專利名稱：抑制間變性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮雜苯并咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)的激酶活性的化合物，以及包含抑制ALK的化合物的組合物。該化合物和組合物可以用于治療由ALK調(diào)節(jié)的疾病或病癥(如癌癥)，并可以用于治療神經(jīng)性障礙(如抑郁)，在治療患有表達(dá)改變的ALK的癌癥或與ALK表達(dá)相關(guān)的癌癥的患者上尤其有用。例如，該化合物和組合物在治療對于ALK融合蛋白EML4-ALK和/或NPM-ALK或具有在ALK蛋白中激酶活化點(diǎn)突變以及在染色體2p23p上的ALK基因座的擴(kuò)增為陽性的癌癥尤其有用。
背景技術(shù)：
ALK是在各物種中間存在的受體酪氨酸激酶，在發(fā)育的胚胎中神經(jīng)組織的生長和分化中起關(guān)鍵性作用。該受體屬于胰島素受體超家族(superfamily),最初被鑒定為在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(退行性大細(xì)胞淋巴瘤，ALCL)中具有組成性激酶活性的一種新的細(xì)胞內(nèi)融合蛋白的成員。Bischof, D.等，“Role of the Nucleophosmin (NPM) Portion ofthe Non-Hodgkin's Lymphoma-Associated NPM-Anaplastic Lymphoma Kinase FusionProtein in Oncogenesis,，，Molecular and Cellular Biology.17，2312-2325 (1997)；Pulford, K.等，“The Emerging Normal and Disease-Related Roles of AnaplasticLymphoma Kinase, ^Cell Mol Life Sc1.61，2939-2953 (2004)。之后的研究已經(jīng)在擴(kuò)散的大B細(xì)胞淋巴瘤、全身性組織細(xì)胞增多癥、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、乳腺癌癥、結(jié)直腸癌癥、以及非小細(xì)胞肺癌癥中鑒定了 ALK融合蛋白。Morris, S.W.等,“Fusion of aKinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin’s Lymphoma，，，Science (New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Lawrence, B.等，“TPM3-ALK andTPM4-ALK Oncogenes in Inflammatory Myofibroblastic Tumors, ”The American Journalof Pathology.157，377-384 (2000) ；Touriol,C.等，“Further Demonstration of theDiversity of Chromosomal Changes Involving2p23in ALK-Positive Lymphoma:2CasesExpressing ALK Kinase Fused to CLTCL(Clathrin Chain Polypeptide-Like), ^Blood.95,3204-3207(2000) ；Soda, M.等，“Identification of the Transforming EML4-ALKFusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer,，，Nature.448，561-566 (2007) ；Lin, E.等，“Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, andNon-Small Cell Lung Cancers,，，Mol Cancer Res.7，1466-1476 (2009)。此外，近期在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中已經(jīng)描述了 ALK的活化點(diǎn)突變、以及基因組DNA擴(kuò)增和過表達(dá)。Mosse, Y.P.等，“Identification of ALK as a Major Familial Neuroblastoma PredispositionGene, ” Nature.455，930-935(2008)。
利用免疫染色和其他方法，已發(fā)現(xiàn)60-80%的ALCL是ALK融合陽性的。Morris, S.W.等，“Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, inNon-Hodgkin，s Lymphoma”，Science(New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Ladanyi, M.等，“Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the K1-1AnaplasticLarge Cell Lymphoma-Associated t(2 ；5)Translocation in Hodgkin's Disease,，，TheAmerican Journal of Pathology.145,1296-1300(1994)。ALK 陽性 ALCL 細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面蛋白⑶30,并表現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞或零表型(空表型，null phenotype)o現(xiàn)在將這種淋巴瘤實(shí)體正式歸類為NHL的WHO分類中的‘ALK陽性ALCL’。更近來，在非小細(xì)胞肺癌癥患者(NSCLC)的亞群中已經(jīng)鑒定出ALK。在2006年，患有NSCLC患者的基因分析致使發(fā)現(xiàn)在棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4 (EML4)與間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因之間的新的融合基因。EML4-ALK的致瘤活性需要EML4內(nèi)的N端卷曲螺旋區(qū)，該區(qū)導(dǎo)致組成性二聚化，從而活化該融合蛋白。Soda，M.等,“Identification of theTransforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer, Mature.448, 561-566(2007)。因?yàn)镋ML4和ALK基因是以相反的方向緊密地對應(yīng)至人染色體2的相同短臂上，包含兩個(gè)基因的小染色體倒位可能是產(chǎn)生基因融合的潛在機(jī)制，這確實(shí)被FISH和基因組PCR分析兩者所證明。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物、或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，X是CR4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，R4是-H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，R3是- H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z選自-OMe或-NH-環(huán)己基；或者未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、環(huán)己基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、噴哚基、環(huán)己基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、異噻唑基、或硫代嗎啉基基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑 基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、環(huán)己基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基或吡啶基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z選自
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Z選自
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是未取代的或取代的環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、金剛烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[4.1.1]辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、或雙環(huán)[2.1.1]己基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是未取代的或取代的環(huán)己基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是未取代的或取代的金剛烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是未取代的或取代的環(huán)丁基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是未取代的或取代的哌啶基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y選自
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y選自
19.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y選自
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，Y是
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中W選自-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH2OH,-Ch2OCH2CH2OCH3>-OCH2CH2OH,-OCH2CH2OMe,-Wj、-CH2T、-0W’、-OCH2T、-OCH2CH2W，、-OCH2CH2CH2WJ、-NHWj、-NHCH2T、-NHCH2CH2WJ、-NHCH2CH2CH2W’、或-W，-C (=0) ;其中如果W’存在，則選自包含選自N、O、和S的I或2個(gè)雜原子的3-10元雜環(huán)基；C6-C1(I芳基；或包含獨(dú)立地選自N、O、或S的1、2、3、或4個(gè)雜原子的5-10元雜芳基；其中所述3-10元雜環(huán)基W’基團(tuán)可以是單環(huán)的或雙環(huán)的，并且進(jìn)一步地，其中所述3-10元雜環(huán)基、所述C6-Cltl芳基、或所述5-10元雜芳基r基團(tuán)是未取代的或用獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的1、2、3、或4個(gè)取代基取代的:_F、-Cl、-Br、-(C1-C6)燒基、-CH(CF3) (OH)、-(C1-C4)亞燒基-NH2、-(C1-C4)亞燒基-NH-(C1-C4)亞燒基-CF3> -C (=0) NH2> -SO2- (C1-C6)燒基、-CF3> -CO2H> - (C1-C4)亞烷基-C (=0)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亞烷基-C (=0)-0-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亞烷基-C(=0)-0H、-(C1-C4)亞烷基-OH、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-SO3H ;并且進(jìn)一步地其中，當(dāng)W’是3-10元雜環(huán)基時(shí)，r可以包含0、1、或2個(gè)=0基團(tuán)，并且進(jìn)一步地其中，所述=0基團(tuán)可以鍵連至環(huán)碳原子或環(huán)S原子上；并且進(jìn)一步地其中，如果W”存在，則是包含選自N、O、和S的1、2、或3個(gè)雜原子的3-10元雜環(huán)基，其中所述3-10元雜環(huán)基W”基團(tuán)可以是單環(huán)的或雙環(huán)的，并且進(jìn)一步其中，所述3-10元雜環(huán)基W”基團(tuán)是未取代的或可選地用獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的1、2、3、或4個(gè)取代基取代的:-F、-Cl、-Br、-1、-C = N、-NO2、-(C1-C6)燒基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)塊基、-OH、-NH2> -NH((C1-C4)燒基)、-Nf^(C1-C4)燒基)2、-CF3> -CO2H> -C (=0) -0- (C1-C4)燒基、-SH、-S- (C1-C6)燒基、-OCF3、或-OCHF2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中W選自-H、-F、-Cl、-0H、-OMe, -SO2Me, -CH2O H, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe、或選自以下的基團(tuán):
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，W不是-H、-F、-Cl、- 0H、或-OMe。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，W選自-OH、-SO2Me、-CH20H、-CH2OMe、-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe、或選自以下各項(xiàng)的基團(tuán):
25.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，其中，W選自
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自
27. ー種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的治療有效量的化合物， 或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任ー種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，以及至少一種藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
28.一種治療癌癥的方法，所述方法包括:將根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的治療有效量的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物給予受試者。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述受試者患有表達(dá)ALK融合蛋白的癌癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述ALK融合蛋白是EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述受試者是人類癌癥患者，所述癌癥選自腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、卵巢癌、間皮瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、擴(kuò)散性大B細(xì)胞淋巴瘤、全身性組織細(xì)胞增多癥、或炎性肌纖維母細(xì)胞瘤。
32.—種治療其中期望抑制ALK活性的病癥的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的治療有效量的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物給予受試者。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物在抑制ALK中的 應(yīng)用。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物在治療癌癥中的應(yīng)用，其中所述癌癥表達(dá)ALK融合蛋白。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物，或權(quán)利要求27所述的藥物組合物在治療癌癥中的應(yīng)用，其中所述癌癥表達(dá)EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物在制備用于抑制ALK的藥物中的應(yīng)用。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述癌癥表達(dá)ALK融合蛋白。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥用鹽、上述任一種的立體異構(gòu)體、或它們的混合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述癌癥表達(dá)EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
全文摘要
式(I)的化合物是間變性淋巴瘤激酶的有用的抑制劑。式(I)的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)，其中，變量的定義在說明書中提供。
文檔編號C07D235/02GK103168032SQ201180047071
公開日2013年6月19日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月5日
發(fā)明者克里斯蒂安·M·博埃齊奧, 艾倫·C·程, 德博拉·肖凱特, 理查德·T·劉易斯, 米凱萊·H·波塔什曼, 卡琳娜·羅梅羅, 約翰·C·施特爾瓦根, 道格拉斯·A·惠廷頓 申請人:安美基公司