一種瑞加德松晶型b的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及晶型制備領(lǐng)域，特別涉及一種瑞加德松晶型B的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 心肌灌注顯像（MPI)是對于冠心病的檢測和表征很有用的診斷技術(shù)。灌注顯像利 用諸如放射性核素物質(zhì)來確定血流量不足的區(qū)域。在MPI中，檢測靜止時的血流量，并將該 結(jié)果與進(jìn)行踏車鍛煉（心臟壓力試驗）過程中檢測到的血流量進(jìn)行比較。許多患者由于諸 如外周血管疾病而不能夠提供充足血流量進(jìn)行心臟壓力試驗。因此，短時期內(nèi)增加心臟血 流量的藥劑是必不可少的，尤其是不會引起外周血管舒張的藥劑。
[0003] 腺苷是一種有效的血管舒張劑，它通過與腺苷受體（表征為亞型A:、A 2A、A2b和A3 的腺苷受體家族）相互作用而產(chǎn)生生理效應(yīng)。其中，A2a受體是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家 族的成員，其具有七個跨膜a-螺旋，通過G蛋白介導(dǎo)。A2a受體負(fù)責(zé)通過擴(kuò)張冠狀動脈而 調(diào)節(jié)心肌血管流，可增加向心肌的血流量。
[0004] 瑞加德松是一種具有高度選擇性的腺苷A2a受體激動劑，其化學(xué)名稱為 (I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羥基-5-(羥甲基）氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基} 吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式I所示。它是由CV治療公司與阿斯特拉斯制藥美 國公司聯(lián)合開發(fā)的A2a腺苷受體激動劑產(chǎn)品，商品名為Lexiscan，通過激活A(yù) 2a腺苷受體促 進(jìn)冠脈舒張和增加冠脈血流量，用作在放射性核素MPI時的藥理應(yīng)激劑，以檢測和確定不 能接受適當(dāng)運動應(yīng)激患者的冠脈疾病。在MPI研究中顯示瑞加德松作為藥理應(yīng)激劑安全、 有效。
[0005]
[0006] 藥物在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，形成 晶體結(jié)構(gòu)（晶型）。藥物晶型會直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩(wěn)定性、 溶解度和生物利用度，進(jìn)而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應(yīng)用。目前，瑞加德松已 知存在多種晶型，包括晶型A，晶型B，晶型C，晶型D以及無定型。其中，晶型B是瑞加德松 在常溫條件下溶解在三氟乙醇溶劑中，經(jīng)過減壓濃縮獲得的晶型。但通過該制備方法獲得 的晶型B的純度不高。因此，提供一種產(chǎn)品純度高的瑞加德松晶型B的制備方法，具有重要 的現(xiàn)實意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型B的制備方法。該制備方法通過反相 高效液相色譜純化，所得第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，再與三氟乙醇混 合，經(jīng)析晶，可制得高純度的瑞加德松晶型B，純度可高達(dá)99. 59%。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型B的制備方法，包括如下步驟：
[0010] 取瑞加德松與第一有機(jī)溶劑混合，經(jīng)反相高效液相色譜純化，收集保留時間為 15min的組分，獲得第一中間產(chǎn)物；
[0011] 取第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，經(jīng)濃縮，獲得第二中間產(chǎn)物；
[0012] 取第二中間產(chǎn)物與三氟乙醇混合，經(jīng)析晶，即得。
[0013] 在本發(fā)明中，瑞加德松經(jīng)過反相高效液相色譜純化，所得第一中間產(chǎn)物與第二有 機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，再與三氟乙醇混合，經(jīng)析晶制得瑞加德松晶型B。通過該制備方法 制得的晶型B的含量可1?達(dá)99%，大大提1?了瑞加德松晶型B的純度。
[0014] 作為優(yōu)選，反相高效液相色譜的條件為：色譜柱為C18,250X4. 6mm;紫外波長 254nm ;流動相的B相為乙腈，流動相的A相為水相，流速lmL/min ;梯度洗脫。
[0015] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，梯度洗脫的方法為：
[0016]
[0017] 作為優(yōu)選，第一有機(jī)溶劑為DMSO或DMF中的一種或兩者的混合物。
[0018] 作為優(yōu)選，第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一種或兩者 以上的混合物。
[0019] 優(yōu)選地，第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0020] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，以mg/mL計，瑞加德松與第一有機(jī)溶劑的質(zhì)量體 積比為（10 ~50) : (0? 5 ~2. 5)。
[0021] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，以mg/mL計，瑞加德松與第二有機(jī)溶劑的質(zhì)量體 積比為（10~50) : (5~50)。
[0022] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，獲得有機(jī)相與獲得第二中間體之間的濃縮為減壓 濃縮。
[0023] 作為優(yōu)選，獲得有機(jī)相與獲得第二中間體之間的濃縮的溫度為30°C。
[0024] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，以mg/mL計，瑞加德松與三氟乙醇的質(zhì)量體積比 為（10 ~50) :(1 ~10) 〇
[0025] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，析晶的方法為減壓濃縮。
[0026] 作為優(yōu)選，析晶的溫度為40°C。
[0027] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，在取瑞加德松與第一有機(jī)溶劑混合和反相高效液 相色譜純化之間還包括過濾的步驟。
[0028] 作為優(yōu)選，過濾的孔徑為0? 45 ii m。
[0029] 本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型B的制備方法。該制備方法包括步驟：取瑞加德 松與第一有機(jī)溶劑混合，經(jīng)反相高效液相色譜純化，收集保留時間為15min的組分，獲得第 一中間產(chǎn)物；取第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，經(jīng)濃縮，獲得第二中間產(chǎn) 物；取第二中間產(chǎn)物與三氟乙醇混合，經(jīng)析晶，即得。通過對制得的瑞加德松晶型B進(jìn)行純 度檢測，結(jié)果顯示瑞加德松晶型B的純度可高達(dá)99. 80%。結(jié)果表明本發(fā)明提供的制備方法 可大大提高瑞加德松晶型B的純度。
【附圖說明】
[0030] 圖1示實施例1提供的瑞加德松晶型B的XRD圖譜；其通過用銅K a射線照射獲 得；
[0031] 圖2示實施例1提供的瑞加德松晶型B的TGA圖譜；
[0032] 圖3示實施例1提供的瑞加德松晶型B的DSC圖譜；
[0033] 圖4示實施例1提供的瑞加德松晶型B的紅外光譜；
[0034] 圖5示實施例1提供的瑞加德松晶型B的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0035] 本發(fā)明公開了一種瑞加德松晶型B的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi) 容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員 來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施 例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和 應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0036] 說明書和權(quán)利要求書中所使用的縮寫及英文具體含義如下：
[0037]
[0038]
[0039] 本發(fā)明提供的瑞加德松晶型B的制備方法中所用原料或試劑均可由市場購得。
[0040] 本發(fā)明涉及的XRD檢測方法、TGA檢測方法、DSC檢測方法、紅外光譜檢測方法的檢 測條件如下：
[0041] XRD檢測方法：儀器設(shè)備為D/MAX-1200型X-射線粉末衍射儀；測定條件與方法： Cu/K-alphal (靶），40KV-40mA (工作電壓與電流），I (max) = 2244, 2 0 = 5-60 度（掃描 范圍），0? 005/0. 06sec?(掃描速度），入=1. 54056。
[0042] TGA檢測方法：檢測儀器為美國PyrislTGA熱重分析儀；樣品量為3.7990mg;氮氣 保護(hù)下升溫速度為10°c /min;溫度范圍30°C到600°C;氮氣流速：20mL/min。
[0043] 差示掃描量熱分析（DSC)檢測方法：檢測儀器為DSC204F1 (德國）差示掃描量熱 儀；樣品重量為3. 7990mg;升溫速率：2°C /min;最高溫250°C;氮氣流速：20mL/min。
[0044] 紅外光譜檢測方法：檢測儀器為BRUKER TENS0R27傅立葉變換中紅外光譜儀（德 國布魯克公司）；測定方法：KBr壓片法，光譜范圍400cm 11000 cm 1，分辨率為4cm、
[0045] 下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[0046] 實施例1瑞加德松晶型B的制備
[0047] 將40mg瑞加德松，溶于2mL