專利名稱：氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類氟-18標(biāo)記噠嗪酮類似物及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
冠心病是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。在我國，冠心病的發(fā)病率以及死亡率均呈上升趨勢。2008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報顯示心臟病的死亡專率(1/10萬)約 130，已成為我國城鄉(xiāng)人群的第二位死亡原因，約占我國居民死亡原因的20%。心肌灌注顯像用于心臟病無創(chuàng)檢查始于上世紀(jì)70年代，其巨大的診斷價值已在世界范圍內(nèi)被廣泛接受，成為目前冠心病診斷、療效評價以及預(yù)后判斷的最重要的影像學(xué)方法之一。心肌灌注單光子發(fā)射計算機(jī)斷層(SPECT)顯像技術(shù)是當(dāng)前臨床上用于冠心病檢測的無創(chuàng)性灌注顯像的主要方法。但是，與SPECT相比，正電子發(fā)射斷層(PET)顯像有更高的空間和時間分辨率，可以有效降低組織衰減，可以做到冠狀血流的絕對定量。另外，正電子核素半衰期較短，能縮短靜息和運動顯像間隔，并有效減少靶組織周圍的輻射劑量。隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，正電子發(fā)射斷層(PET)顯像有著越來越大的發(fā)展空間。常用的心肌灌注PET顯像劑包括=15O-H20,13N-NH3和82詘等。但上述顯像劑半衰期均較短，臨床應(yīng)用還受到很大的限制。而18F相對于其他正電子核素，半衰期較長(t1/2 = 109. 8min)；具有較低的正電子能量(5UkeV)，對正常組織的輻射損傷較??；其范德華半徑(1.35 A)與氫(1.2 A) 相似，不會影響標(biāo)記化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑具有重要的現(xiàn)實意義。心肌組織中，線粒體的重量約占30%。MC-I是組成線粒體呼吸鏈的四種復(fù)合體之一，是該鏈的開端。它是有40多個不同亞單位的膜結(jié)合蛋白，是電子的進(jìn)入位點。最近報道的幾種PET心肌灌注顯像劑均為MC-I抑制劑類似物，如18F-FDHR(Robert C. Marshall,et al. J Nucl Med，2004，45 1950-1959)，18F_4_(1，3_二氮雜萘衍生物)(Ajay Purohit,et al. Bioorgan Med Chem Lett, 2007,17 :4882-4885),BMS-747158-02(Padmaja Yalamanchili, et al.J Nucl Cardiol,2007，14 :782-788)，[18F]FP20P(Tiantian Mou, et al. Bioorgan Med Chem，2010，18 1312-1320)等。但上述顯像劑各自存在著一些缺點，如合成路線復(fù)雜，水溶液中穩(wěn)定性差，顯像所需等待的時間過長等等。噠螨靈是MC-I的抑制劑之一，如何對噠螨靈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將其轉(zhuǎn)化為可用于氟-18標(biāo)記的前體，并制備性能優(yōu)良的氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物作為心肌灌注顯像劑是本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類制備簡單、使用成本低、放射化學(xué)純度高、生物性能好、 靶與非靶比值高、心肌初始攝取值高，應(yīng)用在心肌灌注正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像領(lǐng)域的氟-18標(biāo)記的新的噠嗪酮類似物。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
提供一類經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其結(jié)構(gòu)通式如下式(A)所示
權(quán)利要求
1.一類經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其結(jié)構(gòu)通式如下式(A)所示
2.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于所述的式(A)中，R1 為C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于所述的式(A)中，& 為鹵素。
4.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于所述的含有雜原子的六元雜環(huán)基中的雜原子為N。
5.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于所述的式(A)中，m 為 1、2、3 或 4。
6.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于所述的式(A)中，η 為1-10的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式6所
8.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式13所
9.權(quán)利要求1所述的經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式16所
10.權(quán)利要求1所述的經(jīng)放射性氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物在心肌灌注顯像中的應(yīng)用,
全文摘要
本發(fā)明提供一類經(jīng)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類似物，其結(jié)構(gòu)通式如下式(A)所示，其中，G選自S、O或者NH；R1為任選自1-6個碳原子的烷基；R2為鹵素或鹵代烷基；L為苯基、環(huán)己基或含有雜原子的六元雜環(huán)基；m為1、2、3、4、5或6；n為1-15的整數(shù)；M為亞甲基或乙氧基。該類化合物標(biāo)記方法簡單、放射化學(xué)產(chǎn)率高、穩(wěn)定性良好、心肌初始攝取值高、靶與非靶比值高、使用成本低，作為一種新型氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑應(yīng)用在放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中。
文檔編號C07D401/14GK102336741SQ20111018789
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月6日
發(fā)明者何作祥, 唐志剛, 張俊波, 張現(xiàn)忠, 方緯, 牟甜甜, 王學(xué)斌, 趙祚全, 陸潔 申請人:北京師宏藥物研制中心, 北京師范大學(xué)