專利名稱：4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1h-吡唑甲 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的新型晶形及其制造方法。
背景技術(shù)：
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽(下面簡(jiǎn)稱為化合物(I))是一種作為醫(yī)藥品有效的化合物， 例如在專利文獻(xiàn)1中已經(jīng)被公開(kāi)。專利文獻(xiàn)1記載如下化合物(I)作為實(shí)施例80具有對(duì)P38MAP激酶的良好的抑制 作用以及基于此作用的對(duì)炎性細(xì)胞因子的良好的抑制作用(特別是對(duì)TNF-α、1L_6產(chǎn)生的 抑制作用)，其作為與炎性細(xì)胞因子相關(guān)的疾病(例如，慢性風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏 性疾病、敗血癥、銀屑癥、骨質(zhì)疏松、潰瘍性腸炎、糖尿病、動(dòng)脈硬化等)的預(yù)防制劑或治療 劑十分有效。但是，沒(méi)有化合物(I)的多晶型的存在的相關(guān)記載，即便是提示也完全沒(méi)有。專利文獻(xiàn)1 :W02004/029043號(hào)公開(kāi)文本

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明人在研究化合物(I)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，利用專利文獻(xiàn)1所述的方法制造出的 化合物(I)并非單一的晶體，而是幾種晶形混合存在，由于制造條件的不同混合的晶形的 比例也不同，其質(zhì)量控制非常困難。在一般情況下，具有多晶型的化合物，每種晶體具有不同的物性。特別是在醫(yī)藥品 領(lǐng)域，已知在溶解度、溶解速度、穩(wěn)定性、吸水性等方面存在不同。因此，認(rèn)為即便在使用同 一種化合物時(shí)，由于晶形的不同無(wú)法得到預(yù)期的作用強(qiáng)度，并且會(huì)產(chǎn)生與預(yù)想不同的作用 強(qiáng)度，會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)事件。因此期望提供一種始終可期待恒定的預(yù)期作用強(qiáng)度的具有相 同品質(zhì)的化合物?；衔?I)如上所述具有多晶型，并且由于制造方法的不同能夠得到晶形比例不 同的物質(zhì)，而不能得到具有穩(wěn)定品質(zhì)的物質(zhì)。因此，為了確保作為醫(yī)藥品的要件的固定作用 強(qiáng)度和品質(zhì)，迫切希望找到本化合物的穩(wěn)定晶形，進(jìn)而建立能夠使其多晶型始終固定的制 造方法。解決課題的方法本發(fā)明人等針對(duì)作為與炎性細(xì)胞因子相關(guān)疾病的預(yù)防制劑或治療劑十分有效的 化合物(I)的晶體進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在A型結(jié)晶以及B型結(jié)晶的兩種多晶 型，并且能夠制造出A型結(jié)晶和B型結(jié)晶各自的單一晶體，直至完成本發(fā)明。即本發(fā)明內(nèi)容如下
(1)如下述通式(I)所示，

是一種4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4，5，6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實(shí)質(zhì)上純的晶體。O)、如上述(1)所述的晶體(A型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉末 X射線衍射圖中，在晶面距離d為8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃處顯示有主要的峰。(3)、如上述(1)所述的晶體(A型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉末 X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為 ο. 4士0. 2度、15. 7士0. 2度、18. 2士0. 2度及21. 0士0. 2 度處顯示有主要的峰。0)、一種上述⑵或(3)所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，使4-(2-氨基 吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑在良溶劑 中與甲磺酸反應(yīng)，然后分批添加不良溶劑且冷卻攪拌。(5)、如上述(4)所述的制造方法，其中，首次分批添加不良溶劑的起始溫度為 20 60 。(6)、如上述(4)所述的制造方法，其中，冷卻攪拌時(shí)的溫度為0°C 25°C。(7)、如上述(4)所述的制造方法，其中，在冷卻攪拌之后，進(jìn)一步滴加或添加不良 溶劑。(8)、如上述(4)所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。(9)、如上述(4)所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(10)、一種上述⑵或(3)所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，將4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽溶解在良溶劑之后，通過(guò)添加不良溶劑以及A型晶體的晶種而進(jìn)行重結(jié)晶。(11)、如上述(10)所述的制造方法，其中，重結(jié)晶中的結(jié)晶析出溫度為20°C 60 "C。(12)、如上述(10)所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。(13)、如上述(10)所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(14)、如上述⑴所述的晶體(B型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為10. 9、5. 4、5. 2及4. 7埃處顯示有主要的峰。(15)、如上述⑴所述的晶體(B型晶體)，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為8. 1 士 0. 2度、16. 3 士 0. 2度、17. 0 士 0. 2度及18. 9 士 0. 2度處顯示有主要的峰。(16)、一種上述(14)或(15)所述的B型晶體的制造方法，其特征在于，由4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的A型晶體進(jìn)行固相轉(zhuǎn)變而制造。(17)、如上述(16)所述的制造方法，其中，固相轉(zhuǎn)變是在270°C 280°C之間進(jìn)行。(18)、一種上述(14)或(15)所述的B型晶體的制造方法，其特征在于，將4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽溶解在良溶劑之后，通過(guò)添加不良溶劑和B型晶體的晶種而進(jìn)行重結(jié)晶。(19)、如上述(18)所述的制造方法，其中，重結(jié)晶中的結(jié)晶析出溫度為40°C 80 "C。(20)、如上述(18)所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。(21)、如上述(18)所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。(22)、一種上述( 或C3)所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，由4_(2_氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的B型晶體進(jìn)行溶劑媒介轉(zhuǎn)變而制造。(23)、如上述0 所述的制造方法，其中，用于溶劑媒介轉(zhuǎn)變的溶劑為二甲基亞 砜和乙酸乙酯的混合溶液。(M)、如上述02)所述的制造方法，其中，包括添加A型晶體的晶種。(25)、一種醫(yī)藥組合物，其以上述(1)、(2), (3)、(14)以及(15)中任一項(xiàng)所述的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。( )、一種p38MAP激酶抑制劑，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任 一項(xiàng)所述的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。(27)、一種風(fēng)濕病治療藥，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任一項(xiàng)所述的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽的晶體作為有效成分。本發(fā)明的化合物(I)的晶體，在大氣中放置時(shí)或通過(guò)重結(jié)晶吸收水分而帶有吸附 水，有時(shí)會(huì)形成水合物，含有這種水分的化合物(I)的晶體也包含在本發(fā)明中。而且含有任 意量溶劑的化合物(I)的溶劑合物的晶體也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明中，在化合物(I)的晶體中，有時(shí)混有非晶態(tài)(無(wú)定型)的固體，任意比例 的該混合物也包含在本發(fā)明中。即，本發(fā)明的晶體，優(yōu)選含有50%以上的結(jié)晶性物質(zhì)，更優(yōu) 選為80%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為90%以上，特別優(yōu)選為95%以上，最優(yōu)選為97%以上。在本發(fā)明中，所謂晶體(晶體性物質(zhì))是指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)在三維上由構(gòu)成原子(或 集團(tuán))有規(guī)律的反復(fù)排列形成的固體，與不含該有規(guī)律的內(nèi)部構(gòu)造的無(wú)定形態(tài)固體有區(qū) 別。某固體是否是晶體，可以使用晶體學(xué)眾所周知的方法(例如，粉末X射線晶體解析、差示 掃描熱量分析等)進(jìn)行檢測(cè)。例如，針對(duì)某固體通過(guò)使用銅的Kd線照射所得的X射線進(jìn) 行粉末X射線晶體解析，當(dāng)該X射線衍射圖中能夠觀測(cè)到明顯的峰時(shí)，該固體判定為晶體; 當(dāng)無(wú)法觀測(cè)到明顯的峰時(shí)，該固體判定為無(wú)定形態(tài)；當(dāng)該峰能夠讀取但是不明顯(例如，為寬峰)時(shí)該固體可判定為晶體化程度低的晶體。這種晶體化程度低的晶體也包含在本發(fā)明 中。在使用銅的K α線進(jìn)行的粉末結(jié)晶解析中，通常，將銅的K α線(Κα 1線以及K α 2 線不分開(kāi)的射線)射向樣品。X射線衍射圖可以通過(guò)對(duì)來(lái)源于Kα線的衍射進(jìn)行解析來(lái)得 到，另外也可以通過(guò)僅對(duì)由來(lái)源于Ka線的衍射中提取出的來(lái)源于Κα 1線的衍射進(jìn)行解析 來(lái)得到。在本發(fā)明中，用Ka線照射獲得的粉末X射線衍射圖，包含解析來(lái)源于Ka線衍射 而得到的X衍射圖以及解析來(lái)源于K α 1線衍射而得到的X射線衍射圖，優(yōu)選解析來(lái)源于 Κα 1線衍射而得到的X射線衍射圖。本發(fā)明的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4_氟苯基)(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的A型晶體是一種如圖1、圖4或圖5所示，在利用銅的Ka 線照射所得的粉末X射線衍射圖中，晶面距離d在8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃(即在衍射角2 θ 為10.4、15.7、18.2及21.0(度))處顯示有主要的峰的晶體。本發(fā)明的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4_氟苯基)(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的B型晶體是一種如圖2或圖3所示，在利用銅的K α線照射 所得的粉末X射線衍射圖中，晶面距離d在10. 9,5. 4,5. 2及4. 7埃(即衍射角2 θ在8. 1、 16.3、17.0及18.9(度))處顯示有主要的峰的晶體。在下面圖1 圖5的粉末X射線衍射圖中，縱軸表示衍射強(qiáng)度[放射性粒子計(jì)數(shù) (count)/秒(cps)]，橫軸表示衍射角度2 θ (度)。另外，晶面距離d(埃)可以通過(guò)在式 2dsin θ = ηλ中設(shè)定η= 1來(lái)計(jì)算得到。在上式中，K α線的波長(zhǎng)λ為1. M埃，Kal線 的波長(zhǎng)λ為1.541埃。由于衍射角2 θ根據(jù)測(cè)定條件等有可能其位置以及相對(duì)強(qiáng)度多少 會(huì)發(fā)生變化，因此即使是衍射角2 θ的值僅有稍許的不同(士0.2)，也應(yīng)該適當(dāng)參照整體的 譜模式判定晶形的一致性。當(dāng)晶面距離d的值有稍許的不同的情況下也同樣。本說(shuō)明書(shū)中使用的用語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上純的”是當(dāng)提及A型或B型晶體相的純度時(shí)所使 用的。在本發(fā)明中，所謂實(shí)質(zhì)上純的晶體是指全部晶體性物質(zhì)的90%以上為A型晶體或B 型晶體的物質(zhì)，優(yōu)選95%以上為A型晶體或B型晶體的物質(zhì)。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，以前只能通過(guò)A型以及B型晶體的各種比例的混合形態(tài)得到的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽(化合物(I))，可以以實(shí)質(zhì)上純的A型晶體以及B型晶體的形式來(lái)提供。根據(jù) 本發(fā)明所提供的化合物(I)的A型晶體以及B型晶體，在其與溶解度及溶解速度等原藥性、 化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性及壓縮性等粉體物性方面有著優(yōu)良的特性，另外，對(duì)恒溫動(dòng)物給藥時(shí)能 夠顯示穩(wěn)定的藥動(dòng)學(xué)以及藥效顯現(xiàn)概況。另外本發(fā)明提供了簡(jiǎn)便且重復(fù)性優(yōu)良的制造方 法。


圖1表示關(guān)于實(shí)施例1中所得的A型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說(shuō)明的是，粉末X射線衍射圖的縱軸以放射性粒子 計(jì)數(shù)(count)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖2表示關(guān)于實(shí)施例2中所得的B型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說(shuō)明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計(jì)數(shù)(count)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖3表示關(guān)于實(shí)施例3中所得的B型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說(shuō)明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計(jì)數(shù)(count)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖4表示關(guān)于實(shí)施例4中所得的A型晶體，經(jīng)銅的Ka線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說(shuō)明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計(jì)數(shù)(count)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。圖5表示關(guān)于實(shí)施例5中所得的A型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃) 的照射所得的粉末X射線衍射圖。需要說(shuō)明的是，粉末X射線衍射圖譜的縱軸以放射性粒 子計(jì)數(shù)(count)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸以2 θ的值表示衍射角度。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的化合物(I)的A型晶體及B型晶體通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，也可以使用下面 所述的方法制造。即A型晶體及B型晶體可以通過(guò)⑴從游離體的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4,5,6-四氫_6_氧 代噠嗪-3-基)-1Η-吡唑形成其甲磺酸鹽后，接著通過(guò)晶體化進(jìn)行制造、(ii)通過(guò)化合物(I)的重結(jié)晶化進(jìn)行制造、(iii)通過(guò)化合物(I)的多晶型轉(zhuǎn)變進(jìn)行制造來(lái)獲得。(i)形成甲磺酸鹽后接著通過(guò)結(jié)晶化進(jìn)行制造 在良溶劑中，使游離體的4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)(1，4，5，6-四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑和甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)之后，分批添加不良溶劑并且通過(guò)冷 卻攪拌能夠制造出化合物(I)的A型晶體。在此，不良溶劑的分批添加以及冷卻攪拌，可以 通過(guò)例如在滴加或添加甲磺酸之后，滴加或添加所需量的不良溶劑的一部分，攪拌至剛開(kāi) 始析出晶體，接著在冷卻下攪拌一定時(shí)間之后，滴加或添加剩余的不良溶劑來(lái)實(shí)施。本發(fā)明中所述的“良溶劑”只要是不抑制反應(yīng)并且化合物(I)易溶的溶劑就沒(méi)有 特殊限定，具體而言，可以例舉有甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇之類的醇類；N，N- 二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮之類的酰胺類；醋酸或丙酸之類的羧酸；乙腈或 丙腈之類的腈類；二甲基亞砜之類的含硫溶劑類；或水等。優(yōu)選甲醇、2，2，2_三氟乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、醋酸、二甲基亞砜或水，特別優(yōu)選2，2，2-三氟乙醇、醋酸、二甲基亞砜或 水。這些良溶劑可以單獨(dú)使用也可以2種以上混合使用。本發(fā)明中所述的“不良溶劑”只要是不抑制反應(yīng)并且化合物(I)難溶于溶劑就沒(méi) 有特殊限定，具體而言，可以例舉有正己烷、環(huán)己烷、庚烷、輕石油或石油醚之類的脂肪烴 類；苯、甲苯或二甲苯之類的脂肪族烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、 氯代苯或二氯苯之類的鹵化烴類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、二 甲氧乙烷或二甘醇二甲醚之類的醚類；2-丙醇、1-丁醇之類的醇類；丙酮、甲基乙基酮或二 乙酮之類的酮類；或乙酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯之類的酯類等。優(yōu)選甲苯、二異丙醚、叔 丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯，特別優(yōu)選叔丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯。
這些不良溶劑可以單獨(dú)使用也可以2種以上混合使用。在甲磺酸鹽的形成和接下來(lái)的晶體化的制造中，良溶劑的使用量根據(jù)所用溶劑的 種類來(lái)變化，相對(duì)于Ig化合物⑴的游離體4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1， 4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑，優(yōu)選溶劑為Iml 100ml，進(jìn)一步優(yōu)選2ml 50ml，特別優(yōu)選3ml 20ml。甲磺酸的使用量相對(duì)于1摩爾化合物(I)的游離體，優(yōu)選為0. 5摩爾 5. 0摩爾， 進(jìn)一步優(yōu)選0. 9摩爾 2. 0摩爾，最優(yōu)選0. 95摩爾 1. 5摩爾。滴加或添加甲磺酸時(shí)的溫 度根據(jù)所用溶劑的種類和用量等不同而有所變化，一般為_(kāi)20°C 100°C，優(yōu)選0°C 90°C， 進(jìn)一步優(yōu)選10°C 80°C，最優(yōu)選20°C 75°C。將所需量的不良溶劑至少分為2次分批添加，可以在任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)添加， 優(yōu)選在滴加或添加甲磺酸之后，在冷卻攪拌之前進(jìn)行首次添加。相對(duì)于良溶劑而言，作為冷 卻攪拌之前所需量的一部分而滴加或添加的不良溶劑的量(首次添加量)根據(jù)所用溶劑的 種類及用量等而有所變化，優(yōu)選10倍(體積比)以下，進(jìn)一步優(yōu)選5倍(體積比)以下，例 如，當(dāng)良溶劑為二甲基亞砜、不良溶劑為乙酸乙酯時(shí)，優(yōu)選10倍(體積比)以下，進(jìn)一步優(yōu) 選3倍(體積比)以下。首次滴加或添加不良溶劑時(shí)的溫度，根據(jù)所用溶劑的種類及用量等而有所變化， 典型的是在滴加或添加甲磺酸時(shí)的溫度進(jìn)行。該溫度一般為-20°C 100°C，優(yōu)選0°C 90 V，進(jìn)一步優(yōu)選10°C 80°C，最優(yōu)選20 V 60°C。冷卻攪拌時(shí)的溫度，根據(jù)所用溶劑的種類及用量等而有所變化，一般為-80°C 40 V，優(yōu)選-20 V 40°C，進(jìn)一步優(yōu)選-10°C 30°C，最優(yōu)選0°C 25°C。對(duì)于不良溶劑的分批添加，優(yōu)選在冷卻攪拌之后，進(jìn)行至少再進(jìn)行1次添加。相對(duì) 于良溶劑的量而言，作為所需量的剩余而滴加或添加的不良溶劑的量，根據(jù)所用溶劑的種 類及用量等而有所變化，優(yōu)選20倍(體積比)以下，進(jìn)一步優(yōu)選10倍(體積比)以下，例 如，當(dāng)良溶劑為二甲基亞砜、不良溶劑為乙酸乙酯時(shí)，優(yōu)選20倍(體積比)以下，進(jìn)一步優(yōu) 選5倍(體積比)以下。在冷卻攪拌之后，進(jìn)一步滴加或添加不良溶劑時(shí)的溫度，根據(jù)所用溶劑的種類及 用量等而有所變化，典型的是以冷卻攪拌時(shí)的溫度進(jìn)行。該溫度一般為-80°C 40°C，優(yōu) 選-20V 40°C，進(jìn)一步優(yōu)選10°C 30°C，最優(yōu)選0°C 25°C。滴加或添加所用不良溶劑的時(shí)間，根據(jù)所用溶劑的種類及用量或反應(yīng)溫度等而有 所變化，一般分別是5分鐘 48小時(shí)、優(yōu)選10分鐘 M小時(shí)。所用良溶劑和不良溶劑(所需量)的體積比優(yōu)選19 1 1 19，進(jìn)一步優(yōu)選 9 1 1 9，特別優(yōu)選5 1 1 5。對(duì)所用的溶劑量(良溶劑和不良溶劑的總量)而言，相對(duì)于Ig化合物(I)的游離 體，優(yōu)選溶劑為Iml 100ml，進(jìn)一步優(yōu)選2ml 50ml，特別優(yōu)選5ml 20ml。(ii)通過(guò)化合物(I)的重結(jié)晶進(jìn)行制造欲通過(guò)重結(jié)晶得到A型晶體以及B型晶體時(shí)，添加與目標(biāo)晶體相同晶形的晶種是 有效的。該添加量相對(duì)于Ig化合物(I)，一般在0. OOOlg 0. 2g，優(yōu)選0. OOlg 0. Ig的 范圍。另外，優(yōu)選事先將這些晶種粉碎成細(xì)末。添加晶種時(shí)化合物(I)的溶液濃度優(yōu)選處于欲得到的晶體的過(guò)飽和區(qū)域。
使用良溶劑進(jìn)行重結(jié)晶化。重結(jié)晶化中所用的良溶劑只要是不抑制反應(yīng)且化合物 (I)易溶的物質(zhì)就沒(méi)有特殊限定，其具體例以及優(yōu)選例同上所述。重結(jié)晶化優(yōu)選與所述良溶劑一起使用不良溶劑來(lái)實(shí)施。在重結(jié)晶化中所用的不良 溶劑只要是不抑制反應(yīng)且化合物(I)難溶的物質(zhì)就沒(méi)有特殊限定，其具體例以及優(yōu)選例同 上所述。重結(jié)晶中的析晶溫度根據(jù)試劑或溶劑等而有所變化，一般為-20°C 100°C，A型 晶體時(shí)，優(yōu)選0°C 90°C，進(jìn)一步優(yōu)選10°C 80°C，最優(yōu)選20°C 60°C。B型晶體時(shí)，優(yōu)選0°C 90°C，進(jìn)一步優(yōu)選10°C 80°C，最優(yōu)選40V 80°C。重結(jié)晶中滴加或添加不良溶劑的時(shí)間，根據(jù)所用溶劑的種類及用量以及反應(yīng)溫度 等而有所變化，一般為5分鐘 48小時(shí)、優(yōu)選10分鐘 M小時(shí)。在重結(jié)晶化時(shí)，為了得到化合物(I)的A型晶體以及B型晶體而使用的優(yōu)選的良 溶劑和不良溶劑的具體組合，可以例舉有水和2-丙醇、2，2，2-三氟乙醇和乙酸乙酯、醋酸 和叔丁基甲基醚、二甲基亞砜和丙酮以及二甲基亞砜和乙酸乙酯等。另外，對(duì)于單一溶劑而 言，可以例舉有醋酸。重結(jié)晶化所用的良溶劑和不良溶劑的體積比優(yōu)選為19 1 1 19，進(jìn)一步優(yōu)選 9 1 1 9，特別優(yōu)選5 1 1 5。重結(jié)晶化所用的溶劑總量相對(duì)于Ig化合物(I)，優(yōu)選為Iml 100ml，進(jìn)一步優(yōu)選 2ml 50ml，特別優(yōu)選5ml 20ml。重結(jié)晶化所用的溶劑也可以含水。相對(duì)于溶劑，水的含量根據(jù)該溶劑而有所不同， 在0 相對(duì)于該溶劑的水為飽和的量的范圍。具體而言，例如溶劑為乙酸乙酯時(shí)，相對(duì)于Ig 乙酸乙酯，水的含量為0 0. 033g。(iii)通過(guò)化合物(I)的多晶型轉(zhuǎn)變進(jìn)行制造B型晶體也可以由A型晶體通過(guò)多晶型轉(zhuǎn)變來(lái)制造，或者A型晶體也可以從B型晶 體通過(guò)多晶型轉(zhuǎn)變來(lái)制造。本說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于多晶型轉(zhuǎn)變包含固體直接的晶型轉(zhuǎn)變的固相轉(zhuǎn)變以及通過(guò)溶劑 引起的溶劑媒介轉(zhuǎn)變。即多晶型轉(zhuǎn)變可以在單一溶劑或多種溶劑的混合溶劑存在下進(jìn)行， 也可以在無(wú)溶劑下進(jìn)行。在多晶型轉(zhuǎn)變中，作為通過(guò)固相轉(zhuǎn)變從化合物⑴的A型晶體得到B型晶體的加 熱溫度，優(yōu)選為260°C 290°C，進(jìn)一步優(yōu)選270°C 280°C。在多晶型轉(zhuǎn)變中，作為通過(guò)溶劑媒介轉(zhuǎn)變從化合物(I)的B型晶體得到A型晶體 的溶劑，可以舉出良溶劑。用于溶劑媒介轉(zhuǎn)變的良溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)且化合物(I)易 溶的物質(zhì)就沒(méi)有特殊限定，其具體例以及優(yōu)選例同上所述。優(yōu)選使用良溶劑和不良溶劑的 混合溶劑進(jìn)行溶劑媒介轉(zhuǎn)變。用于溶劑媒介轉(zhuǎn)變的不良溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)且化合物 (I)難溶的物質(zhì)就沒(méi)有特殊限定，其具體例以及優(yōu)選例同上所述?？梢蕴貏e優(yōu)選舉例二甲基 亞砜和乙酸乙酯的混合溶液。溶劑媒介轉(zhuǎn)變中的良溶劑和不良溶劑，例如二甲基亞砜和乙酸乙酯的體積比優(yōu)選 19 1 1 19，進(jìn)一步優(yōu)選9 1 1 9，特別優(yōu)選5 1 1 2。對(duì)于溶劑媒介轉(zhuǎn)變所用溶劑的總量而言，相對(duì)于Ig化合物(I)，優(yōu)選為Iml 100ml，進(jìn)一步優(yōu)選2ml 50ml，特別優(yōu)選5ml 20ml。另外，溶劑也可以含水。相對(duì)于溶劑，水的含量根據(jù)該溶劑而有所不同，為0 相對(duì)于該溶劑的水為飽和的量的范圍。具體而 言，例如溶劑為乙酸乙酯時(shí)，相對(duì)于Ig乙酸乙酯，水的含量為0 0. 033g。在重結(jié)晶化及/或溶劑媒介轉(zhuǎn)變中，制造化合物(I)的實(shí)質(zhì)上純的A型晶體或B 型晶體所用的化合物(I)的粗晶體型可以是A型晶體、B型晶體或其混合物，也可以含有無(wú) 定形態(tài)。如上述⑴ (iii)詳細(xì)描述的那樣，在本發(fā)明的制造方法中所得的晶體可以在 常溫或適當(dāng)加溫或加熱的條件下，根據(jù)需要減壓或常壓下進(jìn)行適當(dāng)?shù)母稍?。本發(fā)明的化合物(I)，如專利文獻(xiàn)1所述，具有對(duì)P38MAP激酶的抑制作用以及具有 基于此作用的對(duì)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的良好抑制作用(特別是對(duì)TNF-α、1L_6產(chǎn)生的抑制作 用)，表現(xiàn)出良好的口服吸收性以及低毒性，而且作為醫(yī)藥品具有良好的穩(wěn)定性，因此作為 醫(yī)藥組合物的有效成分特別是作為像風(fēng)濕病這樣的與炎性細(xì)胞因子相關(guān)疾病的預(yù)防制劑 或治療劑的有效成分是十分有效。作為本發(fā)明的化合物(I)的晶體的給藥方式，可以舉例有固體給藥方式，例如片 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服給藥或栓劑等非口服給藥。這些制劑中，可以使用公認(rèn)的制 造方法添加賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等添加劑來(lái)制造。賦形劑，例如可以舉例有乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀 粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等 纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭多糖；輕質(zhì)二氧化硅；合成硅酸鋁、硅酸鈣或偏硅 酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物或硫酸鈣等 硫酸鹽衍生物等。潤(rùn)滑劑，例如可以例舉滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；膠 體二氧化硅；維格姆(Veegum)、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇；DL-亮氨酸；富馬酸或己二酸 等羧酸類；苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽硫酸鈉等硫酸鹽；十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂等 十二烷基硫酸鹽；硫酸鈉等硫酸鹽；二氧化硅或硅酸水合物等硅酸類或所述賦形劑中淀 粉的衍生物等。粘結(jié)劑可以例舉例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；或聚乙二醇。崩解劑 可以例舉有上述賦形劑；交聯(lián)羧甲纖維素鈉或羧甲基淀粉等進(jìn)行化學(xué)修飾過(guò)的淀粉或纖 維素衍生物；或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。穩(wěn)定劑例如可以例舉對(duì)羥基苯甲酸甲基酯或?qū)?羥基苯甲酸丙基酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚 或甲酚等酚類；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸。調(diào)味劑可以舉例有例如通常使用的甜味劑、酸 味劑或香料等。本發(fā)明的化合物(I)晶體的使用量根據(jù)癥狀、年齡、給藥方法等而有所不同，例如 在口服給藥時(shí)，對(duì)于成年人每天的劑量?jī)?yōu)選下限是0. Img (優(yōu)選0. 5mg)，上限是2000mg (優(yōu) 選500mg)，最好是分為一次或幾次根據(jù)癥狀酌情給藥。實(shí)施例下面通過(guò)所示的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明，本發(fā)明的范圍不限于此。(實(shí)施例1)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的制造在45 °C，向與WO 2004/029043文件所述的實(shí)施例50同樣操作得到的 1. 40g (4. OOmmol)的 4- (2-氨基吡啶 _4_ 基)~3~ (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑的二甲基亞砜6ml的溶液中，用4分鐘添加285 μ 1 (4. 40mmol)甲磺酸， 并在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，用50分鐘添加6ml乙酸乙酯之后，冷卻至20°C，攪拌 24小時(shí)。進(jìn)而，在相同冷卻溫度下用40分鐘添加乙酸乙酯12ml，之后攪拌10分鐘。過(guò)濾得 到析出的晶體，用IOOml乙酸乙酯洗凈之后，在60°C下減壓干燥1小時(shí)，由此得到1. 52g的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽A型晶體(回收率85% )。關(guān)于實(shí)施例1中所得的A型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)的照射所 得的粉末X射線衍射圖如圖1所示。(實(shí)施例2)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體的制造將與實(shí)施例1同樣操作得到的IOOmg (0. 22mmol) 4_ (2_氨基吡啶_4_基)_3_ (4_氟 苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體置于電爐 (KBF848N ；光洋熱處理系統(tǒng)株式會(huì)社制造)內(nèi)，在270°C 280°C加熱10分鐘，得到99mg的 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡 唑甲磺酸鹽B型晶體(回收率99% )。關(guān)于實(shí)施例2中所得的B型晶體，經(jīng)銅的Ka線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖2所示。(實(shí)施例3)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1_(1，4，5，6_四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體的制造在75 °C，向與WO 2004/029043文件所述的實(shí)施例80同樣操作得到的 1. 12g (2. 50mmol)的 4- (2-氨基吡啶 _4_ 基)~3~ (4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代 噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的二甲基亞砜3. 75ml的溶液中，用5分鐘添加1. 88ml乙 酸乙酯。接著，將實(shí)施例2所得的B型晶體15mg作為晶種加入，用25分鐘添加9. 37ml乙 酸乙酯。攪拌10分鐘之后，過(guò)濾得到析出的晶體，用40ml乙酸乙酯洗凈之后，在60°C減壓 干燥1小時(shí)，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧 代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體95%ig(回收率85% )。關(guān)于實(shí)施例3中所得的B型晶體，經(jīng)銅的Ka線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖3所示。(實(shí)施例4)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1_(1，4，5，6_四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的制造在45 °C，向與實(shí)施例3同樣操作得到的4- (2-氨基吡啶_4_基)_3_ (4_氟苯 基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體670mg(l. 50mmol) 的二甲基亞砜2. 25ml的溶液中，用10分鐘添加1. 13ml乙酸乙酯。接著，將實(shí)施例1所得的A型晶體6. 7mg作為晶種加入，用50分鐘添加5. 63ml乙酸乙酯。攪拌10分鐘之后，過(guò) 濾得到析出的晶體，用20ml乙酸乙酯洗凈之后，在60°C減壓干燥1小時(shí)，由此得到4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽A型晶體55;3mg(回收率83% )。關(guān)于實(shí)施例4中所得的A型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖4所示。(實(shí)施例5)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)_1_(1，4，5，6-四氫_6_氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽A型晶體的制造向與實(shí)施例3同樣操作得到的4- (2-氨基吡啶-4-基)_3_ (4-氟苯基)(1，4， 5,6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽B型晶體200mg(0. 448mmol)中，添加 二甲基亞砜-乙酸乙酯(1 1(體積比))的混合溶液anl，以懸濁液形式在75°C攪拌1小 時(shí)。接下來(lái)，冷卻至45°C，在相同溫度攪拌1小時(shí)，然后將實(shí)施例1中所得A型晶體5mg作 為晶種加入。進(jìn)一步冷卻至25°C，在相同溫度攪拌66小時(shí)。過(guò)濾得到析出的晶體，用IOml 乙酸乙酯洗凈之后，在60°C下減壓干燥1小時(shí)，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟 苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽A型晶體130mg(回收 率 65% )。關(guān)于實(shí)施例5中所得的A型晶體，經(jīng)銅的K α線(波長(zhǎng)λ = 1. M埃)照射所得 的粉末χ射線衍射圖如圖5所示。(比較例1)在45°C，向與WO 2004/029043文件所述的實(shí)施例50同樣操作得到的4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)_1Η_吡 唑350mg(l. OOmmol)的二甲基亞砜1. 5ml的溶液中，用30分鐘添加甲磺酸 71.5μ 1(1. lOmmol)，并在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，用30分鐘添加乙酸乙酯4. 5ml， 進(jìn)一步攪拌5分鐘。過(guò)濾得到析出的晶體，用乙酸乙酯30ml洗凈之后，在60°C下減壓干燥 1小時(shí)，由此得到4- (2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-1Η-吡唑甲磺酸鹽339mg(回收率76% )。從粉末X射線衍射圖可知所得的晶 體是A型晶體和B型晶體的混合物。制劑例(制劑例1)(硬膠囊)將50mg實(shí)施例1中化合物⑴的A型晶體、1 . 7mg乳糖、70mg纖維素以及1. 3mg 硬脂酸鎂混合，通過(guò)60目篩后，將該粉末裝入250mg的3號(hào)明膠膠囊中制成膠囊劑。(制劑例2)(片劑)將50mg實(shí)施例1中化合物(I)的A型晶體、124mg乳糖、25mg纖維素以及Img硬 脂酸鎂混合，利用打片機(jī)壓片，得到每片200mg的片劑。該片劑可以根據(jù)需要進(jìn)行糖包衣。根據(jù)本發(fā)明，可以得到具有由于對(duì)細(xì)胞因子的抑制作用而產(chǎn)生的對(duì)慢性風(fēng)濕病關(guān) 節(jié)炎疾病有治療或預(yù)防作用的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6_四 氫-6-氧代噠嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實(shí)質(zhì)上純的A型晶體和B型晶體以及其制造 方法。
權(quán)利要求
1.一種4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- -氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠 嗪-3-基)-IH-吡唑甲磺酸鹽的實(shí)質(zhì)上純的晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的晶體，這里指A型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為8. 5、5. 7、4. 9及4. 2埃處顯示有主要的峰。
3.如權(quán)利要求1所述的晶體，這里指A型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為10. 4士0. 2度、15. 7士0. 2度、18. 2士0. 2度及21. 0士0. 2 度處顯示有主要的峰。
4.一種權(quán)利要求2或3所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，使4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑在良溶劑中 與甲磺酸反應(yīng)，然后分批添加不良溶劑且冷卻攪拌。
5.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，首次分批添加不良溶劑的起始溫度為20°C 60 "C。
6.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，冷卻攪拌時(shí)的溫度為0°C 25°C。
7.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，在冷卻攪拌之后，進(jìn)一步滴加或添加不良溶劑。
8.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。
9.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
10.一種權(quán)利要求2或3所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，將4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽溶 解在良溶劑之后，通過(guò)添加不良溶劑以及A型晶體的晶種而進(jìn)行重結(jié)晶。
11.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其中，重結(jié)晶中的結(jié)晶析出溫度為20°C 60°C。
12.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。
13.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
14.如權(quán)利要求1所述的晶體，這里指B型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在晶面距離d為10. 9、5. 4、5. 2及4. 7埃處顯示有主要的峰。
15.如權(quán)利要求1所述的晶體，這里指B型晶體，其中，在利用銅的Ka線照射所得的粉 末X射線衍射圖中，在衍射角2 θ為8. 1 士0. 2度、16. 3士0. 2度、17. 0士0. 2度及18. 9士0. 2 度處顯示有主要的峰。
16.一種權(quán)利要求14或15所述的B型晶體的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 A型晶體進(jìn)行固相轉(zhuǎn)變而制造。
17.如權(quán)利要求16所述的制造方法，其中，固相轉(zhuǎn)變是在270°C 280°C之間進(jìn)行。
18.—種權(quán)利要求14或15所述的B型晶體的制造方法，其特征在于，將4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽溶 解在良溶劑之后，通過(guò)添加不良溶劑和B型晶體的晶種而進(jìn)行重結(jié)晶。
19.如權(quán)利要求18所述的制造方法，其中，重結(jié)晶中的結(jié)晶析出溫度為40°C 80°C。
20.如權(quán)利要求18所述的制造方法，其中，良溶劑為二甲基亞砜。
21.如權(quán)利要求18所述的制造方法，其中，不良溶劑為乙酸乙酯。
22.—種權(quán)利要求2或3所述的A型晶體的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 B型晶體進(jìn)行溶劑媒介轉(zhuǎn)變而制造。
23.如權(quán)利要求22所述的制造方法，其中，用于溶劑媒介轉(zhuǎn)變的溶劑為二甲基亞砜和 乙酸乙酯的混合溶液。
24.如權(quán)利要求22所述的制造方法，其中，包括添加A型晶體的晶種。
25.—種醫(yī)藥組合物，其以權(quán)利要求1、2、3、14以及15中任一項(xiàng)所述的4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 晶體作為有效成分。
26.—種P38MAP激酶抑制劑，其以權(quán)利要求1、2、3、14以及15中任一項(xiàng)所述的4-(2-氨 基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)-IH-吡唑甲磺酸 鹽的晶體作為有效成分。
27.一種風(fēng)濕病治療藥，其以權(quán)利要求1、2、3、14以及15中任一項(xiàng)所述的4-(2-氨基吡 啶-4-基)-3- (4-氟苯基)-1- (1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪_3_基)- IH-吡唑甲磺酸鹽的 晶體作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種作為醫(yī)藥品十分有效的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氫-6-氧代噠嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸鹽的新型晶形及其制造方法。本發(fā)明提供兩種叫做A型晶體以及B型晶體的穩(wěn)定的多晶型，以及一種能夠獲得相關(guān)多晶型的各自單一晶體的制造方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102149709SQ200980135279
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者宮田博之, 本山尊洋, 清水基久, 鈴木尚登 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社