專利名稱：(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分的制作方法
(±)-苯基[4-[4-[[[4'-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基] 氨基]苯基]-1-脈啶基]乙酸甲酯的拆分本發(fā)明涉及一種(士)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分方法，以分離MTP(微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白) 抑制劑0 -苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]-乙酸甲酯，以及使OR)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基] 苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯外消旋化的差向異構(gòu)化方法。MTP抑制劑(2 -苯基[4-[4-[[[4' _ (三氟甲基)_2_聯(lián)苯基]-羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯為小分子腸細(xì)胞靶向的微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑。該化合物在血漿中快速代謝，得到非常低的全身血漿濃度，并且設(shè)計(jì)成主要抑制腸MTP， 導(dǎo)致抑制餐后甘油三酸酯吸收，但是對(duì)肝的影響有限。在W0-02/20501中公開了其用于治療例如肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的病癥以及用于降低餐后血清甘油三酸酯血漿水平。MTP抑制劑(2 -苯基[4-[4-[[[4' _(三氟甲基)_2_聯(lián)苯基]-羰基]氨基] 苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯具有以下結(jié)構(gòu)，并且將被稱為“(S)-化合物A”。在國際申請(qǐng)
W0-02/20501中已作為化合物(230)公開了該化合物，其比旋光度為[ojg= +27.69° (c =
M.95mg/5ml，在CH3OH中)。因此，該化合物也被稱為(+) _苯基-{4_[ (4 ‘ _(三氟甲
基-聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸甲酯。
權(quán)利要求
1.一種將0 -苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽從(士)_苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成鹽分離的方法，所述方法包括以下連續(xù)的步驟a)將(士)_苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成鹽與適量的(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸或其堿金屬或堿土金屬鹽在合適的溶劑中在升高的溫度下混合；b)將步驟a)的混合物冷卻，收集沉淀的OS)-苯基W-[4- [ [ W ‘-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸鹽，放棄包含OR)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠谷氨酸鹽的濾液；和c)從所述沉淀的鹽中釋放OS)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯；并任選將OS)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中的所述合適的溶劑選自2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯和1-丙醇，或它們的混合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在步驟a)中的所述合適的溶劑為2-丁酮。
4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟a)在60-65°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中根據(jù)非線性冷卻曲線來冷卻步驟b)中的混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述冷卻曲線包括經(jīng)15分鐘冷卻至55°C，經(jīng)4小時(shí)冷卻至 17. 5°C，和經(jīng)1小時(shí)-16小時(shí)的時(shí)間冷卻至17°C。
7.權(quán)利要求1的方法，其中(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠谷氨酸的量與(士)_苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的量的摩爾比在0. 5-1. 1范圍內(nèi)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述摩爾比為1.05。
9.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟c)中將OS)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]-羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的⑶-N-[ (4-甲氧基苯基) 磺?；鵠-谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為其游離的堿形式，做法是通過在升高的溫度下將所述鹽溶解于有機(jī)溶劑中，接著加入含有無機(jī)堿或有機(jī)堿的含水溶液，冷卻所得到的反應(yīng)混合物，收集沉淀的0 -苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙二醇單甲基醚。
11.權(quán)利要求1的方法，其中將在步驟b)中放棄的存在于濾液中的QR)-苯基-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S)-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸鹽差向異構(gòu)化為(士)_苯基 [4-[4-[[[4'-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯.(S) -N- [ (4-甲氧基-苯基)磺?；鵠谷氨酸鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中通過在升高的溫度下加熱濾液長時(shí)間，任選在提高的壓力下，進(jìn)行所述差向異構(gòu)化。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在100°C的溫度下，在介于350kPa-400kPa的壓力下，進(jìn)行所述差向異構(gòu)化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分方法，以分離MTP(微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]-乙酸甲酯，以及使(2R)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯外消旋化的差向異構(gòu)化方法。
文檔編號(hào)C07D211/34GK102448934SQ201080024606
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者A·H·科普曼斯, A·L·A·威廉森斯, J·A·J·赫特, J·P·范杜恩, W·L·J·考克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司