專利名稱：含堿金屬和/或金屬敏感性藥用活性物質(zhì)的泡騰體系及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種按權(quán)利要求1前序部分所述的藥物制劑及其制造方法。
現(xiàn)時(shí)的趨勢(shì)是，越來越多地將新的活性物質(zhì)置入泡騰顆粒中，特別是在將敏感性活性物質(zhì)加工成泡騰顆粒時(shí)，愈來愈多地出現(xiàn)不穩(wěn)定的問題。這種活性物質(zhì)按泡騰情況來分，一般可分為二類對(duì)堿金屬極敏感的活性物質(zhì)和對(duì)酸極敏感的活性物質(zhì)。因此常常是對(duì)金屬離子有很高的敏感性，在使用金屬網(wǎng)篩時(shí)，可導(dǎo)致某種程度的分解或崩解。例如對(duì)堿金屬敏感的活性物質(zhì)是乙酰水楊酸、陪替丁、氯霉素、苯巴比妥、煙酰胺、芐基青霉素以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-Hemmer)依納普利，派林都普利特丁胺和咯咪普利；例如對(duì)堿金屬和重金屬離子敏感的是嗎啡、乙酰半胱胺酸、抗壞血酸、硫胺素(維他命B1)、核黃素(維他命B2)、吡哆醇(維他命B5)和氰鈷銨(維他命B12)。
若對(duì)這種敏感性活性物質(zhì)采取措施，將其摻加到一種現(xiàn)成的，必要時(shí)含有填料的泡騰混合物中，使之盡可能少地與泡騰混合物保持接觸，則常常表現(xiàn)出仍有活性物質(zhì)的分解。在這種體系情況下，B-組維他命，如核黃素、吡哆醇和硫胺素也已表明分解量最高達(dá)2％，6至12個(gè)月后這種分解則最高達(dá)5％！若以巰甲丙脯酸(Captopril)活性物質(zhì)為例(該物質(zhì)對(duì)堿金屬和金屬非常敏感)加到標(biāo)準(zhǔn)的泡騰混合物中，則二個(gè)月后通過二聚合已表明巰甲丙脯酸的分解約為6％。在過篩通過普通金屬網(wǎng)篩時(shí)已有0.2％和更多的成為二聚物。另一方面，泡騰顆粒也還有足夠的游離堿金屬可與巰甲丙脯酸接觸，既使這種活性物質(zhì)借助一種粘結(jié)劑固定在酸的晶體上也不足以保護(hù)，二個(gè)月后仍表明還有約4％的分解。同樣使活性物質(zhì)包埋于中性填料中也不足以解決問題表1二個(gè)月后的分解率巰甲丙脯酸/泡騰基質(zhì)6.06％巰甲丙脯酸－酒石酸－相/泡騰基質(zhì)3.88％巰甲丙脯酸－甘露醇－相/泡騰基質(zhì)3.18％此外，一方面試驗(yàn)了用乙二胺四乙酸(EDTA)溶液來處理泡騰混合物以消解巰甲丙脯酸的金屬敏感性，另一方面也用EDTA處理活性物質(zhì)相本身。EDTA與重金屬形成配合物，由配合物金屬不再能起有害作用，這種措施和組合已經(jīng)表明改善了分解狀況，但仍不在令人滿意的范圍表2 二個(gè)月后的分解率在室溫巰甲丙脯酸+酒石酸+EDTA/泡騰基質(zhì) 2.88％巰甲丙脯酸+酒石酸/泡騰基質(zhì)+EDTA 1.45％巰甲丙脯酸+酒石酸+EDTA/泡騰基質(zhì)+EDTA0.80％由于這種過程方式本身不能達(dá)到目的，必須找到一些結(jié)構(gòu)組織，該結(jié)構(gòu)組織對(duì)活性物質(zhì)提供足夠的對(duì)堿金屬的保護(hù)，現(xiàn)出乎意料地通過權(quán)利要求1特征部分中所述的措施，得到一種解決所提出問題的方案，它適用于所有對(duì)堿金屬極敏感的及對(duì)堿金屬和金屬敏感的藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明的其他有利方案在從屬權(quán)利要求的限定部分中進(jìn)行了描敘。
原理為使活性物質(zhì)被至少一種酸或一種中性物質(zhì)包覆，優(yōu)選是包埋于其中。有利的是，也可以將堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽涂覆在一種由含粉末狀檸檬酸的晶狀有機(jī)酸或與粉末狀酸混合的晶態(tài)有機(jī)酸構(gòu)成的載體上，在載體上的這層還可借助另一種粉末狀食用有機(jī)酸(利用一種酸溶液作為粘結(jié)劑)包覆住，因此在活性物質(zhì)和泡騰顆粒之間的接觸區(qū)或泡騰體系的顆粒表面上pH值最高為4.5。確定該數(shù)值的方法為使單個(gè)的顆粒在濕潤(rùn)的pH-試紙上滾動(dòng)，以其出現(xiàn)的顏色來確定pH值。
人們也可這樣來達(dá)到所確立的目標(biāo)將碳酸鹽和/或碳酸氫鹽與粉末檸檬酸一起成粒，因此它們被包埋于其中，并使這樣制出的顆粒借助一種酸溶液再用粉末狀食用有機(jī)酸層包覆。
根據(jù)包埋的好壞情況，必要時(shí)也可放棄附加的包覆層。若B-組維他命，例如吡哆醇，與這樣制備的泡騰顆?；旌喜撼善瑒t在貯存時(shí)已表明改善了穩(wěn)定性，并且分解大約減少了一半。
另一方面，舉例來說，事實(shí)表明，僅當(dāng)泡騰原顆粒表面已用酸層包覆時(shí)，用一種或同一種巰甲丙脯酸相則顯示出產(chǎn)品的穩(wěn)定性才大大改善。
按實(shí)施例2由50％檸檬酸載體，30％碳酸鈉-EDTA/檸檬酸溶液和7％含有檸檬酸粉末的包覆層組成的泡騰基質(zhì)，三個(gè)月后顯示至少有0.70％分解，而檸檬酸包覆層為20％的相同組成的泡騰基質(zhì)在室溫下3個(gè)月后顯示出分解只為0.18％。
通過下述方法可得產(chǎn)物(優(yōu)選在真空中)使檸檬酸載體結(jié)晶與所需數(shù)量的堿金屬碳酸氫鹽和粉末有機(jī)酸通過加入水、乙醇或二者的混合物進(jìn)行反應(yīng)，使產(chǎn)物干燥，此后用檸檬酸溶液(以乙醇或水或二者混合物為溶劑)潤(rùn)濕，并用粉末檸檬酸、富馬酸、己二酸或蘋果酸(全面的封閉起來)包覆，為此所需的溶液應(yīng)已含有EDTA或使EDTA分布于單獨(dú)的溶液中。
雖然在包覆層中具有足夠EDTA含量的活性物質(zhì)相(例如在水溶液或懸浮液中摻加0.05至0.5重量份或干粉末包覆時(shí)至多達(dá)2重量份(以全部活性物質(zhì)相為100重量份為準(zhǔn)計(jì))，特別是0.4至2重量份(以活性物質(zhì)為100重量份為準(zhǔn)計(jì))，在與本發(fā)明被包覆的泡騰顆粒的混合物中已表明有很好的穩(wěn)定性，但在許多情況下也仍顯示出在泡騰顆粒包覆層中下述含量的EDTA是適合的，也就是說在水溶液或懸浮液中摻加0.01至0.5重量份或干粉末包覆0.1至2重量份(以泡騰顆粒為100重量份為準(zhǔn)計(jì))。但優(yōu)選在水溶液中進(jìn)行摻加。在泡騰片中EDTA的總量尤其是在0.1至3mg每片范圍內(nèi)。
如上所述制備泡騰顆粒有二種方法把堿金屬包起來實(shí)施例13000份結(jié)晶檸檬酸，1000份粉末檸檬酸，2000份碳酸氫鈉和300份碳酸鈉用乙醇按下述方法造粒將堿金屬包在結(jié)晶的檸檬酸和粉末檸檬酸中，接著，或在70℃或利用真空在60℃15毫巴干燥產(chǎn)物，得到的顆粒然后用400份檸檬酸和1至5份EDTA溶于200ml 1∶1的水－乙醇溶液所成的溶液潤(rùn)濕，用1000份粉末檸檬酸包覆并接著干燥。
實(shí)施例2若用粉末檸檬酸包埋堿金屬或堿土金屬，可采用下述措施4000份粉末檸檬酸同1700份粉末碳酸氫鈉和500份碳酸鈉一起用200g檸檬酸溶于130ml乙醇所成的溶液處理，用這種溶液二次各80ml進(jìn)行涂敷，期間進(jìn)行干燥。
在第二次溶液干燥前，再次涂敷EDTA溶液，并接著用1000份檸檬酸粉末進(jìn)行包覆。然后使顆粒在80℃溫度下，或在10毫巴以下真空中進(jìn)行干燥。
實(shí)施例3也可將酒石酸用作載體，則完全按實(shí)施例1制備顆粒。
實(shí)施例4也可將500份富馬酸用于包覆，然后完全按實(shí)施例2制備顆粒。
實(shí)施例5按實(shí)施例2操作，但用碳酸鈣代替碳酸氫鈉和碳酸鈉包埋于酸中。
第二步必要步驟在于，使對(duì)堿金屬敏感的活性物質(zhì)本身涂在有機(jī)酸上，并在其中固定，或者包埋于酸中，由此原理出發(fā)，表明活性物質(zhì)固定在檸檬酸上還不夠，還必須用一種酸和/或一種水解膠體和/或一種高級(jí)醇如甘露糖醇或山梨醇對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行包覆，以使活性物質(zhì)不受堿金屬的影響，為此可采用麥芽糊精、瓜耳膠、明膠、甚或阿拉伯膠。此外，在所需的溶液中添加EDTA是有益的。不同活性物質(zhì)相與相同泡騰基質(zhì)組合時(shí)，在穩(wěn)定性方面顯示出相應(yīng)的差別表3 室溫下三個(gè)月后的分解實(shí)施例2的泡騰基質(zhì)－巰甲丙脯酸相A1 0.54實(shí)施例2的泡騰基質(zhì)－巰甲丙脯酸相A2 0.78實(shí)施例2的泡騰基質(zhì)－巰甲丙脯酸相A100.28實(shí)施例2的泡騰基質(zhì)－巰甲丙脯酸相A120.28活性物質(zhì)－相的說明A1巰甲丙脯酸與溶于EDTA的PVP-溶液固著在酒石酸表面上。A2巰甲丙脯酸與溶于EDTA的PVP-溶液固著在檸檬酸上。A10巰甲丙脯酸與EDTA的水溶液固著在酒石酸上，并接著包覆以麥芽糊精和富馬酸。A12巰甲丙脯酸與維他命C水溶液和EDTA-溶液固著在酒石酸上，并接著用富馬酸和麥芽糊精包覆。
不僅酒石酸表面而且(只是微小的，但總還是有)巰甲丙脯酸表面都同樣溶解，致使它們變粘，并且麥芽糊精及富馬酸粘附其上。
在活性物質(zhì)相中，維生素C或維生素E乙酸鹽也可作為基團(tuán)捕捉劑使穩(wěn)定性得以改善。此時(shí)，事實(shí)表明，活性物質(zhì)最佳地包埋于酸相中，對(duì)穩(wěn)定性起了重要的作用。
下面各實(shí)施例指明了活性物質(zhì)通過包埋得到最佳保護(hù)的原理實(shí)施例6使25份巰甲丙脯酸與90份研磨的維他命C混合，并借助一種由10份檸檬酸和0.2份EDTA溶于2份乙醇和4份水所成的溶液對(duì)混合物進(jìn)行造粒。在其上涂敷25份麥芽糊精和10份富馬酸并在60℃(優(yōu)選用真空)干燥。
實(shí)施例7使25份巰甲丙脯酸與100份酒石酸混合，并用一種由10份麥芽糊精溶于5份水和0.2份EDTA所成的溶液潤(rùn)濕，然后用50份甘露醇和20份富馬酸包覆，并干燥之。
實(shí)施例8使25份巰甲丙脯酸與100份檸檬酸粉末混合，并用由0.2份EDTA和1份水組成的溶液潤(rùn)濕，接著用由1份PVP溶于3份乙醇所成的溶液對(duì)之進(jìn)行造粒，并用10份粉末維他命C包覆。
實(shí)施例9使10份核黃素與5份粉末蘋果酸混合，用含1份PVP的乙醇溶液進(jìn)行造粒，并接著用10份粉末山梨醇和10份檸檬酸包覆。
實(shí)施例10使10份吡哆醇鹽酸鹽與80份檸檬酸混合，并用一種由1份抗壞血酸和0.2份EDTA溶于3份水所成的溶液對(duì)之進(jìn)行造粒；接著用10份粉末檸檬酸包覆顆粒。
該活性物質(zhì)相與所列舉的泡騰基料的組合，在室溫存放2個(gè)月后，只分解0.03-0.2％。
本發(fā)明不限于所列舉的實(shí)施例，它自然的適用于所有對(duì)堿金屬敏感和/或?qū)饘倜舾械幕钚晕镔|(zhì)；也可使用其他食用有機(jī)酸。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1.混合物形式的藥物制劑，所述混合物由至少一種對(duì)堿金屬及/或金屬敏感的活性物質(zhì)和一種泡騰體系組成，所述泡騰體系由至少一種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽和至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸組成，其特征在于，所述活性物質(zhì)至少被下列化合物中的一種化合物包覆富馬酸以外的固態(tài)食用有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、己二酸；高級(jí)醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；水解膠體如麥芽糊精、瓜耳膠、明膠或阿拉伯膠；長(zhǎng)鏈聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述活性物質(zhì)優(yōu)選包埋于這些化合物中的一種化合物中，其中必要時(shí)將所述制劑壓成片劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，泡騰體系中的碳酸鹽組分和至少一部分酸性組分涂在至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸的載體晶體上，所述固態(tài)食用有機(jī)酸優(yōu)選與同種或另種食用有機(jī)酸混合，或者包埋于同種或另種食用有機(jī)酸中，而且需要時(shí)也可用同種或另種固態(tài)食用有機(jī)酸包覆。
3.權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于，活性物質(zhì)顆粒涂在至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸的載體晶體上，并且抑或包埋于至少一種所述化合物中，抑或以至少一種所述化合物包覆。
4.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，泡騰體系中的碳酸鹽組分和至少一部分酸性組分經(jīng)過造粒，并優(yōu)選用同種或另種固態(tài)食用有機(jī)酸包覆。
5.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，活性物質(zhì)顆粒以與所述諸化合物中的至少一種化合物混合的形式存在。
權(quán)利要求
1.混合物形式的藥物制劑，所述混合物由至少一種對(duì)堿金屬及/或金屬敏感的活性物質(zhì)和一種泡騰體系組成，所述泡騰體系由至少一種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽和至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸組成，其特征在于，所述活性物質(zhì)至少被下列化合物中的一種化合物包覆固態(tài)食用有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、己二酸；高級(jí)醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；水解膠體如麥芽糊精、瓜耳膠、明膠或阿拉伯膠；長(zhǎng)鏈聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述活性物質(zhì)優(yōu)選包埋于這些化合物中的一種化合物中，其中必要時(shí)將所述制劑壓成片劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，泡騰體系中的碳酸鹽組分和至少一部分酸性組分涂在至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸的載體晶體上，所述固態(tài)食用有機(jī)酸優(yōu)選與同種或另種食用有機(jī)酸混合，或者包埋于同種或另種食用有機(jī)酸中，而且需要時(shí)也可用同種或另種固態(tài)食用有機(jī)酸包覆。
3.權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于，活性物質(zhì)顆粒涂在至少一種固態(tài)食用有機(jī)酸的載體晶體上，并且抑或包埋于至少一種所述化合物中，抑或以至少一種所述化合物包覆。
4.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，泡騰體系中的碳酸鹽組分和至少一部分酸性組分經(jīng)過造粒，并優(yōu)選用同種或另種固態(tài)食用有機(jī)酸包覆。
5.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)顆粒以與所述諸化合物中的至少一種化合物混合的形式存在。
6.前列諸權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，規(guī)定用于包埋或包覆的酸中，含有乙二胺四乙酸，而且每包覆100重量份泡騰顆粒，優(yōu)選含0.01至2重量份，或者每包覆100重量份活性物質(zhì)相優(yōu)選含0.05至2重量份。
7.前列諸權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-Hemmer)，尤其是巰甲丙脯酸(Captopril)。
8.前列諸權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，泡騰體系外層的最高pH值為4.5。
9.前列諸權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述制劑的制備方法，其特征在于，分別制備泡騰相和活性物質(zhì)相，并接著加以混合，以及必要時(shí)壓制成片劑，其中經(jīng)將粉末化堿金屬及/或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽包埋于食用有機(jī)酸晶粒之間而形成泡騰相，經(jīng)將粉末化活性物質(zhì)顆粒包埋于食用有機(jī)酸晶粒之間而形成活性物質(zhì)相。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，必要時(shí)在乙二胺四乙酸的存在下，優(yōu)選在真空混合滾筒中，將泡騰相及/或活性物質(zhì)相的晶粒包覆一層由下列化合物中至少一種化合物構(gòu)成的層食用有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、己二酸；高級(jí)醇如甘露醇、山梨醇、本糖醇；水解膠體如麥芽糊精、瓜耳膠、明膠或阿拉伯膠；長(zhǎng)鏈聚乙烯吡咯烷酮溶液。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，每片片劑的包覆層中包埋約1至約5mg乙二胺四乙酸。
全文摘要
在含有至少一種對(duì)堿金屬敏感的活性物質(zhì)和一種泡騰體系的藥物制劑中，所述活性物質(zhì)被包埋于下列諸化合物中的至少一種化合物之內(nèi)食用有機(jī)酸、高級(jí)醇、水解膠體、長(zhǎng)鏈聚乙烯吡咯烷酮，并優(yōu)選用所述化合物中的至少一種化合物包覆。碳酸鹽組分也優(yōu)選包埋于至少一種食用有機(jī)酸中，并優(yōu)選用同種或其他酸包覆?；钚晕镔|(zhì)與泡騰體系間接觸區(qū)域的pH值應(yīng)最大為4.5。如此被包埋或必要時(shí)被包覆的泡騰體系和活性物質(zhì)顆?？赏吭谕N或另種酸制成的載體晶體上。優(yōu)選將該混合物壓成片劑。包埋或包覆所用的酸中，可含0.1至3mg乙二胺四乙酸每片。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1131910SQ94193522
公開日1996年9月25日 申請(qǐng)日期1994年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月15日
發(fā)明者I·蓋爾蓋伊, T·蓋爾蓋伊, 杰哈德·蓋爾蓋伊 申請(qǐng)人:杰哈德·蓋爾蓋伊