專利名稱：一種長春堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長春堿的制備方法。
背景技術(shù)：
長春堿(Vinblastine)是夾竹桃科植物長春花(Catharanthus Roseus)中所含生物堿中的一種，具有明顯的抗腫瘤活性，其硫酸鹽在臨床上用于何杰金氏病、惡性淋巴腫瘤及睪丸腫瘤，也用于治療絨毛膜上皮癌與乳腺癌。此外，長春堿還用于長春堿類抗腫瘤藥物硫酸長春新堿(Vincristine Sulfate)、 硫酸長春地辛(Vindesine Sulfate)、酒石酸長春瑞濱(Vinorebine Ditartrate)生產(chǎn)用的起始原料。目前，長春堿原料的生產(chǎn)仍然采用植物提取的方法，即用植物長春花(干草或鮮草)，通過酸水浸漬、溶劑萃取、成鹽干燥等工序制得。產(chǎn)品名稱為長春花總堿硫酸鹽，含量彡 50% (HPLC)。由于長春花植物中長春堿含量極低，用提取方法生產(chǎn)長春堿原料，其收率(W/W) — 般只有0.08、. 1%0 (對(duì)干草計(jì))，甚至更低，需要耗用大量的長春花植物資源，產(chǎn)量不大。長期以來，人們一直沒有停止過對(duì)長春堿及其衍生物合成方法的研究，包括化學(xué)全合成、半合成，生物技術(shù)等，但都不理想，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明以脫水長春堿(Anhydrovinblastine)為起始原料，在三價(jià)鐵離子(Fe3+)和氧存在的條件下，與氫化物反應(yīng)，制得長春堿，其硫酸鹽含量> 60% (HPLC)，收率約為45% (W/W)?？捎糜谏a(chǎn)長春堿類抗腫瘤藥物的起始原料，為長春堿原料的生產(chǎn)提供一條新的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)目前長春花植物資源及長春堿原料生產(chǎn)技術(shù)狀況，提供一種長春堿的制備方法，為長春堿原料生產(chǎn)開辟一條新的途徑，以充分利用現(xiàn)有的植物資源， 提高經(jīng)濟(jì)效益。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明的長春堿的制備方法是以脫水長春堿為原料，經(jīng)轉(zhuǎn)化、柱層析、成鹽等過程制得長春堿硫酸鹽，反應(yīng)式如下本發(fā)明的長春堿制備方法包括以下步驟
(1)脫水長春堿的轉(zhuǎn)化；
(2)長春堿的柱層析；
(3)長春堿硫酸鹽的制備。在上述長春堿的制備方法中，所述步驟(1)為將脫水長春堿溶于含無機(jī)酸的水溶液中，
冰鹽浴冷卻，攪拌下加入三氯化鐵、草酸銨，通入空氣，使成含氧的反應(yīng)混合液，然后與氧化物反應(yīng)。反應(yīng)畢，用氨水將反應(yīng)混合液調(diào)至堿性，用疏水性有機(jī)溶劑萃取。所得萃取液經(jīng)減壓濃縮至干，抽松，得到富含長春堿的抽松物。在上述長春堿的制備方法中，所述脫水長春堿，其純度> 85% (HPLC);無機(jī)酸為硫酸，也可用鹽酸；氫化物為硼氫化鈉，也可用硼氫化鉀；疏水性有機(jī)溶劑為三氯甲烷，也可以用二氯甲烷或乙酸乙酯。在反應(yīng)中，各反應(yīng)物的配比為
脫水長春堿10%硫酸飲用水三氯化鐵草酸銨硼氫化鈉氨水=Ig 0. 9ml :500ml :9. 2g :9. 6g :0. 9g :10ml
反應(yīng)條件的控制通入空氣0. 5^1. 0小時(shí)，反應(yīng)液溫度0士5°C ；與氫化物反應(yīng)時(shí)間0. 5-1.0小時(shí)；溫度0士2°C。在上述長春堿的制備方法中，所述步驟(2)操作方法為將富含長春堿的抽松物溶于Γ2
倍量的三氯甲烷中，濕法上柱，緩緩加到預(yù)先準(zhǔn)備好的層析柱中(填料為20(Γ300目層析用硅膠，用量2(Γ30倍)，然后用三氯甲烷-甲醇梯度洗脫，分別收集含脫水長春堿、長春堿的流份，減壓濃縮至干后分別得到脫水長春堿和長春堿的混合物。在上述長春堿的制備方法中，所述步驟(3)操作方法為將富含長春堿的抽松物溶于10倍量(W/V)無水乙醇中，溶解后緩緩加入5%硫酸-乙醇溶液，調(diào)ΡΗ3. 5-4. 0，室溫放置。析出結(jié)晶后于冰箱(8-10°C)放置過夜。過濾，結(jié)晶用適量冰冷無水乙醇洗滌。真空干燥，制得淡黃或類白色長春堿硫酸鹽，含量> 60% (HPLC)，收率(W/W)約為45% (對(duì)脫水長春堿計(jì))。在上述長春堿的制備方法中，所述的真空干燥，其操作條件為溫度60°C，壓力-0. 095MPa，干燥時(shí)間為2 4小時(shí)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)
1、本發(fā)明以脫水長春堿為起始原料，經(jīng)轉(zhuǎn)化、柱層析、成鹽制得長春堿硫酸鹽，其方法簡(jiǎn)單、成本合理，具有很好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用價(jià)值；
2、用本發(fā)明中方法制得的長春堿硫酸鹽，其含量>60% (HPLC)，產(chǎn)品質(zhì)量與長春花植物提取方法生產(chǎn)的長春花總堿硫酸鹽相同，可作為長春堿類抗腫瘤藥物生產(chǎn)用原料；
3、本發(fā)明所用脫水長春堿，是由文多林(Vindoline)和長春質(zhì)堿酒石酸鹽(Catharanthine
tartrate)經(jīng)偶合反應(yīng)而制得，其反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種長春堿的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)脫水長春堿的轉(zhuǎn)化；(2)長春堿的柱層析；(3)長春堿硫酸鹽的制備。
2.如權(quán)利要求1所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)為將脫水長春堿溶于含無機(jī)酸的水溶液中，冰鹽浴冷卻，攪拌下加入三氯化鐵和草酸銨，通入空氣，使成含氧的反應(yīng)混合液，然后與氫化物反應(yīng)；反應(yīng)畢，加入氨水，使反應(yīng)混合液呈堿性；用疏水性有機(jī)溶劑萃取，減壓濃縮至干，得到富含長春堿的抽松物。
3.如權(quán)利要求2所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述無機(jī)酸為硫酸或鹽酸；所述氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀；所述萃取用的疏水性有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求2所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中反應(yīng)物的配比為脫水長春堿10%硫酸飲用水三氯化鐵草酸銨硼氫化鈉氨水=Ig :0. 9ml 500ml 9. 2g :9. 6g :0. 9g :10ml ；反應(yīng)條件的控制通入空氣，溫度0 士 5 °C，時(shí)間0. 5 -1. 0 h ；與氫化物反應(yīng)時(shí)間 0. 5-1. 0h，加氨水溫度彡25°C，攪拌時(shí)間10分鐘。
5.如權(quán)利要求1所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)為將富含長春堿的抽松物溶于廣2倍體積的三氯甲烷中，濕法上柱，緩緩加到預(yù)先準(zhǔn)備好的層析柱中，填料為20(Γ300目層析用硅膠，用量2(Γ30倍，然后用三氯甲烷-甲醇梯度洗脫，分別收集含脫水長春堿、長春堿的流份，減壓濃縮至干后分別得到脫水長春堿和長春堿混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的長春堿的制備方法，其特征在于，步驟(3)包括如下步驟將富含長春堿抽松物溶于無水乙醇中，室溫下緩緩加入硫酸-乙醇溶液，析出結(jié)晶后于冰箱 8-10°C放置過夜；過濾，結(jié)晶用冰冷無水乙醇洗滌；真空干燥，制得長春堿硫酸鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述硫酸-乙醇溶液的濃度為 5% (V/V)；溶解抽松物的無水乙醇，其用量為抽松物的10倍(W/V)；如權(quán)利要求6所述的長春堿的制備方法，其特征在于，所述的真空干燥的操作條件為 溫度60°C，壓力-0. 095MPa，干燥時(shí)間為2 4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種長春堿的制備方法，包括以脫水長春堿為起始原料，在含氧的三氯化鐵(FeCl3·6H2O)和草酸銨的水溶液中與氫化物反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層分離、成鹽等工藝過程制得長春堿硫酸鹽，純度≥60%(HPLC)，收率(W/W)約45%。該方法工藝簡(jiǎn)單、成本合理，為長春堿原料的生產(chǎn)提供了一種新的途徑，具有很好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D519/04GK102372731SQ20111037835
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月24日
發(fā)明者馮錦玲, 林英昌, 陳日星 申請(qǐng)人:廣州瑞爾醫(yī)藥科技有限公司