專利名稱：一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法。
背景技術(shù)：
7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)(結(jié)構(gòu)如圖2所示)是β -內(nèi)酰胺類抗生素的三大母核(6-APA、7_ACA和7-ADCA)之一,主要用于合成頭孢拉定和頭孢氨節(jié)和頭孢輕氨芐等產(chǎn)品，由于其用量大，因而其合成工藝的開發(fā)受到廣泛關(guān)注。而7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(結(jié)構(gòu)如圖3所示)是合成7-ADCA的關(guān)鍵中間體。目前7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的合成方法大致分為化學(xué)法和生物發(fā)酵法兩種。而化學(xué)法的研究開發(fā)時(shí)間較長(zhǎng)，合成工藝已相對(duì)比較成熟，因此現(xiàn)在國(guó)內(nèi)大多采用這種方法來合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸?；瘜W(xué)法合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸通常是以價(jià)格便宜的青霉素G鉀為原料，通過氧化、酯化保護(hù)羧基、擴(kuò)環(huán)和脫保護(hù)來合成。目前這種合成工藝已經(jīng)相對(duì)比較成熟，但這種方法仍然存在一些缺點(diǎn)和不足，例如現(xiàn)有方法在氧化這步處理都需濾出固體經(jīng)過純化后再投下一步反應(yīng)，這樣做操作繁瑣， 既降低了生產(chǎn)效率，又影響收率和增加了三廢的排放量。另外現(xiàn)有方法多采用雙-三甲基硅脲(BSU)作為羧基保護(hù)基試劑，但一般需要加入兩個(gè)當(dāng)量以上的試劑來反應(yīng)，成本較高， 而且生成的三甲基硅酯很不穩(wěn)定，使得擴(kuò)環(huán)反應(yīng)條件要求苛刻，副反應(yīng)難以控制，收率偏低。因此，急需開發(fā)一種新的合成方法來克服這些缺點(diǎn)和不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種制備7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的方法。本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸制備方法包括如下步驟(I)將I重量份的青霉素G鉀與4 6重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O. 75
O.90重量倍的三苯基氯甲烷和O. 08 O. 26重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至40 60°C 反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至O 5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O. 13 O. 40 重量倍的乙酸鉀、O. I I. 0%重量倍的乙酸和I 5重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于 O 5°C，依次滴加O. 18 O. 36重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 27 O. 54重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀I 4重量倍的水洗I 3次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60 80°C，加入O. 27 O. 81重量倍的濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至100 110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40 60°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀I 5重量倍的去離子水，用濃度為20 %的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用I 4重量倍的水洗I 3次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭抱燒酸。
本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸制備方法優(yōu)選如下步驟(I)將I重量份的青霉素G鉀與4 6重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O. 78 O. 82重量倍的三苯基氯甲烷和O. 13 O. 17重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至4000°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至O 5°C，加入用相當(dāng)于青霉素G鉀O. 26 O. 29 重量倍的乙酸鉀、O. 3 O. 6%重量倍的乙酸和2 3重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于 O 5°C，依次滴加O. 22 O. 27重量倍濃度為50%的雙氧水和O. 33 O. 41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2 3重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60 80°C，加入O. 41 O. 54重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至100 110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40 60°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2 3重量倍的去離子水，用濃度為20 %的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用2 3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸制備方法優(yōu)選如下步驟(I)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O. 82重量倍的三苯基氯甲烷和O. 17重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至40°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O. 28重量倍的乙酸鉀、O. 5%重量倍的乙酸和2. 5重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 26 重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 38重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2. 5量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至80°C，加入O. 54重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至105°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2. 5重量倍的去離子水，用濃度為20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用I. 5重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸制備方法優(yōu)選如下步驟 (I)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O. 78重量倍的三苯基氯甲烷和O. 14重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O. 29重量倍的乙酸鉀、O. 3%重量倍的乙酸和2重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 24重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 36重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60°C，加入O. 46重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至100°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至50°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的去離子水，用濃度為20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍?I小時(shí)后，過濾，用2重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸制備方法優(yōu)選如下步驟(I)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O. 82重量倍的三苯基氯甲烷和O. 13重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5 °C，加入用相當(dāng)于青霉素G鉀O. 29重量倍的乙酸鉀、O. 5%重量倍的乙酸和3重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 22 重量倍濃度為50%的雙氧水和O. 41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至70°C，加入O. 41重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至60°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的去離子水，用濃度為20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍?I小時(shí)后，過濾，用3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、成本低、三廢排放少、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，而且檢測(cè)結(jié)果表明本發(fā)明方法所得產(chǎn)品較現(xiàn)有方法質(zhì)量好。因此，本發(fā)明所述方法是一種有明顯創(chuàng)新性的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的方法。


附圖I :本發(fā)明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸合成路線圖附圖2 :7_氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)結(jié)構(gòu)圖附圖3 :7_苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸結(jié)構(gòu)圖下面實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例一比較實(shí)驗(yàn)I、現(xiàn)有技術(shù)普遍采用的化學(xué)法合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的具體實(shí)施例(I)于反應(yīng)瓶加入青霉素G鉀500g和500g7jC，攪拌溶解，降溫至約(TC，滴加510g 濃度為20%的過氧乙酸，加畢，保溫O 5°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完全后，控溫 O 5°C滴加50%硫酸調(diào)pH到2. 0，然后O 5°C攪拌析晶I小時(shí)，過濾，用500g水洗固體 2次，所得固體干燥得青霉素亞砜399. 3g。(2)于反應(yīng)瓶加入以上所得的青霉素亞砜300g和3000g干燥的甲苯，加熱至回流分水完全后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降至室溫，加入干燥的437. 5g雙-三甲基硅脲(BSU)，于50°C反應(yīng) 2小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完全后，加入270g濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加畢，快速升溫至105 110°C回流反應(yīng)約3小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至約60°C,加入2000g去離子水,然后用20%硫酸調(diào)pH至I. 8。 將反應(yīng)體系降至室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過濾，用IOOOg水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸231. lg，總收率為68. 9%，HPLC測(cè)得含量為94. 9% 02、按實(shí)施例I方法制備7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸收率87. 8%, HPLC測(cè)得含量為96. 8%。從結(jié)果可知本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、成本低、三廢排放少的優(yōu)點(diǎn)， 制備的7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸收率較高，質(zhì)量也較好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I于反應(yīng)瓶加入372. 5g青霉素G鉀和1860g甲苯攪拌呈懸浮液，加入三苯基氯甲烷 305. 5g和四丁基溴化銨63. 3g，升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，降溫至約 5°C，加入104. 3g乙酸鉀、I. 9g乙酸與930g去離子水配成的溶液，控溫于O 5°C依次滴加 96. 9g(1.4mol)濃度為50%的雙氧水和141. 6g乙酸酐。滴加完畢后，于O 5°C反應(yīng)，TLC 監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，分出有機(jī)層，用930g水洗2次。有機(jī)層回流分水2小時(shí)后，降溫至約80°C，加入201. 2g濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加畢，升溫至105°C反應(yīng)約3小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至約40°C，加入 930g去離子水，然后用濃度為20%硫酸調(diào)pH至I. 8，保溫40 45°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降至室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過濾，560g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸291. 8g，收率87. 8%, HPLC測(cè)得含量為96. 8%。實(shí)施例2于反應(yīng)瓶加入IOOOg青霉素G鉀和5000g甲苯攪拌呈懸浮液，加入三苯基氯甲烷 780g和四丁基溴化銨140g，升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液降溫至約5°C,加入290g乙酸鉀、3g乙酸與2000g去離子水配成的溶液后,控溫于O 5°C 依次滴加240g濃度為50%的雙氧水和360g乙酸酐。滴加完畢后，于O 5°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，分出有機(jī)層，用2000g水洗2次。有機(jī)層回流分水2小時(shí)后，降溫至約60°C，加入460g濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加畢，升溫至110°C反應(yīng)約3小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至約50°C，加入 2000g去離子水，然后用濃度為20%硫酸調(diào)pH至I. 8，保溫50 55°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降至室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過濾，用2000g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸776. 7g，收率87. 1%，HPLC測(cè)得含量為97. 1%。實(shí)施例3于反應(yīng)瓶加入700g青霉素G鉀和3500g甲苯攪拌呈懸浮液，加入三苯基氯甲烷 574g和四丁基溴化銨91g，升溫至60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液降溫至約5°C,加入203g乙酸鉀、3. 5g乙酸與2100g去離子水配成的溶液后,控溫于O 5°C 依次滴加154g濃度為50%的雙氧水和287g乙酸酐。滴加完畢后，于O 5°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，分出有機(jī)層，用1400g水洗2次。有機(jī)層回流分水2小時(shí)后，降溫至約70°C，加入287g濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加畢，升溫至110°C反應(yīng)約3小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至約60°C，加入 1400g去離子水，然后用濃度為20%硫酸調(diào)pH至I. 8，保溫55 60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降至室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過濾，用2100g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸540. 5g，收率86. 5%，HPLC測(cè)得含量為97. 6%。
權(quán)利要求
1.一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將I重量份的青霉素G鉀與4 6重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O.75 O. 90 重量倍的三苯基氯甲烷和O. 08 O. 26重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至40 60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至O 5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O.13 O. 40重量倍的乙酸鉀、O. I I. 0%重量倍的乙酸和I 5重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 18 O. 36重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 27 O. 54重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀I 4重量倍的水洗I 3次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60 80°C，加入O. 27 O. 81重量倍的濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至100 110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40 60°C,加入相當(dāng)于青霉素G鉀I 5重量倍的去離子水,用濃度為20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用I 4重量倍的水洗I 3次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
2.如權(quán)利要求I所述的一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于該方法優(yōu)選包括如下步驟(1)將I重量份的青霉素G鉀與4 6重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O.78 O. 82 重量倍的三苯基氯甲烷和O. 13 O. 17重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至40 60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至O 5°C，加入用相當(dāng)于青霉素G鉀O.26 O. 29重量倍的乙酸鉀、O. 3 O. 6%重量倍的乙酸和2 3重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 22 O. 27重量倍濃度為50%的雙氧水和O. 33 O. 41重量倍的乙酸酐， 加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2 3重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60 80°C，加入O. 41 O. 54重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至100 110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40 60°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2 3重量倍的去離子水，用濃度為20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用2 3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
3.如權(quán)利要求2所述的一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于該方法優(yōu)選包括如下步驟(1)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O.82重量倍的三苯基氯甲烷和O. 17重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至40°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O.28重量倍的乙酸鉀、O.5%重量倍的乙酸和2. 5重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 26重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 38重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2.5量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至80°C，加入O. 54重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至105°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至40°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2.5重量倍的去離子水，用濃度為 20 %的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用I. 5重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
4.如權(quán)利要求I所述的一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于該方法優(yōu)選包括如下步驟(1)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O.78重量倍的三苯基氯甲烷和O. 14重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀O.29重量倍的乙酸鉀、O.3%重量倍的乙酸和2重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于05°C，依次滴加O. 24重量倍的濃度為50%的雙氧水和O. 36重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至60°C，加入O. 46重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至10(TC反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至50°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的去離子水，用濃度為 20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用2重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
5.如權(quán)利要求I所述的一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于該方法優(yōu)選包括如下步驟(1)將I重量份的青霉素G鉀與5重量倍的甲苯混合呈懸浮液，加入O.82重量倍的三苯基氯甲烷和O. 13重量倍的四丁基溴化銨，然后升溫至60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)體系降溫至5°C，加入用相當(dāng)于青霉素G鉀O.29重量倍的乙酸鉀、O. 5%重量倍的乙酸和3重量倍的水配成的緩沖溶液，控溫于O 5°C，依次滴加O. 22重量倍濃度為50%的雙氧水和O. 41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(3)反應(yīng)完后，分出甲苯層，用相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的水洗2次，甲苯有機(jī)層回流分水2小時(shí)后降溫至70°C，加入O. 41重量倍濃度為20%的擴(kuò)環(huán)催化劑吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升溫至110°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展；(4)反應(yīng)完后，降溫至60°C，加入相當(dāng)于青霉素G鉀2重量倍的去離子水，用濃度為 20%的硫酸調(diào)pH至I. 8后，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展，反應(yīng)完后，降至室溫?cái)嚢栉鼍小時(shí)后，過濾，用3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的新方法。本發(fā)明所述方法采用連續(xù)法以青霉素G鉀為起始原料，經(jīng)過酯化、氧化、擴(kuò)環(huán)、水解得到7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。這種合成方法具有操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、三廢排放少、收率較高和成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/10GK102584853SQ20111041502
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者吳海龍, 曹曉紅, 李文忠, 李重陽(yáng), 陳媛媛, 黃耀宗 申請(qǐng)人:伊犁川寧生物技術(shù)有限公司