.75(d，J=8.82Hz,1H)7.86(dd，J=8.82,2.57Hz，1H)8.26(d,J=2.57Hz,1H);MS(ESI)m/z217.9(M+H)+。實施例68B6-異丙氧基吡啶-3-醇于氮氣下向?qū)嵤├?8A(7.9g,36.6mmol)在四氫呋喃(100mL)內(nèi)的冷卻至-78。C溶液中經(jīng)由10分鐘滴加丁基鋰(1.6M己烷中的溶液，37mL,59.2mmo1)。將該反應(yīng)攪拌20分鐘，經(jīng)由5分鐘滴加硼酸三曱酯(6.7mL,59.2mmo1)。將所得混合物在-78。C攪拌2小時，并且加入過乙酸(32%在乙酸中的溶液，13mL，59.2mmo1)。在-78。C保持10分鐘后，將該反應(yīng)溫熱至0。C，并且攪拌l小時。將該反應(yīng)冷卻至-10。C,并且用10。/。亞碌u酸氫鈉水溶液(30mL)處理。將該混合物濃縮至1/3體積，并且用乙醚(300mL)萃取。將有機相用水(300mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并濃縮，獲得了5.2g本標題化合物(920/。)，為淺黃色液體。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.23(d,J-6.25Hz,6H)4.95畫5.17(m,1H)6.57(d,J=8.82Hz,1H)7.14(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.65(d,J=2.94Hz,1H)9.210，1H);MS(DCI)m/z154.0(M+H)+。實施例68C2-異丙氧基-5-n,3-噻唑-2-基氣基H匕啶本標題化合物是根據(jù)實施例30A中描述的方法，用實施例68B替代2-氯-4-曱氧基苯酚而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色鐠純化，用5%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色液體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.30(d,JN5.88Hz,6H)5.13-5.30(m,1H)6.84(d，J=8.82Hz，1H)7.18-7.30(m,2H)7.78(dd,J=8.82,2,94Hz,1H)8.22(d，J=2.94Hz,1H);MS(ESI)m/z236.9(M+H)+。實施例68D2-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基1-1,3-噻唑-5-甲醛本標題化合物是根據(jù)實施例30B中描述的方法，用實施例68C替代實施例30A而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色語純化，用10%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了實施例68D,為淺黃色液體。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.31(d,J=6.25Hz，6H)5.14國5.31(m,1H)6.88(d，J=9.56Hz,1H)7.87(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)8.28(s，1H)8.29(d,JN2.57Hz,1H)9.89(s,1H);MS(ESI)m/z264.7(M+H)+。實施例68E2-「(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-U-噻唑-5-曱醛肟本標題化合物是根據(jù)實施例30C中描述的方法，用實施例68D替代實施例30B而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色鐠純化，用5%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)5.08-5.30(m,1H)6.85(d,J=9.56Hz,1H)7.69(s，1H)7.77-7.87(m,2H)8.25(d，J=2.57Hz,1H)12.03(s，1H);MS(ESI)m/z280.0(M+H)+。實施例68FN-羥基-2-K6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-5-曱亞胺酰氯本標題化合物是根據(jù)實施例30D中描述的方法，用實施例68E替代實施例30C而制得的。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.30(d,J-6.25Hz,6H)5.15-5.30(m,1H)6.86(d,J=9.56Hz,1H)7.67(s,1H)7.83(dd,J=9.01，3.13Hz,1H)8.27(d，J=2.57Hz,1H)12.48(s，IH)。實施例68G2-n-(342-「(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基1-1H-異吲哚丄3(2HV二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30E中描述的方法，用實施例68F替代實施例30D而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-60%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了實施例68G,為白色固體。HNMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)l,82(d，J=7.35Hz,3H)5.11隱5.31(m,1H)5.55-5.71(m，lH)5.76(s,1H)6.87(d,J=8.82Hz,1H)7.18(s，1H)7.74-8.02(m,5H)8.28(d，J=2.57Hz,1H);MS(ESI)m/z477.1(M+H)十。實施例68Hl-(342-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙胺本標題化合物是根據(jù)實施例30H中描述的方法，用實施例68G替代實施例30G而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色諳純化，用90:8:2二氯曱烷/曱醇/濃氫氧化銨洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.31(d,J=6.25Hz，6H)1.82(d，J=7.35Hz,3H)4.02畫5.14(m，1H)5.18-5.28(m，1H)6.86(s,1H)6.87(d,J=8.82Hz，1H)7.18(s，1H)7.82(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)8.28(d,J=2.57Hz，1H);MS(ESI)m/z347.1(M+H)+。實施例681N-「l-(3-(2-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l，3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例301中描述的方法，用實施例68H替代實施例30H。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|iim粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)1.42(d，J=6.99Hz，3H)1.87(s,3H)5.03隱5.16(m，1H)5.18-5.30(m，1H)6.87(d,J=9.56Hz,1H)6,90(s,1H)7.86(dd,J=9.19,2.94Hz,1H)7.95(s,1H)8.29(d,J=2.57Hz,1H)8.52(d,J=8.09Hz,1H);MS(ESI)m/z389.1(M+H)+。實施例69N-『l-(3-M-『(5-異丙氣基吡啶-2-基)氧基l苯基l異g唑-5-基)乙基l乙酰驗實施例69A2-氟-5-異丙氧基吡啶向2-氟-5-羥基吡啶(6.000g,53.05mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(50mL)內(nèi)的用水浴冷卻的溶液中分幾批加入NaH(2.80g,60%,70.0mml)。加入后，將該混合物在0。C攪拌IO分鐘。加入2-硤丙烷(6.5mL,65.00mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物倒入水內(nèi)，用乙醚萃取(2x),將合并的有機萃取液用1NNaOH(lx)、水(lx)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了產(chǎn)物，其不用進一步純化而直接使用。實施例69B2-(4-溴苯氧基V5-異丙氧基吡啶向?qū)嵤├?9A(~53.05mmol)和4國溴苯酚(13.80g，79.76mmol)在DMSO(50mL)內(nèi)的用水浴冷卻的溶液中分幾批加入NaH(60%,3.20g，80.0mmo1)。加入后，將該混合物在室溫攪拌10分鐘。向其中加入18-冠-6(16.0mL,80.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在160°C加熱60小時。將該混合物倒入1NNaOH內(nèi)，用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機萃取液用水(lx)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為黃色油狀物(11.1g)。實施例69C4-「(5-異丙氧基吡啶-2-基)氧基l苯甲醛在—78。C向?qū)嵤├?9B(1.00g,3.25mmol)在四氬呋喃(IOmL)內(nèi)的溶液中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，1.35mL，3.38mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然后加入4-曱?；鶈徇?3803.80mmo1)。將該混合物攪拌30分鐘，并且溫熱至室溫，然后用水中止反應(yīng)。將水層用乙醚萃取(lx)。將乙醚層用鹽水洗滌(lx)，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了本標題化合物，為無色粘稠油狀物。實施例69Dl-(3-M-IY5-異丙氧基吡啶-2-基)氧基l苯基)異g唑-5-基)乙胺本標題化合物是通過用實施例69C替代實施例17B，并且隨后4要照實施例21C-F中描述的反應(yīng)條件而制得的。實施例69EN-n-(3-M-「(5-異丙氧基吡啶-2-基)氧基1苯基}異g唑-5-基)乙基l乙酰本標題化合物是通過用實施例69D替代實施例17F,然后按照實施例17G中描述的方法而以68%產(chǎn)率制得的。MS(DCI):m/z382(M+H);力畫R(300MHz,CDC13)Sppm7.88(d,J=2.94Hz，1H),7.72-7.83(m,2H),7.27-7.38(m,1H),7,09-7.21(m，2H),6.91(d,J=8.82Hz,1H),6.42(s,1H),5.82(m,1H),5.30-5.50(m,1H),4.35-4.61(m,1H),2.04(s,3H)，1.59(d,J=6.99Hz,3H),1.35(d,J=5.88Hz，6H)。實施例70N-(l-(3-『6-(4-異丙氧基苯氧基)吡啶-3-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺本標題化合物是通過在實施例IB中用5-溴-2-氟吡啶替代2-溴噻唑，然后采用實施例1B-G中的反應(yīng)條件而制得的。MS(DCI):m/z382(M+H);iH麗R(300MHz，CDC13)5ppm8.53(s,1H),8.11(dd,J=8.46,2.57Hz,1H),7.03-7.13(m,2H)，6.87-7.02(m,3H),6.38-6.41(s,1H)，5.83(d,J=8.09Hz，1H),5.32-5.48(m，1H),4.41-4.60(m,1H),2.04(s,3H),1.59(d,J=7.35Hz,3H),1.35(d,J=5.88Hz,6H)。實施例71N-n-〖342-『4-(異丁基氨基)苯氣基l-1.3-噻唑-5-基Vl,2.4-g二唑-5-基)乙基l乙酰胺將實施例67D(222mg,0.50mmol)溶解在CH2C12(3mL)中，并且向該溶液中加入三氟乙酸(0.9mL,30%v/v)。將該反應(yīng)攪拌1.5小時，然后通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物，并且將殘余物置于高度真空下。然后將粗產(chǎn)物(83.2mg)溶解在緩沖液(1.2mL由6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中構(gòu)成的)中。向其中加入異丁醛(24iliL，0.26mmol)和NaCNBH3(16.5mg,0.26mmol)。將該反應(yīng)溶液在70。C攪拌1小時，冷卻，過濾并通過反相HPLC純化(水乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物。MS(ESIAPCI)m/z402.2(M+H+);力NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d,J=6.99Hz,1H)7.97(s,1H)7.15(d,J=9.19Hz,2H)6.66(d,J=8.82Hz,2H)5.76(s,1H)5.07-5.20(m,1H)2.85(d,J=6.62Hz，2H)1.89-1.80(m,4H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)0.95(d,J=6.62Hz,6H)。實施例724-「(5-(5-n-(乙酰基氨基)乙基l-l,2,4-g二唑-3-基Vl、3-噻唑-2-基)氧基l-2-氯苯基氨基曱酸叔丁酯實施例72A4-("-『(Z)-m2-(乙酰基氨基)丙?；鵯氧基)亞氨基)(氨基)曱基l-l,3-噻唑-2-基}氧基)-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯本標題化合物是按照與74C中描述的相同方法，在實施例67A中用實施例52A替代N-Boc-4-羥基-苯胺，然后采用實施例74A-74C中的反應(yīng)條件而制得的。MS(ESIAPCI)m/z498.1(M+H+);}HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.81(s，1H)8.35(d,J=6.99Hz,1H)7.89(s,1H)7,58-7.67(m,2H)7.36(dd,J-9.01,2.76Hz,1H)7.07(bs，2H)4.34-4.51(m,lH)1.86(s,3H)1.47(s,9H)1.32(d,J=7.35Hz,3H)。實施例72B4-r(545-『l-(乙?；被?乙基l-l,2,4-g二唑-3-基m-瘞唑-2-基)氧基l-2-氯苯基氨基曱酸叔丁酯將實施例72A(1.64g,3.3mmol)溶解在吡。定(25mL)中，并且將該溶液加熱回流3小時。將該反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用5%種檬酸水溶液洗滌兩次，并且將合并的有才幾相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酉旨己烷；5%-100%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(710mg，1.5mmol,45%):MS(ESIAPCI)m/z微l(M+H+);力麗R(300MHz，DMSO-d6)S8.84(s,1H)8.73(d,J=6.99Hz,1H)7.99(s,1H)7.71(d,J=2.57Hz，1H)7.66(d,J=8.82Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)5.09-5.23(m,1H)1.88(s，3H)1.50(d,J=7.35Hz,3H)1.47(s，9H)。實施例73143-『2-(4-異丙氧基苯氣基)-1.3-噻唑-5-基1-1.2,4-墜二唑-5-基}乙胺向?qū)嵤├?0C(372mg)在9:1二氯曱烷乙醇(25mL)內(nèi)的溶液中加入肼水合物(379uL),并且回流4小時。將溶劑真空干燥，并且將該反應(yīng)混合物在二氯曱烷中攪拌3小時。通過過濾除去固體，并且將殘余物真空濃縮，獲得了265mg本標題產(chǎn)物。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.91(s,1H)7.15-7.25(m,2H)6.88-7.00(m,2H)4.46-4.61(m，1H)4.28-4.41(m，J=6.86Hz,1H)1.58(d,J=6.99Hz,3H)1.36(d,J=5.88Hz,6H)。MS(DCI):m/z347(M+H)。實施例74N-n-r3-(2"3-氯-4-「(環(huán)丙基曱基)氨基l苯氣基Vl,3-噻唑-5-基Vl,2,4-g二唑-5-基1乙基}乙酰胺將實施例111(34.0mg，0.090mmol)溶解在緩沖液(1.0mL由6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中構(gòu)成的溶液)中。向其中加入環(huán)丙烷曱醛(6.7iuL,0.09mmol)和NaCNBH3(17.1mg，0.27mmol)。將該反應(yīng)溶液在70。C攪拌1小時，冷卻，過濾并通過反相HPLC純化(水乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物(14.0mg，0.032mmol,36%)。MS(ESIAPCI)m/z434.0(M+H+);H畫R(300MHz,DMSO-d6)58.71(d,J-6.99Hz，1H)7.98(s,1H)7.51(d,J=2.94Hz,1H)7.26(dd,J=8.82,2.94Hz，1H)6.84(d，J=9.19Hz,1H)5.06-5.22(m,1H)3.05(d,J=6.62Hz，2H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)1.03-1.19(m,1H)0.41-0.53(m,2H)0.26(q,J=4.66Hz,2H)。實施例75N-n-(342-「3-氯-4-(異丁基氨基)苯氣基l-U-噻唑-5-基Vl丄4-g二唑-5-基)乙基1乙酰胺本標題化合物是使用實施例74中描述的方法，用異丁醛替代環(huán)丙烷曱醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z436.1(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d，J=6.99Hz,1H)7.97(s,1H)7.49(d,J=2.94Hz,1H)7.25(dd,J=9.01，2.76Hz,1H)6.78(d,J=9.19Hz,2H)5.05-5.23(m,1H)2.99(d，J=6.99Hz，2H)1.81-1.98(m,4H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)0.92(d,J=6.62Hz，6H)。實施例76N-n-(342-『3-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基l-1.3-噻唑-5-基"1.2.4-g二唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例74中描述的方法，用丙酮替代環(huán)丙烷甲醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z422.1(M+H+);NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d，J=6.99Hz，1H)7.98(s,1H)7.50(d,J=2.57Hz，1H)7.27(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)6.83(d,J=9.19Hz,2H)5.08畫5.22(m,1H)3.60-3.78(m，1H)1.87(s,3H)1.49(d,J=7.35Hz,3H)1.21(d，J=6.25Hz，6H)。實施例77N-『l-(342-「4-(異丙基氨基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基H,2,4-g二唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例71中描述的方法，用丙酮替代異丁醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z388.3(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d，J=6.99Hz,1H)7.98(s，1H)7.17-7.28(m,1H)6.79(s,1H)5.06-5.22(m,1H)3.51國3.64(m,1H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)1.16(d，J=6.25Hz,6H)。實施例78N-n-f3-『2-(4-異丙氣基苯氣基〗丄3-噻唑-5-基l-l,2,4-g二唑-5-基l乙基)環(huán)丙烷曱酰胺本標題化合物是使用實施例40E中描述的方法，用環(huán)丙烷羰基氯替代乙酸酐而制得的。！HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.91(s，1H)7.16-7.25(m,2H)6.88曙6.99(m,2H)6.22(d,J=8.09Hz,1H)5.36-5.56(m,1H)4.44-4.63(m,1H)1.63(d,J=6.99Hz,3H)1.39-1.51(m,1H)l,36(d,J=5,88Hz,6H)0國94國1,07(m，2H)0*73陽0,88(m，2H)。MS(DCI):m/z387(M+H)+。實施例79N一(143-『2-"-異丙氣基苯氣基V1.3-噻唑-5-基l-l丄4-g二唑-5-基)乙基)曱磺酰胺本標題化合物是使用實施例40E中描述的方法，用甲磺酰氯替代乙酸酐而制得的。力NMR(300MHz,CDC13)5ppm7.91(s,1H)7.16-7.25(m,2H)6.88-6.99(m,2H)4.92國5.08(m,2H)4.46-4.62(m,lH)3.03(s,3H)1.65-1.77(m,3H)1.36(d,J=6.25Hz,6H)。MS(DCI):m/z425(M+H)。實施例80N-(lJ3-r2-(4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l-l,2,4-g二唑-5-基l乙基)-2-甲基丙酰胺本標題化合物是使用實施例40E中描述的方法，用異丁酰氯替代乙酸酐而制得的。iHNMR(300MHz,CDC13)Sppm7.89(s,1H)7.15-7.25(m，2H)6.86-6.99(m,2H)6.03(d,J-7.72Hz,1H)5.33畫5.51(m,1H)4.45-4.63(m,1H)2.34-2.55(m，1H)1.61(d,J=7.35Hz，3H)1.36(d,J=6.25Hz,6H)1.20(d,J=6.99Hz,3H)1.20(d，J=6.62Hz，3H)。MS(DCI):m/z416(M+H)+。實施例81N-n-〖3-f2-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氣基l-l,3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙基1乙酰胺實施例81A2-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-5-曱腈向?qū)嵤├?8E(464mg,1.66mmol)在吡啶(10mL)內(nèi)的。C溶液中加入曱磺酰氯(0.53mL,6.64mmol)。將該反應(yīng)溫熱至25。C,攪拌4小時，并且用二氯曱烷(50mL)稀釋。將該混合物用10%HC1(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用10%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了363mg本標題化合物(84o/t)),為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.31(d，J=6.25Hz,6H)5.14-5.30(m,1H)6.89(d,J=9.19Hz，1H)7.87(dd，J=9.01,3.13Hz,1H)8.23(s,1H)8.31(d,J=2.57Hz,1H);MS(ESI)m/z262.0(M+H)+。實施例81BN'-羥基-2-「(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-p塞唑-5-曱亞胺酰胺向?qū)嵤├?1A(343mg,1.3mmol)和三乙胺(0.9mL,6.5mmol)在乙醇/水(95:5,v/v,10mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(228mg,3.25mmol)。將該反應(yīng)加熱回流15分鐘，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余固體溶解在二氯曱烷(50mL)中，并且用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色譜純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了372mg本標題化合物(96%),為灰白色固體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.30(d，J=6.25Hz,6H)5.11-5.33(m,1H)6.03(s,2H)6.84(d，J=9.19Hz,1H)7.61(s，1H)7.78(dd,J=9.01,3.13Hz,1H)8.22(d,J=2.94Hz，1H)9.71(s,1H);MS(ESI)m/z295.0(M+H)+。實施例81C2-U(TlZV氨基(2-「(6-異丙氣基吡啶-3-基〗氧基l-l,3-噻唑-5-基l亞甲基)氨基l氧基l-l-甲基-2-氧代乙基氨基曱酸叔丁酯將實施例81B(370mg，1.25mmol)和N-Boc國丙氨酸(286mg,1.51mmol)在二氯曱烷(10mL)中的溶液用1-乙基-3-[3-(二曱基氨基)丙基]-碳二亞胺(361mg,1.88mmol)處理。將該反應(yīng)在25。C攪拌15分鐘。加入二氯曱烷(50mL),并且將所得混合物用飽和碳酸鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，并濃縮。將濃縮物通過快速珪膠色i普純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了482mg本標題化合物(83%),為白色固體。畫R(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.26-1.35(m,J=5.70,5.70Hz,9H)1,39(s,9H)4,12-4,26(m,1H)5,14隱5,31(m,1H)6,86(d,J=8,82Hz，lH)7.05(s,2H)7.37(d,J=7.72Hz,1H)7.83(dd，J=9.19,2.94Hz,1H)7.87(s，1H)8.26(d,J=2.94Hz,1H);MS(ESI)m/z466.0(M+H)+。實施例81Dl-(342-「〖6-異丙氣基吡啶-3-基)氣基l-l,3-噻唑-5-基Vl、2,4-g二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯將實施例81C(480mg,1.03mmol)溶解在吡啶(10mL)中，并且加熱回流4小時。將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.5MHCl(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并濃縮，獲得了452mg本標題化合物(98y。)，為白色固體？HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)1.39(s,9H)l,48(d,J=&99Hz，3H)4,87國5,01(m,1H)5,15國5,30(m,1H)6.88(d,J=9.19Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.88(dd,J=9.01,3.13Hz，1H)7,98(s,1H)8.31(d,J=2.94Hz,1H);MS卿)m/z448.1(M+H)+。實施例81El-〖342-『〖6-異丙氣基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙胺將實施例81D(450mg,l.Ommol)用4MHC1在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(IOmL)處理。將該混合物攪拌30分鐘，并濃縮，獲得了460mg本標題化合物，為棕色固體，其不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例81FN-ri-(3J2-「(6-異丙氣基吡啶-3-基)氣基l丄3-噻唑-5-基ri,2,4-g二唑國5國基)乙基1乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例301中描述的方法，用實施例81E替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)1.50(d,J=7.35Hz,3H)1.88(s,3H)5.04-5.33(m,2H)6.88(d,J=9.19Hz,1H)7.88(dd,J=9.01,3.13Hz,lH)7.98(s,1H)8.31(d,J=2.94Hz,1H)8.73(d,J=6.99Hz,1H);MS(ESI)m/z390.1(M+H)+。實施例82N-「l-(346-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基lP比啶-3-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例82A3-溴-6-「(6-異丙氧基吡啶-3-基〗氧基l-吡啶將實施例68B(1.0821g,7.064mmol)、5國溴-2國氟吡啶(1.245g,7.074mmol,1.0叫.)和K2C03(1.17g,8.47mmol，1.2eq.)在二曱亞砜(8mL)中的混合物在微波下于160°C加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入水內(nèi)。將水層用乙醚萃取(lx)。將乙醚層用10%NaOH(lx)、鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并濃縮。產(chǎn)物在硅月交上純化，用乙酸乙酯己烷進行梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為固體(0.845mg,39%)。實施例82B1-(3-{6-「(6-異丙氣基吡啶-3-基)氣基1吡啶-3-基}異墜唑-5-基)乙胺本標題化合物是通過在實施例68D中用實施例82A替代實施例68C,并且采用實施例75D-H中的方法而制得的。實施例82CN-『l-(346-[(6-異丙氣基吡啶-3-基)氧基lP比啶-3-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例17G中描述的方法，用實施例82B替代實施例17F而制得的。MS(DCI):m/z340(M+H);&麗R(300MHz，CDCl3)Sppm8.19(d,J=1.84Hz,1H),7.99(d,J=2.57Hz，1H),7.69(dd,J=8.46,2.21Hz,1H),7.38(dd,J=8.82,2.94Hz,1H),6.87(d，J=8.46Hz，1H),6.72(d,J=8.82Hz,1H)，5.65畫5.76(m,1H),5.17-5.34(m,1H)，4.95-5.12(m,1H),2.01(s，3H)，1.49(d,J=6.62Hz，3H),1.36(d,J=6.25Hz,6H)。實施例83N-『l-(346-『(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l吡啶-3-基l異g唑-5-基)乙基l1本標題化合物是使用實施例23中描述的方法，用實施例82B替代實施例17F而制得的。MS(DCI):m/z341(M+H);^麗R(300MHz,DMS0陽d6)5ppm8.16(d,J=1.47Hz,1H),8.02(d,J=2.57Hz,1H)，7.56(dd,J=8.82,2.94Hz,1H),7.08(d,J=9.19Hz,1H),6.80(d，J=8.46Hz,1H),6.46(d，J=8.46Hz,1H),5.53(s，2H),5.13-5.28(m,1H)，4.57-4.75(m，1H),1.34(d,J=6.99Hz，3H),1.30(d，J=5.88Hz,6H)。實施例84N-「l-(346-「(6-異丙氣基吡啶-3-基)氧基lP比啶-3-基)異g唑-5-基)乙基l-N'-曱基脲本標題化合物是使用實施例44中描迷的方法，用實施例82B替代實施例43B而以87%的產(chǎn)率制得的。MS(DCI):m/z355(M+H);&NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm8.16(d,J=1.84Hz,1H)，8.02(d,J=2.94Hz,1H)，7.86(dd,J=8.64,2.39Hz，1H),7.56(dd,J=8.82,2.94Hz，1H),7.07(d,J=8.46Hz,1H),6.80(d,J=8.46Hz,1H),6.41(d,J=8.46Hz,1H),5.62-5.81(m,1H),5.04畫5.30(m，1H),4.58-4.79(m，1H),2.55(d,J=4.41Hz,3H),1.35(d,J=6.99Hz，3H),1.30(d，J=5.88Hz，6H)。實施例85l-(3-(6-「(6-異丙氧基吡啶-3-基〗氧基l吡啶-3-基l異g唑-5-基)乙基氨基甲酸曱酯本標題化合物是使用實施例22中描述的方法，用實施例82B替代實施例17F而制得的。MS(DCI):m/z356(M+H);H麗R(300MHz，CDCl3)5ppm8.18(d,J=2.21Hz，1H),7.99(d,J=2.94Hz,1H)，7.69(dd,J=8.46，2.57Hz，1H),7.38(dd,J=8.82,2.94Hz，1H),6.87(d，J=8.82Hz，1H),6.71(d,J=8.82Hz，1H)，5.16-5.38(m,1H)，4.90(m，1H),4.77(m,1H)，3.71(s,3H)，1.50(d,J=6.99Hz，3H)，1.35(d,J=6.25Hz,6H)。實施例86N-n-(342-r3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例86A2-(3-曱氧基苯氧基VU-噻唑本標題化合物是根據(jù)實施例30A中描述的方法，用3-曱氧基苯盼替代2-氯-4-曱氧基苯盼而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用5%-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色液體。&NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm3.77(s,3H)6.86-6.98(m，3H)7.21-7.26(d,J=3,68Hz,1H)7.30(d,J=3.68Hz,1H)7.38(t，J=8.09Hz,1H);MS(DCI)m/z207.9(M+H)+。實施例86B2-(3-曱氧基苯氣基VU-噻唑-5-曱醛本標題化合物是根據(jù)實施例30B中描述的方法，用實施例86A替代實施例30A而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色語純化，用10%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色液體。力NMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm3.79(s,3H)6.94-7.03(m,2H)7.06(t,J=2.44Hz,1H)7.44(t,J=8.30Hz，1H)8.29(s,lH)9.88(s,1H).;MS(DCI)m/z235.9(M+H)+。實施例86C2-(3-甲氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-曱醛肟本標題化合物是根據(jù)實施例30C中描述的方法，用實施例86B替代實施例30B而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色鐠純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。iHNMR(300MHz,甲醇-山)Sppm3.82(s,3H)6.77-6.99(m,2H)7.27-7.46(m,1H)7.63(d,J=14.34Hz,1H)8.15(s,1H);MS(DCI)m/z250.9(M+H)+。實施例86DN-羥基-2-(3-甲氧基苯氧基VU-噻唑-5-曱亞胺酰氯本標題化合物是根據(jù)實施例30D中描述的方法，用實施例86C替代實施例30C而制得的。將粗產(chǎn)物不用進一步純化而直接用于下一步驟。iHNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm3.78(s,3H)6.90-6.99(m，2H)6.99-7.07(m,1H)7.41(t,J=8.40Hz,1H)7.69(s,1H)12.43(s,1H);MS(DCI)m/z284.9(M+H)+。實施例86E2-n-U-『2-(3-甲氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚-l,3(2H)-二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30E中描述的方法，用實施例86D替代實施例30D而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-60%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為淺棕色固體。]HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.82(d，J=6.99Hz,3H)3.78(s，3H)5.56-5.71(m，1H)6.89-7.08(m,3H)7.18(s,1H)7.42(t,J=8.09Hz，1H)7.83-8.05(m,5H);MS(ESI)m/z448.1(M+H)+。實施例86F2-(143-「2-(3-羥基苯氧基〗-l、3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異吲哚-1,3咖曙二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30F中描述的方法，用實施例86E替代實施例30E而制得的。將粗產(chǎn)物不用純化而直接用于下一步驟。實施例86G2-『l-G42-『3-(環(huán)丙基甲氧基)笨氣基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l-lH-異吲哚-l,3(2HV二酮本標題化合物是根據(jù)實施例30G中描述的方法，用實施例86F替代實施例30F而制得的。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化，用10%-25%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.29-0.36(m,2H)0.50-0.64(m,2H)1.12-1.26(m，1H)1.82(d,J=7.35Hz,3H)3.84(d，J=6.99Hz，2H)5.64(q,J=7.11Hz，1H)6.86-7.05(m，3H)7.18(s,1H)7.39(t,J=8.09Hz，1H)7.83-7.94(m,4H)7.95(s,1H);MS(ESI)m/z488.1(M+H)+。實施例86Hl-(342-「3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙胺本標題化合物是根據(jù)實施例30H中描述的方法，用實施例86G替代實施例30G而制得的。其不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例861N-n-(3-。-r3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是根據(jù)實施例301中描述的方法，用實施例86H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5jam粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm0.27-0.38(m,2H)0.50-0.64(m,2H)1.12畫1.28(m,1H)1.42(d,J=6.99Hz,3H)1.87(s，3H)3.84(d,J=6.99Hz,2H)5.01-5.18(m,1H)6.90(s,1H)6.91-7,06(m,3H)7.40(t,J=8.27Hz，1H)7.97(s,1H)8.51(d,J=8.09Hz,1H);MS(ESI)m/z400.1(M+H)+。實施例87l-(3-。-「3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基)異g唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯本標題化合物是根據(jù)實施例31中描述的方法，用實施例86H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.26-0.38(m,2H)0.48-0.65(m,2H)1.16-1.29(m,1H)1.44(d，J=6.99Hz,3H)3.57(s，3H)3.84(d,J=6.99Hz,2H)4.76畫4.98(m,1H)6.90(s，1H)6.91-7.02(m，3H)7.40(t,J=8.09Hz,1H)7.90(d，J=8.09Hz,lH)7.99(s,1H);MS(ESI)m/z416.1(M+H)+。實施例88N-n-(3-〖2-「3-〖環(huán)丙基曱氧基)苯氧基l-U-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l-N'-甲基脲本標題化合物是根據(jù)實施例32中描述的方法，用實施例86H替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|Lim粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.25-0.36(m,2H)0.48-0.58(m,2H)1.09-1.25(m，1H)1.40(d，J=6,99Hz，3H)2.56(d,J=4.78Hz,3H)3.72(d，J=6.99Hz,2H)4.87-5.03(m,1H)5.82(q,J=4.78Hz,1H)6.57(d,J=8.09Hz,1H)6.83(s,1H)6.88-7.08(m，3H)7.39(t,J=8.09Hz,1H)8.01(s,1H);MS(ESI)m/z415.0(M+H)+。實施例89N-『l-(342-『3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基)乙基l腿本標題化合物是根據(jù)實施例50中描述的方法，用實施例86H替代實施例48H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.28畫0.39(m,2H)0.53-0.64(m,2H)1.13畫1.29(m,1H)1,39(d,J=7.35Hz，3H)3.85(d,J=6.99Hz,2H)4.81-5.01(m,1H)5.59(s，2H)6.61(d,J=8.09Hz,1H)6.90(s,1H)6.91-7.06(m，3H)7.40(t,J=8.27Hz，lH)7.97(s,1H);MS(ESI)m/z401.1(M+H)+。實施例90N-(l"3-「2-(3-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基i乙基)乙酰實施例90A2-(l-n-『2-〖3-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基VlH-異口引哚-l,3(2H)-二酮向?qū)嵤├?6F(250mg，0.68mmol)、異丙醇(78iuL,1.02mmol)和三苯基膦(267mg，1.02mmol)在四氫呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(175]uL,1.02mmol)at25。C。將該反應(yīng)攪拌16小時，并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠色語純化，用10%-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度溶劑進行洗脫，獲得了272mg本標題化合物(840/0),為灰白色固體。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.26(d,J=5.88Hz,6H)1.82(d,J=6.99Hz,3H)4.55-4.74(m，1H)5.64(q，J=6.99Hz,1H)6.83-7.05(m,3H)7.18(s，1H)7.38(t,J=8.27Hz,1H)7.83-7.95(m,4H)7.96(s，1H);MS(ESI)m/z476.1(M+H)+。實施例90Bl-(3-「2-(3-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙胺本標題化合物是根據(jù)實施例30H中描述的方法，用實施例90A替代實施例30G而制得的。其不用進一步純化而直接用于下一步驟。實施例90CN-n-〖3-「2-(3-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異jg唑-5-基l乙基)乙酰絲—本標題化合物是根據(jù)實施例301中描述的方法，用實施例90B替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.27(d,J=5.88Hz，6H)1.42(d,J=6.99Hz，3H)1.87(s，3H)4.58-4.74(m，1H)5.02-5.17(m,1H)6.90(s，1H)6.92-7.05(m，3H)7.39(t,J=8.27Hz,1H)7.97(s，1H)8.51(d,J=8.09Hz，1H);MS(ESI)m/z388.1(M+H)+。實施例911-{3-「2-(3-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基1異墜唑-5-基}乙基氨基曱酸甲酯本標題化合物是根據(jù)實施例31中描述的方法，用實施例90B替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5)iim粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。&NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.27(d,J=5.88Hz,6H)1.44(d,J=6.99Hz,3H)3.57(s，3H)4.60-4.72(m,1H)4.81-4.93(m,1H)6.90(s，1H)6.92-7.04(m,3H)7.39(t,J=8.27Hz,1H)7.90(d,J=8.46Hz，1H)7.99(s,1H);MS(ESI)m/z404.0(M+H)+。實施例92N-n-(3-「2-〖3-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)-N'-甲基脲本標題化合物是根據(jù)實施例32中描述的方法，用實施例90B替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.35(d,J=6.25Hz,6H)1.56(d,J=7.22Hz,3H)2.80(d，J=4.78Hz,3H)4.46-4.57(m,1H)5.14-5.27(m,1H)6.37(s,1H)6.77-6.90(m,3H)7.28畫7.36(m，1H)7.53(s，1H);MS卿)m/z403.1(M+H)+。實施例93N-n43-「2-(3-異丙氣基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)脲本標題化合物是根據(jù)實施例50中描述的方法，用實施例90B替代實施例48H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了實施例93,為灰白色固體。工HNMR(300MHz,CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.57(d,J=7.18Hz,3H)4.41(s，2H)4.46-4.64(m,1H)4.86(d,J=8.09Hz,1H)5.09-5.25(m，1H)6.38(s,1H)6.73-6.94(m，3H)7.27畫7.36(m,1H)7.53(s,1H);MS(ESI)m/z389.1(M+H)+。實施例94N-ri-(3-〖2-r3-(異丙基氨基)苯氧基l-U-噻唑-5-基卜l,2,4-jg二唑-5-基)乙基l乙酰胺實施例94A2-(3-氨基苯氧基〗-l,3-噻唑-5-甲腈將2-氯-噻唑-5-曱腈(1.09g,7.5mmol;按照WO01/17995,p.103中描述的方法制得的)和3-氨基苯酚(820mg,7.5mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(5mL)中合并。向該溶液中加入K2C03(3.1g，22.5mmol),并且將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物倒入水內(nèi)，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷；5%-75%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(1.63g,7.5mmo1,100%),為白色固體。MS(ESIAPCI)m/z217.9(M+H+)，^N證(300MHz,DMSO畫d6)S8.24(s,1H)7.14(t，J=7.91Hz,2H)6.40-6.64(m,2H)5.54(s,2H)。實施例94B3-r(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基曱酸叔丁酯本標題化合物是使用實施例52C中描述的方法，用實施例94A替代實施例52B而制得的。MS(ESIAPCI)m/z316.8(M-H+)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)S9.69(s,1H)8.25(s,1H)7.58(s,1H)7.34國7.45(m,2H)6.98-7.09(m,1H".47(s,9H)。實施例94C3-『(5-(5-n-(乙酰基氨基)乙基l-l,2,4-g二唑-3-基l-l,3-噻唑-2-基)氧基l苯基氨基甲酸叔丁酯本標題化合物是通過在實施例67B的制備中用實施例94B替代實施例67A,然后采用實施例74B-74D中的方法而制得的。MS(ESIAPCI)m/z446.1(M+H+);&NMR(300MHz，DMSO-d6)S9.66(s,1H)8.72(d,J=6.99Hz,lH)8.00(s，1H)7.58(s,1H)7.29-7.42(m,2H)7.04(dd,J=5.88,3.31Hz,1H)5.09-5.23(m,1H)1.88(s,3H)1.43陽1.54(m,12H)。實施例94DN-『K3-(2-『3-(異丙基氨基)苯氧基l-U-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例71中描述的方法，用實施例94C替代實施例67D,,并且用丙酮替代異丁醛而制得的。MS(ESIAPCI)m/z388.2(M+H+);!H麗R(300MHz,DMSO-d6)S8.72(d,J=6.99Hz,1H)7.99(s,1H)7.20(t，J=8.09Hz,1H)6.48-6.65(m,3H)5.05畫5.22(m，1H)3.45-3.62(m,1H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)1.13(d,J=6.25Hz,6H)。實施例95N-n-「3-〖243-r〖環(huán)丙基甲基)氨基l苯氧基卜l,3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑國5-基1乙基}乙酰胺本標題化合物是使用實施例71中描述的方法，用環(huán)丙烷曱醛替代異丁醛，并且用實施例94C替代實施例67D而制得的。MS(ESIAPCI)m/z400.6(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.72(d,J=6.99Hz,1H)7.99(s，1H)7.19(t,J=8.09Hz,1H)6.49-6.67(m,3H)5.76(s,1H)5.06-5.23(m,1H)2.90(d,J=6.62Hz,2H)1.87(s，3H)1.49(d,J=&99Hz,3H)0,93-1,10(m，1H)0,39國0,56(m,2H)0*13國0,28(m,2H)。實施例96N畫「l-(342-『3-〖異丁基氨基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例71中描述的方法，用實施例94C替代實施例67D而制得的。MS(ESIAPCI)m/z402.2(M+H+);^NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.72(d,J=6.99Hz,1H)7.99(s，1H)7.17(t,J=8.09Hz,1H)6.43-6.63(m,3H)5.07國5.21(m,1H)2.78-2.87(m,2H)1.74-1.91(m，4H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)0.92(d,J=6.62Hz,6H)。實施例97l-〖342-『(6-異丙氣基吡啶-3-基)氧基l-U-噻唑-5-基ri丄4-g二唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯本標題化合物是根據(jù)實施例31中描述的方法，用實施例81E替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9xl0cm,5|uni粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.31(d,J=6.25Hz,6H)1.51(d,J=7.35Hz,3H)3.57(s,3H)4.94-5.08(m,1H)5.14-5.32(m,1H)6.88(d,J=9.19Hz,1H)7.88(dd,J=8.82,2.94Hz,1H)7.99(s,1H)8.10(d,J=7.35Hz,1H)8.31(d,J=2.94Hz,1H);MS(ESI)m/z406.0(M+H)+。實施例98N-「W3-(2-「(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基l-l,3-噻唑-5-基Vl,2,4-g二唑-5-基)乙基1脲本標題化合物是根據(jù)實施例50中描述的方法，用實施例81E替代實施例48H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5)um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.31(d，J=6.25Hz,6H)1.46(d,J=7.72Hz，3H)4.92-5.09(m,1H)5.16國5.32(m,1H)5.72(s,2H)6.82(d,J=7.35Hz,1H)6.88(d,J=9.56Hz,1H)7.88(dd，J=9.01,3.13Hz,1H)7.97(s,1H)8.31(d,J=2.57Hz，1H);MSm/z391.0(M+H)+。實施例99N-n-(3-(2-「(6-異丙氣基吡啶-3-基)氣基l-l,3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙基l-N'-甲基脲本標題化合物是根據(jù)實施例32中描述的方法，用實施例81E替代實施例30H而制得的。將粗產(chǎn)物在AtlantisC18柱(1.9x10cm,5]um粒徑)上通過反相HPLC純化，使用5%-100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體。^NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.36(d,J=6.25Hz,6H)1.60(d,J=7.35Hz,3H)2.81(d,J=4.78Hz，3H)4.50-4.60(m,1H)5.02(d,J=7.72Hz，1H)5,22國5.41(m,2H)6.75(d,J=9.19Hz,1H)7.56(dd，J=9.01,3.13Hz,1H)7.86(s,1H)8.16(d,J=2.94Hz,1H);MSm/z405.1(M+H)+。實施例100曱磺酸1-{3-「2-(4-異丙氣基苯氧基)丄3-噻唑-5-基1-1,2,4-噻二唑-5-基}乙基酯實施例100A2-(4-異丙氧基苯氧基)丄3-噻唑-5-曱酰胺將實施例40A(1.0g,0.0038mol)在10mL濃鹽酸中的混合物在室溫攪拌16小時。該懸浮液逐漸溶解成黃色溶液。加入水，并且將該溶液攪拌2小時。過濾出沉淀，并且在真空烘箱中于50。C干燥2小時，獲得了1.02g產(chǎn)物，為白色固體(96%產(chǎn)率)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.28(d,J=5.88Hz,6H)4.54國4.70(m，1H)6.96-7.05(m,2H)7.24-7.35(m,2H)7.49(s,1H)7.88(s,1H)7.99(s，1H)。MS(ESI)，M/Z:279.0(M+H)+。實施例100B5-「2-(4-異丙氧基苯氧基)丄3-噻唑-5-基1-1,3、4-氧雜瘞唑-2-酉同將實施例100A(1.89g，0.0066mol)和氯羰基氧硫基氯(0.64g,0.01mol)在曱苯中加熱回流6小時。除去溶劑，并且將殘余物在硅膠上純化(5~30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了2.05g產(chǎn)物，為灰白色固體(92%產(chǎn)率)。^麗R(300MHz,CDC13)Sppm1.36(d，J=6.25Hz,6H)4,46-4^3(m,1H)6,89-6.98(m,2H)7.14畫7.24(m,2H)7.80(s,1H)。MS(ESI),M/Z:369.0(M+32)+。實施例100Cl一(3-「2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l-l,2,4-p塞二唑-5-基l乙酮將實施例100B(2.0g,0.0057mol)和過量丙酮腈(2mL)在二曱苯中的混合物在耐壓管中加熱回流過夜。除去溶劑，并且將殘余物在硅膠上純化(5~30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了1.74g產(chǎn)物，為淺黃色固體(84%產(chǎn)率)。NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.36(d,J=6.25Hz,6H)2.77(s,3H)4.46-4.61(m,1H)6.89-6.99(m,2H)7.18-7.25(m,2H)8.03(s，1H)。MS(ESI),M/Z:394.0(M+33)+。實施例100Dl-(3-『2-(4—異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-U,4-噻二唑-5-基l乙醇向?qū)嵤├?00C(1.7g,0.0047mol)在曱醇和四氫呋喃的混合物(l:l)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(0.36g,0.0094mol),并且將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，并且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，并且在硅膠上純化(乙酸乙酉旨/己烷，10~50%),獲得了1.43g產(chǎn)物，為白色固體(84%產(chǎn)率)。^NMR(300MHz，CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.70(d,J=6.62Hz,3H)2.87(s,1H)4.45-4.61(m,1H)5.27(q,J=6.62Hz，1H)6.87-6.98(m，2H)7.16-7.25(m,2H)7.94(s,1H)。MS(ESI)，M/Z:364.0(M+H)+。實施例100E甲磺酸1-{3-「2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基1-1，2,4-逸二唑-5-基}乙基酯在0。C向?qū)嵤├?00D(1.36g,0.0037mol)、三乙胺(0.95g,0.0094mol)和4-(二甲基氨基)吡啶在二氯曱烷內(nèi)的溶液中滴加曱磺酰氯(0.52g,0.0045mol),并且將該混合物在室溫攪拌2小時。再加入二氯曱烷，并且將有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，獲得了1.8g產(chǎn)物，為澄清油狀物。^NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.36(d,J=6.25Hz,6H)1.90(d,J=6.62Hz,3H)3.15(s,3H)4.45-4.61(m,1H)6.10(q,J=6.86Hz,1H)6.87-6.99(m，2H)7.17-7.25(m，2H)7.96(s，IH)。MS(ESI)m/z442.0(M+H)+。實施例101N-043-r2-(4-異丙氧基苯氧基H,3-噻唑-5-基l-U,4-噻二唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例101A2-n43-『2-(4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-l,2,4-噻二唑-5-基l乙基V1H-異吲哚-1,3(2HV二酮本標題化合物是按照實施例2D中描述的方法，用實施例100D替代實施例2C而制得的。力NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)2.01(d,J=7.35Hz,3H)4.44-4.61(m,1H)5.91(q,J=7.35Hz,1H)6.85-6.97(m，2H)7.15-7.24(m,2H)7.72-7.82(m,2H)7.83-7.95(m，3H)。MS(ESI)，M/Z:525.1(M+33)+。實施例101BN-n-〖3-『2-(4-異丙氧基苯氧基〗-l,3-噻唑-5-基l-l、2,4-噻二唑-5-基)乙基)乙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例IOIA替代實施例IF而制得的。!HNMR(300MHz,CDC13)Sppm1.36(d,J=5.88Hz,6H)1.67(d,J=6.99Hz,3H)2.43(s,3H)4.46-4.60(m,1H)5.44-5.56(m,1H)6.03(s,1H)6.87-6.99(m,2H)7.18-7.25(m,2H)7.95(s,1H)。MS(ESI),M/Z:405.0(M+H)+。實施例1021_{3_『2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基1-1,2,4-噻二唑-5-基}乙基氨基曱酸曱酯本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例IOIA替代實施例IF,并且用氯甲酸甲酯替代乙酸酐而制得的。！HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.36(d,J=6.25Hz,6H)1.62-1.71(d，J=6.99Hz,3H)3,了3(s,3H)4,45-4,62(m,1H)5,18國5,32(m,1H)6,88-6,97(m,2H)7.17-7.25(m,3H)7.95(s，1H)。MS卿)，M/Z:421.0(M+H)+。實施例1034-「(545-「1-(乙?；被?乙基1-1.2,4-墜二唑-3-基卜1,3-噻唑-2-基)氧基l-3-氯苯基氨基曱酸叔丁酯實施例103A(3-氯-4-羥基-苯基V氨基甲酸叔丁酯本標題化合物是通過在實施例52A的制備中用4-氨基-2-氯-苯酚鹽酸鹽替代4-氨基-3-氯-苯酚鹽酸鹽而制得的(88%)。&NMR(300MHz,DMSO畫d"S9.72(s,1H)9.19(s，1H)7.47(s，1H)7.15(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)6.84(d,J=8.82Hz,1H)1.45(s,9H)。實施例103B4國r(5"5-『l-(乙?；被?乙基l-1.2.4-g二唑-3-基)丄3-噻唑-2-基)氧基l-3-氯苯基氨基曱酸叔丁酯本標題化合物是通過在實施例67A中用實施例103A替代N陽Boc畫4國羥基-苯胺，并且采用實施例74A-74D的實驗操作而制得的。MS(ESIAPCI)m/z480.1(M+H+);iH畫R(300MHz,DMSO-d6)59.76(s,1H)8.72(d,J=6.99Hz,1H)7.97(s，1H)7.73-7.88(m,1H)7.32-7.59(m,2H)5.06-5.23(m,1H)1.88(s，3H)1.41-1.56(m,12H)。實施例104N-n-(3-n-『2-氯-4-(異丙基氨基)苯氣基l-1.3-噻唑-5-基Vl,2,4-g二唑-5-基)乙基1乙酰胺實施例104AN-n43-r2"4-氨基-2-氯苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-l,2,4-g二唑-5-基〗乙基)乙酰胺本標題化合物是使用實施例29F中描述的方法，用實施例103B替代實施例29E而制得的。MS(ESIAPCI)m/z380.4(M+H+);力NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d，J=6.99Hz,1H)7.97(s,1H)7.25(d,J=8.82Hz,lH)6.75(d,J=2.57Hz,1H)6.59(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)5.09-5.21(m,1H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz，3H)。實施例104BN-ri-(342-「2-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基l-l,3-噻唑-5-基Vl,2,4-g二唑-5-基)乙基1乙酰胺將實施例104A(50mg,0.13mmol)溶解在緩沖液(1.5mL通過將6mL乙酸和8.5g乙酸鈉在250mL曱醇中混合而制得的)中。向其中加入丙酮(10iaL,0.13mmol)和NaCNBH3(16.3mg,0.26mmol)。將該反應(yīng)溶液在70°C攪拌1小時，冷卻，過濾并通過反相HPLC純化(水:乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物(43.0mg,O.lOmmol,77%)。MS(ESIAPCI)m/z422.1(M+H+)。&麗R(300MHz,DMSO-d6)58.71(d,J=6.99Hz，1H)7.97(s,1H)7.31(d,J=8.82Hz，1H)6.73(d，J=2.94Hz,1H)6.60(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)5.07-5.21(m,1H)3.48-3.63(m,1H)1.87(s，3H)1.49(d，J=6.99Hz,3H)1.14(d,J=6.25Hz,6H)。實施例105N-n-『3-(2"2-氯-4-「〖環(huán)丙基甲基)氨基l苯氧基l-U-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基1乙基}乙酰胺本標題化合物是使用實施例104B中描述的方法，用環(huán)丙烷曱醛替代丙酮而制得的。MS(ESIAPCI)m/z434.2(M+H+);&NMR(300MHz,DMSO-d6)58.71(d,J=6.99Hz,1H)7.97(s,1H)7.31(d,J=9.19Hz，1H)6.75(d，J=2.57Hz,1H)6.64(dd,J=9.01,2.76Hz,1H)5.76(s,1H)5.04-5.22(m，1H)2.91(d,J=6.62Hz,2H)1.87(s,3H)1.49(d,J=7.35Hz,3H)0.92-1.13(m,1H)0.42-0.55(m,2H)0.23(q,J=4.66Hz,2H)。實施例106N-n-(3-(2-「2-氯-4-(異丁基氨基〗苯氣基l-1.3-噻唑-5-基V1.2.4-g二唑-5-基)乙基1乙酰胺本標題化合物是按照實施例104B中描述的方法，用異丁醛替代丙酮而制得的。MS(ESIAPCI)m/z436.1(M+H+);HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.71(d,J=6.99Hz,1H)7.97(s，1H)7.30(d,J=9.19Hz,1H)6.74(d,J=2.57Hz,1H)6.62(dd，J=8.82,2.57Hz,1H)5.76(s，1H)4.97-5.29(m,1H)2.85(d,J=6.99Hz,2H)1.74國1.93(m,4H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)0.94(d，J=6.62Hz，6H)。實施例107^「1-(3-{2-『4-(芐基氨基)-2-氯苯氧基1-1.3-噻唑-5-基1-1,2,4-墜二唑-5-基)乙基l乙酰胺本標題化合物是使用實施例104B中描述的方法，用苯曱醛替代丙酮而制得的。MS(ESIAPCI)m/z470.3(M+H+);^NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.71(d,J=6.99Hz,1H)7.95(s,1H)7.20-7.44(m,6H)6.76(d,J=2.57Hz,1H)6.63(dd,J=9.01,2,76Hz，1H)5,06誦5.22(m,lH)4.31(s,2H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)。實施例108r(l-f3-「2-(4-異丙氣基苯氣基VU-噻唑-5-基l-l,2,4-g二唑-5-基)乙基)氨基l乙酸曱酯向?qū)嵤├?0D(100mg,0.22mmol)在CH3CN(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入K2①3(150mg,1.1mmol)和乙酸溴曱酯(20)uL,0.22mmol)。將該反應(yīng)溶液在攪拌下加熱回流2小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并且倒入水內(nèi)。將有機層分離，干燥(Na2S04)，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過反相HPLC純化(水乙腈；5%-90%乙腈梯度)，獲得了本標題化合物(23mg，0.054mmol，24%)。MS(ESIAPCI)m/z419.19(M+H+);!H麗R(300MHz,DMSO-d6)58.01(s,1H)7.37(d，J=8.82Hz,2H)7.04(d,J=9.19Hz,2H)4.57-4.72(m,2H)3.83(bs,2H)3.66(s,3H)1.57(d,J=6.99Hz,3H)1.29(d,J=6.25Hz，6H)。實施例109N-n-(3-「2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基l-4-甲基異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例109A2-(l-甲基丁-2-炔基VlH-異吲哚丄3(2HV二酮本標題化合物是按照實施例15A中描述的方法，用戊-3-炔-2-醇替代S-(-)炔丙基-2-醇而制得的。^NMR(300MHz，CDC13)Sppm1.67(d,J=6.99Hz,3H)1.82(d,J=2.21Hz，3H)5.08-5.27(m,1H)7.65-7.77(m,2H)7.79-7.93(m,2H)。MS(ESI),M/Z:246.1(M+33)+。實施例109B2國(l-0-r2-"-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l-4-甲基異g唑-5-基l乙基V1H-異吲哚-1.3(2H)-二酮本標題化合物是使用實施例1F中描述的方法，用實施例109A替代實施例1F-1而制得的。^NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.35(d,J=5.88Hz,6H".95(d,J=7.35Hz,3H)2.14(s,3H)4.43-4.60(m,1H)5.70(q，J=7.35Hz,1H)6.86-6.96(m,2H)7.14-7.23(m,2H)7.50(s,1H)7.68-7.78(m,2H)7.81-7.90(m，2H)。MS(ESI)，M/Z:490.0(M+H)+。實施例109CN-n-(3-[2"4-異丙氧基苯氧基Vl,3-噻唑-5-基l-4-甲基異g唑-5-基)乙基)乙酰胺本標題化合物是按照實施例1G中描述的方法，用實施例109B替代實施例IF而制得的。&NMR(300MHz，CDC13)5ppm1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.53(d,J=6.99Hz，3H)1.99(s,3H)2.20(s,3H)4.46-4.59(m,1H)5.31-5.43(m,1H)5.88(d,J=8.46Hz,1H)6.86-6.98(m，2H)7.17-7.25(m,2H)7.55(s，1H)。MS(ESI),M/Z:402.1(M+H)+。實施例110N-n"4-乙基-3-『2-(4-異丙氧基苯氧基VU-噻唑-5-基l異g唑-5-基l乙基)乙酰胺實施例11OA2-(l-曱基-戊-2-炔基V異吲哚-l,3-二酮本標題化合物是按照實施例15A中描述的方法，用己-3-炔-2-醇替代S-(-)炔丙基-2-醇而制得的。^NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.11(t,J=7.54Hz，3H)1.67(d,J=6.99Hz,3H)2.10-2.28(m,2H)5.11-5.28(m，1H)7.65-7.76(m,2H)7.80畫7.90(m,2H)。MS(ESI),m/z:260.0(M+33)+。實施例110B2_(144-乙基-3-『2-(4-異丙氧基-苯氧基V噻唑-5-基l-異g唑-5-基卜乙基y異吲哚-l,3-二酮和2-(1"5-乙基-3-『2-(4-異丙氧基-苯氧基)-噻唑-5-基l-異g唑4-基l-乙基V異吲哚-i:3-二酮向?qū)嵤├齦E(1.6g,0.005mol)和實施例110A(1.3g,0.0055mol)在曱苯內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(1.95g,0.015mol),并且將該反應(yīng)加熱回流6小時。將該深色懸浮液冷卻，用二氯曱烷稀釋，并經(jīng)由硅藻土過濾。然后將濾液濃縮，并且將粗產(chǎn)物在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷，10-50°/。)，獲得了0.5g兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，為淺棕色固體。MS(ESI),m/z:504.2(M+l)+。實施例110CN-n-M-乙基-3-「2-(4-異丙氧基-苯氧基V噻唑-5-基l-異g唑-5-基〗-乙基)-乙酰胺本標題化合物是使用實施例1G中描述的方法，用實施例110B替代實施例1F而制得的？HNMR(300MHz，CDCl3)Sppm1.17(t，J=7.54Hz，3H)1.35(d,J=5.88Hz,6H)1.53(d,J=6.99Hz,3H)1.99(s,3H)2.51-2.75(m，2H)4.45畫4.60(m,1H)5.31-5.46(m,1H)5.94(d,J=8.46Hz,1H)6.88-6.97(m，2H)7.16-7.25(m,2H)7.55(s,1H)。MS(ESI),m/z:416.1(M+H)+。實施例111N-(H3-「2-r4-氨基-3-氯-苯氧基)-噻唑-5-基l-『1.2,4lg二唑-5-基V乙基V乙酰胺將實施例72A(1.64g,3.3mmol)溶解在吡咬(25mL)中，并且將該溶液加熱回流3小時。將該反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用5%檸檬酸水溶液洗滌兩次，并且將合并的有機相干燥(Na2S04),過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯己烷；5%-100%乙酸乙酯梯度)，獲得了本標題化合物(134mg,0.35mmol,11%):MS(ESIAPCI)m/z380.1(M+H+);力雇11(300MHz,DMSO-d6)8.71(d,J=6.99Hz,1H)7.97(s,1H)7.43(d，J=2.94Hz,1H)7.15(dd,J=8.82，2.94Hz,1H)6.87(d,J=8.82Hz,1H)5.58(s,2H)5.09-5.21(m,1H)1.87(s,3H)1.49(d,J=6.99Hz,3H)。應(yīng)當理解，以上詳細描述及所附實施例僅僅是用作說明的，不用于作為對于本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍是僅通過所附的權(quán)利要求書及其等同物限定。各種改變和修飾包括但不限于關(guān)于本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或者使用方法，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍下進行。權(quán)利要求1.式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中R1選自氫、環(huán)烷基、烷基和鹵代烷基；Y選自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中m是1、2或3；在m是1、2或3的情況下，R4a、R4b在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫、烷基、羥基烷基和鹵代烷基；或者在m是1的情況下，R4a和R4b與其連接的碳原子一起形成單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)；Ar3是苯基或單環(huán)雜芳基；其中Ar3被1、2或3或4個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烯基、-CN、-NO2、鹵素、-OR5、-O-N＝CH(R2)、-OC(O)R2、-OC(O)N(R3)(R5)、-OC(O)OR2、-OS(O)2R5、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R5、-S(O)2OR5、-S(O)2N(R3)(R5)、-C(O)R5、-C(O)N(R3)(R5)、-C(O)OR5、-C(O)N(R3)(R5)、-N(R3)(R5)、-N(H)-N＝CH(R2)、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)C(O)OR5、-N(R3)S(O)2R5、-N(R3)C(O)N(R3)(R5)、-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)、-R8、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基-OC(O)R2、-亞烷基-OC(O)N(R3)(R5)、-亞烷基-OC(O)OR2、-亞烷基-OS(O)2R5、-亞烷基-SR2、-亞烷基-S(O)R2、-亞烷基-S(O)2R5、-亞烷基-S(O)2OR5、-亞烷基-S(O)2N(R3)(R5)、-亞烷基-C(O)R5、-亞烷基-C(O)N(R3)(R5)、-亞烷基-C(O)OR5、-亞烷基-C(O)N(R3)(R5)、-亞烷基-N(R3)(R5)、-亞烷基-N(R3)C(O)R2、-亞烷基-N(R3)C(O)OR5、-亞烷基-N(R3)S(O)2R5、-亞烷基-N(R3)C(O)N(R3)(R5)、-亞烷基-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)和-亞烷基-R8；R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R8和-亞烷基-R8；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、鹵代烷基和雜芳基烷基；R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R8和-亞烷基-R8；Ar1選自苯基和單環(huán)5或6元雜芳基；Ar2是單環(huán)5元雜芳基，其中每個Ar2獨立地是未取代的或者被1或2個選自下列的取代基取代烷基、烯基、鹵素、-CN、-NO2、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和鹵代烷基；Z選自-OR9a、-亞烷基-OR9a、-NR6R9b和-亞烷基-NR6R9b；R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、R8、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C(O)NR7R11、-S(O)2NR7R11、-C(O)R10、-亞烷基-OR10、-亞烷基-NR7R11、-亞烷基-N(R7)C(O)OR10、-亞烷基-N(R7)C(O)R10、-亞烷基-C(O)OR10、-亞烷基-S(O)2R10、-亞烷基-S(O)2NR7R11、-亞烷基-C(O)NR7R11、-亞烷基-C(O)R10和-亞烷基-R8，R9b在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、R8、-C(＝NH)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C(O)NR7R12、-C(O)ONH2、-S(O)2NR7R12、-C(O)R10、-C(O)CH2C(O)R10、鹵代烷基、-亞烷基-OR10、-亞烷基-NR7R12、-亞烷基-N(R7)C(O)OR10、-亞烷基-N(R7)C(O)R10、-亞烷基-C(O)OR10、-亞烷基-S(O)2R10、-亞烷基-S(O)2NR7R12、-亞烷基-C(O)NR7R12、-亞烷基-C(O)R10和-亞烷基-R8，R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R10在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R8和-亞烷基-R8；R11在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R8和-亞烷基-R8；R12在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、-R8、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-亞烷基-C(O)NH2、-亞烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亞烷基-C(O)N(烷基)2、-亞烷基-N(H)C(O)O烷基、-亞烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亞烷基-R8；并且R8在每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基；并且由Ar1、R3和R8代表的苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分各自獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烯基、-CN、-NO2、鹵素、亞乙二氧基、亞甲二氧基、氧代基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OS(O)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORa、-N(Rb)S(O)2Ra、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)S(O)2NRaRb、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基-OC(O)Ra、-亞烷基-OC(O)ORa、-亞烷基-OS(O)2烷基、-亞烷基-S(烷基)、-亞烷基-S(O)烷基、-亞烷基-S(O)2烷基、-亞烷基-S(O)2ORa、-亞烷基-S(O)2NRaRb、-亞烷基-C(O)Ra、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-C(O)ORa、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-NRaRb、-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基和鹵代烷基，并且Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫和烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A"選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(a)和,〔尉A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1或2個是N而其他是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、.N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2烷基、-S(0)2OH、-3(0)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、畫C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和面代烷氧基烷基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、卣代烷基和雜芳基烷基；R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氬、烷基、烯基、囟代烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-118和-亞烷基-118;并且R8在每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基。3.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中R3是氬，并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、-R8和-亞烷基-Rs，其中Rs選自環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基。4.權(quán)利要求3的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A、B、C和D是一C(R)-，或者A、B、C和D中的1個是N而其他是-C(R)-。5.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A。是Y是-O-。6.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A。是Y是-0-;并且An是未取代的或取代了的噻唑基。7.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們并且的組合，其中A"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(a)A、B、C和D是一C(R)-;或者A、B、C和D中的1個是N而其他是—C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;Ar!選自苯基、吡咬基、p塞吩基、呋喃基、漆唑基和1,3,4-漆二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-鵬二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；Ri選自CVC6烷基和卣代烷基；Z選自-OR9jp-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(C廣C6烷基)，Rg是氫，并且R兆選自氫、-C(0)NH2、-。(0)1^(0(01-(^6烷基)、^(0)0((^-0:6烷基)、-S(0)2(d-C6烷基)、-CH2曙C(0)0(CrC6烷基)和國C(0)R！0,其中R10是CrC6烷基或未取代的CrC6環(huán)烷基；Y是-O-;并且R5選自C廣C6烷基、-R8和-(d-C6亞烷基)-R8;其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氳p夫喃基和四氫p比喃基。8.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A。是A、B、C和D是—C(R)-,或者A、B、C和D中的一個是N而其他是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；&選自甲基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，R6是氫，并且R兆選自氫、誦C(0)麗2、匪C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、誦S(0)2(甲基)、-(^12-。(0)0(甲基)和-(3(〇)1110，其中Ru)是曱基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-;并且Rs選自甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、-118和-012-118;其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫p夫喃基和四氫p比喃基。9.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物選自N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)乙酰胺；N-(l-(5-[2-(4-苯氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基)乙基)脲；N-(l-(5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺；N-(l-[2'-(4-異丙氧基苯氧基)-2,5'-聯(lián)-l,3-瘞唑-5-基]乙基)乙酰胺；N-(2,2,2-三氟-1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲；]^-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)丙酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)脲；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異鵬唑-5-基〉乙基)-N'-曱基脲；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異鵬唑-5-基〉乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異fl惡唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-S-基]異嚼唑-5-基〉乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異H惡唑-5-基)乙基)丙酰胺；l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基氨基曱酸甲酯；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丁氧基苯氧基)-l,3-噻唑-S-基]異P惡唑；基)乙基)-N'-曱基脲；N-((lR)-l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-((lS)-l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-{3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；l-(3-[2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺；N-(l-P-P-P-氯4-曱氧基苯氧基)-l，3-噻唑-S-基]異P惡唑-5-基)乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；1-{3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異嗯唑-5-基}乙基氨基甲酸曱酯；N-(l-(3-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基]異嗯唑-5-基》乙基)脲；N-(l-(5-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-l，3，4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；1-{3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基}乙基氨基曱酸曱酯；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基)乙基)-2-曱基丙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異鵬唑-5-基)乙基]乙酰胺；1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基氨基甲酸曱酯；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異P惡唑-5-基)乙基]^-曱基脲；N-(l-(5-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3,4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基)乙基)-N'-曱基脲；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異囌唑-5-基)乙基)脲；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基〉乙基)-N'-曱基脲；^[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異P惡唑J-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-S-基)異嚼唑-5_基)乙基]乙酰胺；N-(l-(3-[2-(2-氯-4-乙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-鵬二唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)噻吩-2-基]異P惡唑；基〉乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異嗯唑-5-基}乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]異U惡唑-5-基)乙基)-N'-曱基脲；]^-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；1^-[1-(3-{2-[2-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}異囌唑-5誦基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-S-基)異P惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；1-(3-{2-[4_(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異|1惡唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；N-[l-(3-口-[4-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異囌唑-5-基)乙基]脲；^[1-(3-{2-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基]-N'-曱基脲；N-[l-(3-(2-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異嗯唑-5_基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異P惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(環(huán)己基氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異|!惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；1^-[1-(3-{2-[4-(環(huán)戊基氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基)乙基)乙酰胺；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基〉乙基)-N'-甲基脲；1-{3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異鵬唑-5-基}乙基氨基曱酸甲酯；N-(l-(3-[4-氯-2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]異嚼唑-5-基}乙基)脲；1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4-囉二唑-5-基}乙基氨基曱酸甲酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-鵬二唑-5-基)乙基)-N'-甲基脲；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,44惡二唑-5-基〉乙基)脲；1^-[1-(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}異1!惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(4-[(5-異丙氧基p比啶-2-基)氧基]苯基)異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-P-[&(^異丙氧基苯氧基)吡啶_3_基]異好惡唑-5-基}乙基)乙酰胺；1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-P惡二唑-5-基〉乙胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-嗯二唑-5-基)乙基)環(huán)丙烷曱酰胺；N-(l-P-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-嗯二唑-5-基)乙基)曱磺酰胺；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-鵬二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙酰胺；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-囉二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基〉異P惡唑-S基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基〉異嗯唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-(6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基)異嗯唑-5-基)乙基]-N'-曱基脲；1_(3_{6-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}異嗯唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；1畫(3-{2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,44惡二唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1,2,4-囌二唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-(2-[(6-異丙氧基吡啶-3-基)氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-H惡二唑-5-基)乙基]-N'-甲基脲；曱磺酸1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-l,2,4-噻二唑-5-基)乙基)乙酰胺；1_{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4-噻二唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯；[(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2,4-嗯二唑-5-基}乙基)氨基]乙酸曱酯；N-(l-(3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]-4-曱基異P惡唑-5-基〉乙基)乙酰胺；和N-(l-(4-乙基-3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基)乙基)乙酰胺；或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。10.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>和(o);并且Y是-O隱。11.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Y是-O-;并且An是未取代的或取代了的噻唑基(12.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A。是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(b)R5OOC(R3)N、D'和(c)A、B、C和D是-C(R)-,或者A、B、C和D中的一個是N而其他是一C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-噻二唑基和1，2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；Ri選自d-C6烷基和卣代烷基；Z選自-OR9a和—NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(C廣C6烷基)，R6是氫，并且R9b選自氫、-C(0)NH2、-(:(0)1^(}1)(。1國。6烷基)、-c(o)o(crc6烷基)、-S(0)2(d-C6烷基)、-CH2-C(0)0(d-C6烷基)和-C(0)R！0,其中R10是d-C6烷基或未取代的d-C6環(huán)烷基；Y是-O誦；R3是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自d-C9烷基、-118和-((31-0:6亞烷基)-118;其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。13.權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A"選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>A、B、C和D是-C(R)-,或者A、B、C和D中的一個是N而其他是—C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和畫F;A^選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,44惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；Ri選自曱基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基)，R6是氫，并且1、9b選自氳、-C(0)NH2、-C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、鄰)2(曱基)、-CH2-C(0)0(曱基)和-C(0)RH),其中Ru)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-;R3是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自曱基、乙基、異丙基、2-曱基丙基、叔丁基、-118和-(:112-118;其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。14.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物選自N-[l-(3-(2-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異嗯唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-[3-(2-(4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基卜l,3-噻唑-S-基)異囉唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異P惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-(l-[3-(2-P-氯-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基)-l,3-噻唑-5-基)異P惡唑-S基]乙基)乙酰胺；4-[(5-{5-[1-(乙?；被?乙基]-1,2,4-嗯二唑-3-基}-1,3-噻唑-2-基)氧基]苯基氨基曱酸叔丁酯；N-[l-(3-(2-[4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1,2,4-|!惡二唑-3-基}-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-氯苯基氨基曱酸叔丁酯；N-{l-[3-(2-{3-氯-4-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-口-[3-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-H惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基卜l,2,4-嗯二唑_5-基)乙基]乙酰胺；4-[(5-{5-[1-(乙?；被?乙基]-1,2,44惡二唑-3-基}-1,3-噻唑-2-基)氧基]-3-氯苯基氨基甲酸叔丁酯；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-嗯二唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-{l-[3-(2-{2-氯-4-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)-1,2,4-嗯二唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[2-氯-4-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-SI惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；和N-[l-(3-口-[4-(芐基氨基)-2-氯苯氧基]-l，3-噻唑-5-基卜l,2,4-鵬二唑畫5畫基)乙基]乙酰胺；或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。15.權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式(d)(e)禾其中A、B、C和D是-C(R)-;或者A、B、C和D中的1或2個是N而其他是-C(R)-;其中R選自氫、烷基、烯基、-CN、-N02、囟素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-1^(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(0)2坑基、-S(0)2OH、-3(0)20坑基、畫C(O)OH、國C(O)O坑基、國C(O)H、卣代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和閨代烷氧基烷基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、卣代烷基和雜芳基烷基；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基、卣代烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-Rs和-亞烷基-Rs;并且R8在每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基。16.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(d);并且Y是-O-。17.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(d)A、B、C和D是—C(R)-，或者A、B、C和D中的一個是N而其他是—C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-fl惡二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；R!選自CrCs烷基和卣代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，R6是氫，并且R兆選自氬、-C(0)NH2、陽C(0)N(H)(CVC6烷基;)、畫C(0)0(d-C6烷基)、-3(0)2((:1-(:6烷基)、-CH2-C(0)0(d-C6烷基)和-C(0)Rn)，其中R10是d-C6烷基或未取代的d-C6環(huán)烷基；Y是-O-;并且R5選自d-C6烷基、-R8和-(d-C6亞烷基)-R8;其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫p夫喃基和四氫p比喃基。18.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中A"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(d)A、B、C和D是-C(R)-,或者A、B、C和D中的一個是N而其他是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;A^選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嗯唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-嚼二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自甲基和乙基的取代基取代；R!選自曱基和三氟曱基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(甲基)，R6是氫，并且R兆選自氬、-C(〇)NH2、-C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、鄰)2(曱基)、-012-0:0)0(曱基)和-。(0)1110,其中Rk)是甲基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-,并且R5選自曱基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、-118和-012-118;其中R8在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。19.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自N-[l-(3-(2-[3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基〉異ll惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；1-(3-{2-[3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}異鵬唑-5-基)乙基氨基曱酸曱酯；N-[l-(3-(2-[3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異P惡唑-5-基)乙基]-N'-曱基脲；N-[l-(3-(2-[3-(環(huán)丙基曱氧基)苯氧基]-l，3-噻唑-5-基)異H惡唑-5-基)乙基]脲；N-(l-(3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)乙酰胺；l-(3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基氨基甲酸曱酯；N-(l-(3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異P惡唑-5-基〉乙基)-N'-甲基脲；和N-(l-(3-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-l,3-噻唑-5-基]異嗯唑-5-基〉乙基)脲；或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。20.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式Y(jié)是-O畫。21.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Al"3選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(e)和A、B、C和D是—C(R)-,或者A、B、C和D中的一個是N而其他是-C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>A^選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異嚼唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個d-C6烷基取代；R!選自d-C6烷基和面代烷基；Z選自-OR9a和-NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(d-C6烷基)，116是氫，并且R外選自氫、-C(0)NH2、-(3(0)^[(11)((31國。6烷基)、-CCOXXd-Cj^基)、-8(0)2((31-。6烷基)、-CH2-C(0)0(C廣C6烷基)和-C(0)RK)，其中R10是C!-C6烷基或未取代的d-C6環(huán)烷基；Y是-O-;R3是氫；并且R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自d-C9烷基、-118和-((:1-(^6亞烷基)-118;其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吹喃基和四氫吡喃基。22.權(quán)利要求15的化合物或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合，其中Ar3選自下式A、B、C和D是-C(R)-，或者A、B、C和D中的一個是N而其他是—C(R)-;其中R選自氫、-1、-Br、-C1和-F;An選自苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1,3,4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Ar2選自噻吩基、噻唑基、異P惡唑基、1,2,4-噻二唑基和1,2,4-嗯二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自曱基和乙基的取代基取代；Ri選自甲基和三氟曱基；Z選自—OR9a和—NR6R9b;其中R9a是-S(0)2(曱基),R6是氫，并且R外選自氫、-C(0)NH2、畫C(O)N(H)(曱基)、-C(O)O(曱基)、國S(0)2(曱基)、-0112-(:(0)0(曱基)和-。(0)1110,其中R!o是曱基、乙基、異丙基或未取代的環(huán)丙基；Y是-O-;R3是氫；并且Rs是在每次出現(xiàn)時獨立地選自曱基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、-118和-(^12-118;其中Rs在每次出現(xiàn)時是選自下列的未取代的環(huán)苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。23.權(quán)利要求20的化合物，其中所述化合物選自N-[l-(3-(2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異II惡唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-U-[3-(2-(3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯氧基)-l,3-噻唑-5-基)異P惡唑-5-基]乙基}乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)異鵬唑-5-基)乙基]乙酰胺；N-[l-(3-(2-[3-(異丙基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-嗯二唑_5_基)乙基]乙酰胺；N-(l-[3-(2-(3-[(環(huán)丙基曱基)氨基]苯氧基卜l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-囉二唑-5_基]乙基}乙酰胺；和N-[l-(3-(2-[3-(異丁基氨基)苯氧基]-l,3-噻唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基)乙基]乙酰胺；或者其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或他們的組合。24.抑制ACC的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。25.抑制ACC-1的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。26.抑制ACC-2的發(fā)，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。27.治療代謝綜合征的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。28.治療II型糖尿病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。29.治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。30.包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及化合物式(I)，其中R₁選自氫、環(huán)烷基、烷基和鹵代烷基；Y選自-(CR_4aR_4b)_m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中m是1、2或3；Ar₃是苯基或單環(huán)雜芳基；其中Ar₃被1、2或3或4個取代基取代。Ar₁選自苯基和單環(huán)5或6元雜芳基；Ar₂是單環(huán)5元雜芳基，其中每個Ar₂獨立地是未取代的或者被1或2個選自下列的取代基取代烷基、烯基、鹵素、-CN、-NO₂、羥基、烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和鹵代烷基；Z選自-OR_9a、-亞烷基-OR_9a、-NR₆R_9b和-亞烷基-NR₆R_9b；所述化合物抑制乙?；?CoA羧化酶(ACC)并且可用于在人類中預(yù)防或治療代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病。文檔編號C07D277/34GK101484433SQ200780013516公開日2009年7月15日申請日期2007年2月15日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者B·A·伯伊特爾,H·S·坎普,H·沈,M·維奇伯格,Q·李,R·F·克萊克,T·M·漢森,T·張,X·徐,X·王,Y·G·古申請人:艾博特公司