專(zhuān)利名稱(chēng)：一種化學(xué)合成維生素K₂的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化學(xué)合成維生素K2的方法。
背景技術(shù)：
維生素K2是一系列具有葉綠醌生物活性的2-甲基-1，4-萘醌衍生物的總稱(chēng)，是人體內(nèi)不可缺少的重要維生素之一。維生素K2可預(yù)防肝硬化進(jìn)展為肝癌，用于治療維生素K 缺乏性出血癥，促進(jìn)凝血酶原的形成，加速凝血，治療骨質(zhì)疏松癥，還具有利尿、強(qiáng)化肝臟的解毒功能，降低血壓等功能，具有很大的醫(yī)用價(jià)值。因此，人工合成維生素K2成為一項(xiàng)重大的研究課題。現(xiàn)有化學(xué)合成維生素K2的方法，如申請(qǐng)?zhí)枮?0071006604.4的專(zhuān)利“一種維生素 K2系列產(chǎn)物的合成方法”中，公開(kāi)的方法是以2-甲基-1，4-萘醌和長(zhǎng)鏈萜烯叔醇為原料，先將2-甲基-1，4-萘醌經(jīng)KBH4還原成氫醌，然后以無(wú)水氯化鋅、三氟化硼乙醚、溴化亞銅為催化劑，與長(zhǎng)鏈萜烯叔醇進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)，再經(jīng)三氯化鐵氧化合成維生素K2。 該方法的缺點(diǎn)是1.該方法的將2-甲基-1，4-萘醌還原成氫醌的反應(yīng)采用的是普通還原劑還原法， 需大量使用還原劑KBH4，后續(xù)分離難度大，相應(yīng)能耗大，生產(chǎn)成本高。2.該方法的Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)本身是不斷生成水的過(guò)程，而所用催化劑無(wú)水氯化鋅、三氟化硼乙醚、溴化亞銅又對(duì)水敏感，易在水中分解，這必然導(dǎo)致部分催化劑失活，造成催化劑的浪費(fèi)，進(jìn)而影響該步反應(yīng)的產(chǎn)率，對(duì)生產(chǎn)不利。因催化劑對(duì)水敏感，整個(gè)體系必須保持嚴(yán)格的無(wú)水環(huán)境，F(xiàn)ridel-Crafts烷基化反應(yīng)才能發(fā)生，對(duì)設(shè)備要求高，會(huì)增加生產(chǎn)成本。3.該方法的Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)并沒(méi)有對(duì)所用溶劑硝基甲烷及催化劑進(jìn)行處理或回收利用，造成資源浪費(fèi)及環(huán)境污染。4.該方法的粗產(chǎn)物后處理采用柱層析法，相關(guān)設(shè)備的投資大，洗脫劑和吸附劑的用量大，且洗脫劑回收困難，能耗大，增加生產(chǎn)成本。5.該方法的產(chǎn)物總產(chǎn)率不高，最高僅為50. 1%，不利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有合成維生素K2方法的不足之處，提供一種化學(xué)合成維生素1(2的方法，重點(diǎn)在于對(duì)合成中間產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘二酚和Fridel-CraftS烷基化反應(yīng)的改進(jìn)，從而達(dá)到提高維生素K2產(chǎn)率的目的。因此，本發(fā)明具有產(chǎn)品的產(chǎn)率高、資源利用率高、操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小等特點(diǎn)。本發(fā)明的機(jī)理本發(fā)明以2-甲基-1，4-萘醌和香葉醇為原料，先將2-甲基-1， 4_萘醌催化加氫還原成2-甲基-1，4-萘二酚，然后與香葉醇在異丙醚環(huán)境中進(jìn)行 Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)，以耐水性路易斯酸Sm(OTf)3或Sc (OTf)3作催化劑，最后再經(jīng)三氯化鐵氧化得產(chǎn)物維生素K2。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的的技術(shù)方案是一種化學(xué)合成維生素K2的方法，以2-甲基-1，4-萘醌為原料，先經(jīng)催化加氫還原成2-甲基-1，4-萘二酚后，再與香葉醇發(fā)生 Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)，最后經(jīng)氧化反應(yīng)得到維生素K2產(chǎn)品。其具體方法步驟如下(1)催化加氫還原反應(yīng)以2-甲基-1，4-萘醌為原料，以質(zhì)量濃度為5%的Pd/C為催化劑，以異丙醚作溶齊U，按照2-甲基-1，4-萘醌的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml) 5%的Pd/C的質(zhì)量(g) 之比為1 4000 6000 15 25的比例，在帶攪拌裝置的干燥的回流反應(yīng)器中，先加入 2-甲基-1，4-萘醌和異丙醚并攪拌混合均勻，再通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并加熱至反應(yīng)液開(kāi)始回流為止，在保持回流的條件下，將氮?dú)馇袚Q成氫氣至整個(gè)反應(yīng)器內(nèi)充滿(mǎn)氫氣為止，然后在攪拌條件下，再加入質(zhì)量濃度為5 %的Pd/C催化劑，繼續(xù)通氫氣進(jìn)行催化加氫還原反應(yīng)至反應(yīng)液的黃色完全褪去而呈無(wú)色為止。最后，將無(wú)色的反應(yīng)液冷卻至室溫，并立即進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣。收集的濾渣用于回收Pd/C催化劑；對(duì)收集的濾液，先在70 72°C恒溫下蒸餾回收溶劑異丙醚，可再利用；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在90 100°C 下進(jìn)行真空干燥0. 5 1小時(shí)，就制得淺灰色粉末狀的中間產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘二酚。(2) Fridel-Crafts 烷基化反應(yīng)第(1)步完成后，在帶攪拌裝置的干燥反應(yīng)器中，先充滿(mǎn)氮?dú)?，再按香葉醇的摩爾量(mol)第(1)步反應(yīng)制得的2-甲基-1，4-萘二酚的摩爾量(mol)溶劑異丙醚的體積 (ml)耐水性路易斯酸催化劑(即Sm (OTf) 3或Sc (OTf)3)的摩爾量(mol)之比為1 1 2 4000 6000 0.05 0.2的比例，先加入第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚和溶劑異丙醚及耐水性路易斯酸催化劑，攪拌混合均勻至第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚完全溶解為止，繼續(xù)通氮?dú)?，再?0 60°C恒溫和攪拌下，通過(guò)滴液裝置滴加入香葉醇，進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)3 6小時(shí)。然后待反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫后，用蒸餾水作洗滌劑，按反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 0. 5 1. 5的比例，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行洗滌，分別收集水層和有機(jī)層。對(duì)收集的有機(jī)層，再按有機(jī)層蒸餾水的體積(ml)之比為1 0.5 1.5的比例，再次對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，再分別收集水層和有機(jī)層。如此重復(fù) 1 2次。最后合并收集的水層，并在105 115°C下進(jìn)行蒸餾，分別收集蒸餾液(即為水， 可再利用)和蒸餾后的產(chǎn)物，將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在180 200°C下真空干燥2 4小時(shí)，就制得白色粉末狀物(即為回收的耐水性路易斯酸催化劑)，可再利用；將最后收集的有機(jī)層放置于充滿(mǎn)氮?dú)獾拿荛]容器中，再加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥0. 5 1小時(shí)后，再次轉(zhuǎn)入反應(yīng)器內(nèi)，在55 65°C，0. 03 0. 05MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，再分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物。收集的蒸餾液即為溶劑異丙醚，可再利用；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，再在30 50°C下進(jìn)行真空干燥0. 5 1小時(shí)，就制得長(zhǎng)鏈氫醌，用作下一步反應(yīng)的原料。其中最后收集的有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為 10 2 5。(3)氧化反應(yīng)①制備維生素K2粗品第(2)步完成后，以第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌為原料，以三氯化鐵為氧化劑，以異丙醚作溶劑，按第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌的摩爾量(mol)三氯化鐵的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml)之比為1 1 2 800 1500的比例，先將三氯化鐵氧化劑加入到溶劑異丙醚中，攪拌至三氯化鐵完全溶解為止而制得氧化劑溶液。再在帶攪拌裝置的干燥的反應(yīng)器中，加入第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌和氧化劑溶液，在攪拌下進(jìn)行氧化反應(yīng)2 4小時(shí)。然后按氧化反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 1 2的比例，加入蒸餾水，并攪拌對(duì)氧化反應(yīng)液進(jìn)行稀釋后，靜置分層20 40min，分別收集上層有機(jī)層和下層水層。收集的水層可用于制成三氯化鐵水溶液；對(duì)收集的有機(jī)層，按有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 2 5的比例，加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥0.5 1小時(shí)，再在 55 65°C，0. 03 0. 05MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物。收集的蒸餾液即為溶劑異丙醚，可再利用；收集蒸餾后的產(chǎn)物，就制得橘黃色油狀的維生素K2粗品。②制備維生素K2產(chǎn)品第(3) —①步完成后，用正丁醇重結(jié)晶第(3)_①步制得的維生素K2粗品，即按第 (3)-①步制得的維生素K2粗品正丁醇的體積(ml)之比為1 1 3的比例，先在64 67°C恒溫下，加入正丁醇，攪拌至維生素K2粗品完全溶解為止，再靜置冷卻至28 31°C，然后在28 31°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物。將上層清液再靜置冷卻至_2 0°C結(jié)晶后，進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣(即為黃色固狀物)。對(duì)收集的濾渣，再按濾渣的質(zhì)量(g)正丁醇的體積(ml)之比為1 8 12的比例，再次在64 67°C恒溫下，力口入正丁醇，攪拌至濾渣完全溶解為止，再次靜置冷卻至28 31°C，然后再在28 31°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物。再將上層清液再次靜置冷卻至_2 0°C結(jié)晶后， 再次進(jìn)行過(guò)濾，再分別收集濾液和濾渣。如此重復(fù)1 2次，最后收集的濾渣，即為產(chǎn)率為 37. 2% 77. 9%的亮黃色結(jié)晶的維生素K2產(chǎn)品。最后合并各次收集的下層油狀物，經(jīng)甲醇重結(jié)晶處理后，回收原料2-甲基-1，4-萘醌，可再利用；最后合并各次收集的濾液，可直接用作下次精制維生素K2的重結(jié)晶溶劑。本發(fā)明采用上述技術(shù)方案后，主要有以下效果1.本發(fā)明的第⑴步催化加氫反應(yīng)采用質(zhì)量濃度為5%的Pd/C作催化劑，用量少，后續(xù)分離處理操作簡(jiǎn)單且能回收，有效降低了生產(chǎn)成本。2.本發(fā)明的第(2)步反應(yīng)采用耐水性的路易斯酸作催化劑，與普通催化劑氯化鋅等比較，體系無(wú)需保持嚴(yán)格的無(wú)水環(huán)境，F(xiàn)ridel-Crafts烷基化反應(yīng)也能順利發(fā)生，對(duì)設(shè)備及能耗要求相對(duì)降低，催化劑能充分發(fā)揮作用，且催化劑用量少，回收操作簡(jiǎn)單，減少了資源的浪費(fèi)，提高了資源的利用率，生產(chǎn)成本降低，環(huán)境污染減少，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。3.本發(fā)明方法的第(3)_②步維生素1(2粗品的精制，不采用高成本的柱層析法，直接用正丁醇進(jìn)行重結(jié)晶，并將重結(jié)晶后的濾液用作下次重結(jié)晶的溶劑，有效降低了生產(chǎn)成本，提高了資源利用率，有利于環(huán)境保護(hù)。 4.本發(fā)明方法的產(chǎn)品總產(chǎn)率高。第⑴步和第(2)步反應(yīng)中間產(chǎn)品產(chǎn)率的提高， 尤其是第(1)步催化加氫反應(yīng)的中間產(chǎn)品2-甲基-1，4-萘二酚的產(chǎn)率高達(dá)98.8%，幾乎可以定量發(fā)生，最終帶來(lái)總產(chǎn)品產(chǎn)率的提高。采用本發(fā)明生產(chǎn)的維生素K2的產(chǎn)率高達(dá)77.9%， 比原方法的50. 提高了 27.8%，有利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)維生素K2,采用本發(fā)明方法合成的產(chǎn)品維生素K2可廣泛用作醫(yī)藥、保健品等產(chǎn)品的原料。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例 1一種化學(xué)合成維生素K2的方法，其具體方法步驟如下(1)催化加氫還原反應(yīng)以2-甲基-1，4-萘醌為原料，以質(zhì)量濃度為5%的Pd/C為催化劑，以異丙醚作溶齊U，按照2-甲基-1，4-萘醌的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml) 5%的Pd/C的質(zhì)量(g) 之比為1 5000 20的比例，在帶攪拌裝置的干燥的回流反應(yīng)器中，先加入2-甲基-1， 4-萘醌和異丙醚并攪拌混合均勻，再通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并加熱至反應(yīng)液開(kāi)始回流為止，在保持回流的條件下，將氮?dú)馇袚Q成氫氣至整個(gè)反應(yīng)器內(nèi)充滿(mǎn)氫氣為止，然后在攪拌條件下，再加入質(zhì)量濃度為5%的Pd/C催化劑，繼續(xù)通氫氣進(jìn)行催化加氫還原反應(yīng)至反應(yīng)液的黃色完全褪去而呈無(wú)色為止。最后，將無(wú)色的反應(yīng)液冷卻至室溫，并立即進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣。收集的濾渣用于回收Pd/C催化劑；對(duì)收集的濾液，先在72°C恒溫下蒸餾回收溶劑異丙醚，可再利用；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在90°C下進(jìn)行真空干燥1小時(shí)， 就制得淺灰色粉末狀的中間產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘二酚。(2) Fridel-Crafts 烷基化反應(yīng)第(1)步完成后，在帶攪拌裝置的干燥反應(yīng)器中，先充滿(mǎn)氮?dú)?，再按香葉醇的摩爾量(mol)第(1)步反應(yīng)制得的2-甲基-1，4-萘二酚的摩爾量(mol)溶劑異丙醚的體積(ml)耐水性路易斯酸催化劑(即Sc(OTf)3)的摩爾量(mol)之比為 1 1.5 5000 0.075的比例，先加入第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚和溶劑異丙醚及耐水性路易斯酸催化劑，攪拌混合均勻至第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚完全溶解為止，繼續(xù)通氮?dú)猓僭?0°C恒溫和攪拌下，通過(guò)滴液裝置滴加入長(zhǎng)鏈萜烯伯醇，進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)5小時(shí)。然后待反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫后，用蒸餾水作洗滌劑，按反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 1.5的比例，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行洗滌，分別收集水層和有機(jī)層。對(duì)收集的有機(jī)層，再按有機(jī)層蒸餾水的體積(ml)之比為1 1.5 的比例，再次對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，再分別收集水層和有機(jī)層。如此重復(fù)2次。最后合并收集的水層，并在115°C下進(jìn)行蒸餾，分別收集蒸餾液(即為水，可再利用)和蒸餾后的產(chǎn)物，將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在180°C下真空干燥4小時(shí)，就制得白色粉末狀物(即為回收的耐水性路易斯酸催化劑Sm(OTf)3)，可再利用；將最后收集的有機(jī)層放置于充滿(mǎn)氮?dú)獾拿荛]容器中，再加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥1小時(shí)后，再次轉(zhuǎn)入反應(yīng)器內(nèi)，在65°C， 0. 03MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，再分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物。收集的蒸餾液即為溶劑異丙醚，可再利用；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，再在40°C下進(jìn)行真空干燥1小時(shí)， 就制得長(zhǎng)鏈氫醌，用作下一步反應(yīng)的原料。其中最后收集的有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 2。(3)氧化反應(yīng)①制備維生素K2粗品第(2)步完成后，以第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌為原料，以三氯化鐵為氧化劑，以異丙醚作溶劑，按第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌的摩爾量(mol)三氯化鐵的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml)之比為1 2 1500的比例，先將三氯化鐵氧化劑加入到溶劑異丙醚中， 攪拌至三氯化鐵完全溶解為止而制得氧化劑溶液。再在帶攪拌裝置的干燥的反應(yīng)器中，力口入第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌和氧化劑溶液，在攪拌下進(jìn)行氧化反應(yīng)3小時(shí)。然后按氧化反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 1的比例，加入蒸餾水，并攪拌對(duì)氧化反應(yīng)液進(jìn)行稀釋后，靜置分層20 40min，分別收集上層有機(jī)層和下層水層。收集的水層可用于制成三氯化鐵水溶液；對(duì)收集的有機(jī)層，按有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 2 的比例，加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥1小時(shí)，再在65°C，0. 03MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物。收集的蒸餾液即為溶劑異丙醚，可再利用；收集蒸餾后的 產(chǎn)物， 就制得橘黃色油狀的維生素K2粗品。②制備維生素K2產(chǎn)品第(3)_①步完成后，用正丁醇重結(jié)晶第(3)_①步制得的維生素K2粗品，即按第 (3)-①步制得的維生素K2粗品正丁醇的體積(ml)之比為1 3的比例，先在65°C恒溫下，加入正丁醇，攪拌至維生素K2粗品完全溶解為止，再靜置冷卻至30°C，然后在30°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物。將上層清液再靜置冷卻至0°C結(jié)晶后，進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣(即為黃色固狀物)。對(duì)收集的濾渣，再按濾渣的質(zhì)量(g)正丁醇的體積 (ml)之比為1 10的比例，再次在65°C恒溫下，加入正丁醇，攪拌至濾渣完全溶解為止，再次靜置冷卻至30°C，然后再在30°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物。再將上層清液再次靜置冷卻至0°C結(jié)晶后，再次進(jìn)行過(guò)濾，再分別收集濾液和濾渣。如此重復(fù)1次，最后收集的濾渣，即為產(chǎn)率為77. 9%的亮黃色結(jié)晶的維生素K2產(chǎn)品。最后合并各次收集的下層油狀物，經(jīng)甲醇重結(jié)晶處理后，回收原料2-甲基-1，4-萘醌，可再利用；最后合并各次收集的濾液，可直接用作下次精制維生素K2的重結(jié)晶溶劑。實(shí)施例2一種化學(xué)合成維生素K2的方法，同實(shí)施例1，其中第⑴步中，2-甲基-1，4-萘醌的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml) 5%的Pd/ C的質(zhì)量(g)之比為1 4000 15，收集的濾液在70°C恒溫下蒸餾回收溶劑異丙醚，蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在95°C下進(jìn)行真空干燥0. 75小時(shí)。第(2步中，香葉醇的摩爾量(mol)第(1)步反應(yīng)制得的2_甲基_1，4_萘二酚的摩爾量(mol)溶劑異丙醚的體積(ml)耐水性路易斯酸催化劑(即Sm(OTf)3)的摩爾量(mol)之比為1 1 4000 0. 05，在40°C恒溫下進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng) 6小時(shí)。反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 0. 5，有機(jī)層蒸餾水的體積(ml)之比為 1 0.5，重復(fù)2次。合并收集的水層在105°C下進(jìn)行蒸餾，蒸餾后的產(chǎn)物在190°C下真空干燥3小時(shí)。對(duì)最后收集的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉的干燥時(shí)間為0. 5小時(shí)，對(duì)干燥后的有機(jī)層進(jìn)行減壓蒸餾的溫度為55°C，壓力為0. 04MPa,蒸餾后的產(chǎn)物在50 V下進(jìn)行真空干燥0. 5 小時(shí)。其中最后收集的有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 4。第(3)-①步中，第⑵步制得的長(zhǎng)鏈氫醌的摩爾量(mol)三氯化鐵的摩爾量 (mol)異丙醚的體積(ml)之比為1 1 800，進(jìn)行氧化反應(yīng)的時(shí)間為4小時(shí)。氧化反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 1.5，靜置分層時(shí)間為40min，有機(jī)層的體積(ml) 無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 4，加入無(wú)水硫酸鈉的干燥時(shí)間為0.5小時(shí)，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行減壓蒸餾的溫度為55°C，壓力為0. 04MPa。第(3)-②步中，第(3)-①步制得的維生素K2粗品正丁醇的體積(ml)之比為 1 2，加入正丁醇的溫度為恒溫67°C，靜置冷卻的溫度為28°C，分別收集上層清液和下層油狀物的溫度為恒溫28°C，上層清液靜置冷卻結(jié)晶的溫度為-2°C。濾渣的質(zhì)量(g)正丁醇的體積(ml)之比為1 8，再次加入正丁醇的溫度為恒溫67°C，再次靜置冷卻的溫度為 28°C，再分別收集上層清液和下層油狀物的溫度為恒溫28°C，上層清液再次靜置冷卻結(jié)晶的溫度為_(kāi)2°C。如此重復(fù)2次，最后收集的濾渣，即為產(chǎn)率為37. 2%的亮黃色結(jié)晶的維生素K2廣品。實(shí)施例3
—種化學(xué)合成維生素K2的方法，同實(shí)施例1，其中第⑴步中，2-甲基-1，4-萘醌的摩爾量(mol)異丙醚的體積(ml) 5%的Pd/ C的質(zhì)量(g)之比為1 6000 25，收集的濾液在71°C恒溫下蒸餾回收溶劑異丙醚，蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在100°C下進(jìn)行真空干燥0. 5小時(shí)。第(2步中，香葉醇的摩爾量(mol)第(1)步反應(yīng)制得的2_甲基_1，4_萘二酚的摩爾量(mol)溶劑異丙醚的體積(ml)耐水性路易斯酸催化劑(即Sm(OTf)3)的摩爾量(mol)之比為1 2 6000 0. 2，在40°C恒溫下進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng) 3小時(shí)。反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 1，有機(jī)層蒸餾水的體積(ml)之比為 1 1，重復(fù)1次。合并收集的水層在110°c下進(jìn)行蒸餾，蒸餾后的產(chǎn)物在200°C下真空干燥 2小時(shí)。對(duì)最后收集的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉的干燥時(shí)間為0. 75小時(shí)，對(duì)干燥后的有機(jī)層進(jìn)行減壓蒸餾的溫度為60°C，壓力為0. 05MPa，蒸餾后的產(chǎn)物在30°C下進(jìn)行真空干燥0. 75 小時(shí)。其中最后收集的有機(jī)層的體積(ml)無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 5。第(3)-①步中，第⑵步制得的長(zhǎng)鏈氫醌的摩爾量(mol)三氯化鐵的摩爾量 (mol)異丙醚的體積(ml)之比為1 1. 5 1200，進(jìn)行氧化反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)。氧化反應(yīng)液蒸餾水的體積(ml)之比為1 2，靜置分層時(shí)間為20min，有機(jī)層的體積(ml) 無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量(g)之比為10 5，加入無(wú)水硫酸鈉的干燥時(shí)間為0.75小時(shí)，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行減壓蒸餾的溫度為60°C，壓力為0. 05MPa。第(3)-②步中，第(3)-①步制得的維生素K2粗品正丁醇的體積(ml)之比為 1 1，加入正丁醇的溫度為恒溫64°C，靜置冷卻的溫度為31°C，分別收集上層清液和下層油狀物的溫度為恒溫31°C，上層清液靜置冷卻結(jié)晶的溫度為-1°C。濾渣的質(zhì)量(g)正丁醇的體積(ml)之比為1 12，再次加入正丁醇的溫度為恒溫64°C，再次靜置冷卻的溫度為 31°C，再分別收集上層清液和下層油狀物的溫度為恒溫31°C，上層清液再次靜置冷卻結(jié)晶的溫度為-1°C。如此重復(fù)1次，最后收集的濾渣，即為產(chǎn)率為53. 3%的亮黃色結(jié)晶的維生素K2廣品。
權(quán)利要求
1. 一種化學(xué)合成維生素K2的方法，其特征在于其具體的步驟如下(1)催化加氫還原反應(yīng)以2-甲基-1，4-萘醌為原料，以質(zhì)量濃度為5%的Pd/C為催化劑，以異丙醚作溶劑，按照2-甲基-1，4-萘醌的摩爾量異丙醚的體積5%的Pd/C的質(zhì)量之比為Imol 4000 6000ml 15 25g的比例，在帶攪拌裝置的干燥的回流反應(yīng)器中，先加入2-甲基-1，4-萘醌和異丙醚并攪拌混合均勻，再通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并加熱至反應(yīng)液開(kāi)始回流為止，在保持回流的條件下，將氮?dú)馇袚Q成氫氣至整個(gè)反應(yīng)器內(nèi)充滿(mǎn)氫氣為止，然后在攪拌條件下，再加入質(zhì)量濃度為5%的Pd/C催化劑，繼續(xù)通氫氣進(jìn)行催化加氫還原反應(yīng)至反應(yīng)液的黃色完全褪去而呈無(wú)色為止，最后，將無(wú)色的反應(yīng)液冷卻至室溫，并立即進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣， 對(duì)收集的濾液，先在70 72°C恒溫下蒸餾回收溶劑異丙醚；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在90 100°C下進(jìn)行真空干燥0. 5 1小時(shí)；(2)Fridel-Crafts 烷基化反應(yīng)第(1)步完成后，在帶攪拌裝置的干燥反應(yīng)器中，先充滿(mǎn)氮?dú)?，再按香葉醇的摩爾量第(1)步反應(yīng)制得的2-甲基-1，4-萘二酚的摩爾量溶劑異丙醚的體積耐水性路易斯酸催化劑，即Sm(OTf)3或Sc(OTf)3的摩爾量之比為Imol 1 2mol 4000 6000ml 0.05 0. 2mol的比例，先加入第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚和溶劑異丙醚及耐水性路易斯酸催化劑，攪拌混合均勻至第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚完全溶解為止，繼續(xù)通氮?dú)?，再?0 60°C恒溫和攪拌下，通過(guò)滴液裝置滴加入香葉醇，進(jìn)行 Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)3 6小時(shí)，然后待反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫后，用蒸餾水作洗滌劑，按反應(yīng)液蒸餾水的體積之比為1 0.5 1.5的比例，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行洗滌， 分別收集水層和有機(jī)層，對(duì)收集的有機(jī)層，再按有機(jī)層蒸餾水的體積之比為1 0.5 1. 5的比例，再次對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，再分別收集水層和有機(jī)層，如此重復(fù)1 2次，最后合并收集的水層，并在105 115°C下進(jìn)行蒸餾，分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物，將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，在180 200°C下真空干燥2 4小時(shí)；將最后收集的有機(jī)層放置于充滿(mǎn)氮?dú)獾拿荛]容器中，再加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥0. 5 1小時(shí)后，再次轉(zhuǎn)入反應(yīng)器內(nèi)，在55 65°C，0. 03 0. 05MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，再分別收集蒸餾液和蒸餾后的產(chǎn)物；再將蒸餾后的產(chǎn)物放置于真空干燥器中，再在30 50°C下進(jìn)行真空干燥0. 5 1小時(shí)，其中最后收集的有機(jī)層的體積無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量之比為IOml 2 5g ；(3)氧化反應(yīng)①制備維生素K2粗品第(2)步完成后，以第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌為原料，以三氯化鐵為氧化劑，以異丙醚作溶劑，按第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌的摩爾量三氯化鐵的摩爾量異丙醚的體積之比為 Imol 1 2mol 800 1500ml的比例，先將三氯化鐵氧化劑加入到溶劑異丙醚中，攪拌至三氯化鐵完全溶解為止而制得氧化劑溶液，再在帶攪拌裝置的干燥的反應(yīng)器中，加入第(2)步制得的長(zhǎng)鏈氫醌和氧化劑溶液，在攪拌下進(jìn)行氧化反應(yīng)2 4小時(shí)，然后按氧化反應(yīng)液蒸餾水的體積之比為1 1 2的比例，加入蒸餾水，并攪拌對(duì)氧化反應(yīng)液進(jìn)行稀釋后，靜置分層20 40min，分別收集上層有機(jī)層和下層水層；對(duì)收集的有機(jī)層，按有機(jī)層的體積無(wú)水硫酸鈉的質(zhì)量之比為IOml 2 5g的比例，加入無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥 0. 5 1小時(shí)，再在55 65°C，0. 03 0. 05MPa下進(jìn)行減壓蒸餾，分別收集蒸餾液和蒸餾后的 產(chǎn)物；②制備維生素K2產(chǎn)品第(3)-①步完成后，即按第(3)-①步制得的維生素K2粗品正丁醇的體積之比為 1 1 3的比例，先在64 67°C恒溫下，加入正丁醇，攪拌至維生素1(2粗品完全溶解為止， 再靜置冷卻至28 31°C，然后在28 31°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物，將上層清液再靜置冷卻至_2 0°C結(jié)晶后，進(jìn)行過(guò)濾，分別收集濾液和濾渣，對(duì)收集的濾渣，再按濾渣的質(zhì)量正丁醇的體積之比為Ig 8 12ml的比例，再次在64 67°C恒溫下，力口入正丁醇，攪拌至濾渣完全溶解為止，再次靜置冷卻至28 31°C，然后再在28 31°C恒溫下，分別收集上層清液和下層油狀物，再將上層清液再次靜置冷卻至_2 0°C結(jié)晶后，再次進(jìn)行過(guò)濾，再分別收集濾液和濾渣，如此重復(fù)1 2次，最后收集的濾渣，最后合并各次收集的下層油狀物；最后合并各次收集的濾液。
全文摘要
一種化學(xué)合成維生素K2的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以2-甲基-1，4-萘醌和香葉醇為原料，先將2-甲基-1，4-萘醌催化加氫還原成2-甲基-1，4-萘二酚，再與香葉醇進(jìn)行Fridel-Crafts烷基化反應(yīng)，最后經(jīng)氧化反應(yīng)得產(chǎn)品。本發(fā)明具有產(chǎn)品產(chǎn)率高，物資的回收利用率高，生產(chǎn)成本低；生產(chǎn)過(guò)程中操作簡(jiǎn)便，能耗低，有利于環(huán)境保護(hù)；便于推廣應(yīng)用等特點(diǎn)。本發(fā)明可廣泛用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)維生素K2，采用本發(fā)明合成的維生素K2產(chǎn)品，可廣泛用作醫(yī)藥、保健品等的原料。
文檔編號(hào)C07C50/14GK102351677SQ20111027759
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月16日
發(fā)明者劉子林, 張紅晶, 徐迪, 楊海燕, 楊靈莉, 田婉潔, 羅自萍, 許其亮, 譚世語(yǔ), 陳紅梅 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)