專利名稱：生產(chǎn)對硝基芐基青霉素g亞砜酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)藥工業(yè)的迅猛發(fā)展，頭孢類抗生素已經(jīng)成為了廣泛使用的高效藥物，而 7-ACCA是近年來最重要的半合成類頭孢菌素抗生素中間體之一。7-ACCA生產(chǎn)技術(shù)中主要有兩種原料，一種是青霉素G，另外一種是青霉素V。以青霉素V作為起始原料收率相對以青霉素G為原料而言較高。但是生產(chǎn)成本同樣更高。青霉素G成本更低，更容易獲得，因此大部分制造7 - ACCA的工藝都是以青霉素G為原料。從青霉素G開始有兩條路線，分別是鹽野義路線和禮來路線，兩者都要經(jīng)過酯化和氧化步驟。酯化是經(jīng)典的羧酸保護(hù)反應(yīng)之一，在以青霉素G為原料的合成頭孢中間體的過程中羧酸保護(hù)是必須技術(shù)之一。而芐基酯在保護(hù)中擁有不懼酸堿等獨(dú)特優(yōu)勢，得到了廣泛的應(yīng)用。酯化的加料方法一般是采用固體直接投加，但是對硝基芐溴的刺激性極強(qiáng)，固體直接投加難免不會(huì)造成粉塵，對工作現(xiàn)場的環(huán)境造成一定的影響，本發(fā)明采用溶液投加方式不僅保證了生產(chǎn)現(xiàn)場的環(huán)境中沒有刺激性粉塵，還為物料的均勻性提供了保證。酯化步驟的副產(chǎn)物往往是采用過濾方法加以除去。為了減少粘附在副產(chǎn)品上的物料損失，不得不增加洗料溶劑的消耗，同時(shí)還需要增加過濾裝置。即使如此在過濾過程中仍舊會(huì)有2 4%的鹽過濾不徹底，在后續(xù)的氧化過程中形成鹵素單質(zhì)，影響氧化產(chǎn)物的顏色，而且有用元素?fù)p失較多，污染較重。本發(fā)明采用水洗方式，不僅不需要過濾裝置，還可以減少洗料帶來的物料和溶劑損失，最主要的是將生成的鹽從物料中分離得更加徹底，對后續(xù)的氧化過程不造成影響。將分離得到的水溶液用于溶解5，5 —二甲基海因，通入氯氣和堿，得到溴氯海因。這樣就可以將副產(chǎn)物中昂貴的溴元素充分利用，得到的母液經(jīng)過多效蒸發(fā)濃縮得到鉀鹽，作為肥料，而水回用于洗滌酯化副產(chǎn)物，整個(gè)過程實(shí)現(xiàn)零三廢。氧化則是為了打開噻唑環(huán)而增加的一個(gè)過程，為了方便的斷開C-S鍵，將S原子接上氧，形成亞砜形式更加有利于打開碳一硫鍵。氧化劑一般有雙氧水、過氧乙酸、高錳酸鉀等。這些氧化劑在工業(yè)上都有使用，比如7-ADCA采用過氧乙酸作為氧化劑形成青霉素亞砜，GCLE則使用雙氧水，舒巴坦則使用高錳酸鉀。成本上過氧乙酸價(jià)格高于雙氧水，但是單獨(dú)使用雙氧水時(shí)往往需要加入很多的催化劑，效果往往還不盡如人意。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種方法簡單、易操作，成本低的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G 亞砜酯的方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是
一種生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是包括下列步驟 (1)將青霉素G分散于溶劑二氯甲烷中，青霉素G質(zhì)量濃度為4 23 % ；(2)將酯化劑對硝基芐溴溶解于二氯甲烷中，得酯化劑溶液；
(3)向步驟(1)得到的含青霉素G的二氯甲烷中滴加步驟(2)得到的酯化劑溶液，反應(yīng)得到酯化產(chǎn)品；
(4)向酯化產(chǎn)品中加入氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得產(chǎn)品，并真空回收部分溶劑；氧化劑采用過氧乙酸和雙氧水，且先加過氧乙酸，后加雙氧水。酯化劑對硝基芐溴的質(zhì)量濃度為3% 6%。步驟(3)酯化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過加反應(yīng)液體積20 50%的水溶解酯化副產(chǎn)物，并通過分相分離副產(chǎn)物水溶液。氧化劑雙氧水和過氧乙酸兩者質(zhì)量比例為1 :2 4 :1 ；氧化劑的質(zhì)量濃度為10 35%。氧化反應(yīng)溫度為一 15 + 20°C。步驟(4)回收溶劑真空度為0. 06Mpa。本發(fā)明方法簡單、易操作，采用先加過氧乙酸后滴加雙氧水的氧化模式，促使前步生成的乙酸在雙氧水存在條件下自氧化成過氧乙酸繼續(xù)發(fā)揮作用，節(jié)省了部分工業(yè)成本。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
一種生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，包括下列步驟
(1)將青霉素G分散于溶劑二氯甲烷中，使青霉素G質(zhì)量濃度為4 23%(例4%、8%、 10%、23%)；
(2)將酯化劑對硝基芐溴溶解于二氯甲烷中，得酯化劑溶液，酯化劑溶液中酯化劑對硝基芐溴的質(zhì)量濃度為3% 6% (例3%、5%、6%)；
(3)向步驟(1)得到的含青霉素G的二氯甲烷中滴加步驟(2)得到的酯化劑溶液，反應(yīng)直到液譜跟蹤發(fā)現(xiàn)原料青霉素檢測不出，再加反應(yīng)液體積20 50%的水溶解酯化副產(chǎn)物， 靜置分相，得到上層水相A，下層有機(jī)相B含酯化產(chǎn)品；上層水相A，送到溴氯海因車間，投加二甲基海因、氫氧化鉀及氯氣制備溴氯海因。或向水相中加入二氯甲烷，充分萃取后，將二氯甲烷混入下層有機(jī)相。(4)向有機(jī)相B中加入氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得產(chǎn)品，并真空回收部分溶劑，真空度為0. 06Mpa ；氧化劑采用過氧乙酸和雙氧水，且先加過氧乙酸，后加雙氧水。氧化劑雙氧水和過氧乙酸兩者質(zhì)量比例為1 :2 4 :1 (例1:2、3:1、4:1);氧化劑的質(zhì)量濃度為10 35% (例 10%、20%、30%、；35%)。氧化反應(yīng)溫度為一 15 + 20°C(例-15°C、0°C、15°C、20°C )。實(shí)施例2:
(1)向反應(yīng)釜中投加含有青霉素G鉀鹽37. 25g(0. lmol)的二氯甲烷450ml，開啟攪拌， 向反應(yīng)釜內(nèi)滴加濃度為5. 2%的對硝基芐溴的二氯甲烷溶液420ml，維持室溫?cái)嚢?，直到液譜跟蹤發(fā)現(xiàn)原料青霉素檢測不出，加水220ml攪拌，靜置分相，得到上層水相A，下層有機(jī)相 B0(2)將得到的上層水相A，送到溴氯海因車間，投加二甲基海因、氫氧化鉀及氯氣制備溴氯海因。
(3)將得到的下層有機(jī)相B，攪拌下降溫到0°C，滴加30%質(zhì)量濃度過氧乙酸60 65ml，滴加過程中，控制溫度不超過5°C，滴加結(jié)束，升溫到7 9。C，開始分階段滴加30%質(zhì)量濃度雙氧水，整個(gè)滴加過程時(shí)間不小于4小時(shí)，控制溫度不超過15°C，直到液譜跟蹤反應(yīng)液中無青霉素酯，結(jié)束反應(yīng)，抽濾出產(chǎn)品，烘干，最終得到類白色產(chǎn)品，純度為99.5%，質(zhì)量 47.28g。氧化劑雙氧水和過氧乙酸兩者質(zhì)量比例為1:2 4:1(例1:2、3:1、4:1)。抽濾后得到的母液加入四口瓶中，抽真空到真空度為0. 06Mpa，微微加熱，蒸出其中的溶劑二氯甲烷，回收二氯甲烷830ml，溶劑回收率95. 4 %。實(shí)施例3:
將實(shí)施例2中的步驟(2)替換為取上層水相A，向水相A中加入25ml 二氯甲烷，充分萃取后，將二氯甲烷混入下層有機(jī)相。其余同實(shí)施例2，得到類白色產(chǎn)品，純度為99.5%，質(zhì)量47. 87g。再將抽濾后得到的母液進(jìn)行減壓蒸餾(真空度為0. 06Mpa),回收得到二氯甲烷 840ml，溶劑回收率93. 8%。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是包括下列步驟(ι)將青霉素G分散于溶劑二氯甲烷中，青霉素G質(zhì)量濃度為4 23 % ；(2)將酯化劑對硝基芐溴溶解于二氯甲烷中，得酯化劑溶液；(3)向步驟(1)得到的含青霉素G的二氯甲烷中滴加步驟(2)得到的酯化劑溶液，反應(yīng)得到酯化產(chǎn)品；(4)向酯化產(chǎn)品中加入氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得產(chǎn)品，并真空回收部分溶劑；氧化劑采用過氧乙酸和雙氧水，且先加過氧乙酸，后加雙氧水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是酯化劑對硝基芐溴的質(zhì)量濃度為3% 6%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是步驟 (3)酯化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過加反應(yīng)液體積20 50%的水溶解酯化副產(chǎn)物，并通過分相分離副產(chǎn)物水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是 氧化劑雙氧水和過氧乙酸兩者質(zhì)量比例為1 :2 4 :1 ；氧化劑的質(zhì)量濃度為10 35%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是 氧化反應(yīng)溫度為一 15 + 20°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，其特征是 步驟(4)回收溶劑真空度為0. 06Mpao
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)對硝基芐基青霉素G亞砜酯的方法，包括將青霉素G分散于溶劑二氯甲烷中，將酯化劑對硝基芐溴溶解于二氯甲烷中，得酯化劑溶液；向含青霉素G的二氯甲烷中滴加酯化劑溶液，反應(yīng)得到酯化產(chǎn)品；向酯化產(chǎn)品中加入氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得產(chǎn)品，并真空回收部分溶劑；氧化劑采用過氧乙酸和雙氧水，且先加過氧乙酸，后加雙氧水。本發(fā)明方法簡單、易操作，采用先加過氧乙酸后滴加雙氧水的氧化模式，促使前步生成的乙酸在雙氧水存在條件下自氧化成過氧乙酸繼續(xù)發(fā)揮作用，節(jié)省了部分工業(yè)成本。
文檔編號C07D499/46GK102432627SQ201110276299
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者咸娟, 李珣珣, 葛大偉, 趙可貴, 趙鑫峰 申請人:江蘇九九久科技股份有限公司