專利名稱：一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺即決奈達(dá)隆的制備方法，該藥為用于治療房顫的新型抗心律失常藥。
背景技術(shù)：
決奈達(dá)隆(辦01^(1￡11~01^)，化學(xué)名為^(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制藥企業(yè)法國賽諾菲一安萬特公司 (法文Aanofi-Aventis)開發(fā)的一種治療房顫的新型抗心律失常藥。決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑，與胺碘酮一樣，兼具I IV類抗心律失常藥物 (Vaughan-WiIliams分類)的特性。藥理學(xué)研究中，決奈達(dá)隆的電生理學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)特性與胺碘酮相似，胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時(shí)，對心臟的副作用小，且少有尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險(xiǎn)，但是其對心臟的外副作用限制了該藥的長期使用，而新藥決奈達(dá)隆通過改變胺碘酮的結(jié)構(gòu)，保留了其有效性，減低了其不良反應(yīng)，成為了目前治療房顫抗心律失常的最有效的一種新藥。隨著心血管類疾病患者的數(shù)量的增加，決奈達(dá)隆做為一種用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者；有房顫或房撲病史并合并心血管危險(xiǎn)因素的患者的新藥，具有較大的市場，開發(fā)它能夠帶來不錯(cuò)的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。專利US20050049302中報(bào)道了合成決奈達(dá)隆的方法，如下式所示
權(quán)利要求
1. 一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其包含下述步驟 (1)化合物IV與二丁胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)得到中間體化合物V，其化學(xué)反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為30 180°C，優(yōu)選39 145°C;步驟的反應(yīng)溫度為20 120°C，優(yōu)選39 85°C ；步驟(3)的反應(yīng)溫度為30 150°C，優(yōu)選50 110°C。
3.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為20 80h，優(yōu)選30 45h ；步驟的反應(yīng)時(shí)間為8 25h，優(yōu)選10 20h ；步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為6 25h，優(yōu)選8 20h。
4.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(1)中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選甲苯；步驟(1)中的有機(jī)溶劑用量的體積為化合物IV的質(zhì)量的2 10倍，優(yōu)選3 7倍。
5.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(1)中二丁胺的用量的體積為化合物IV的質(zhì)量的2 10倍，優(yōu)選4 7倍。
6.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(2)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇； 步驟(2)中的有機(jī)溶劑用量的體積為化合物IV的質(zhì)量的2 13倍，優(yōu)選4 8倍。
7.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(2)的還原反應(yīng)的方法為在催化劑Pd/C的作用下，化合物V與氫氣進(jìn)行反應(yīng)；所述的催化劑Pd/C的用量為化合物IV的摩爾量的0. 0001 0. 005倍；所述的氫氣用量為使反應(yīng)體系的壓力保持在0. 1 3Mpa，優(yōu)選0. 2 2Mpa。
8.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(3)中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選甲苯、二氯乙烷；步驟(3)中的有機(jī)溶劑用量的體積為化合物VI的質(zhì)量的3 13倍，優(yōu)選4 8倍。
9.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其特征在于步驟(3)中的甲烷磺酰氯用量為化合物VI的摩爾量的0. 8 5倍，優(yōu)選1 3倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法，其包含下述步驟(1)化合物Ⅳ與二丁胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)得到中間體化合物Ⅴ；(2)化合物Ⅴ在有機(jī)溶劑中經(jīng)催化劑作用通過還原反應(yīng)，得到中間體Ⅵ；(3)化合物Ⅵ在有機(jī)溶劑中與甲烷磺酰氯通過磺?；磻?yīng)，得到終產(chǎn)品決奈達(dá)隆。用此方法得到的產(chǎn)品純度高，操作方法簡單，生產(chǎn)成本低，更合適工業(yè)化生產(chǎn)，在市場中具備較強(qiáng)的競爭力。
文檔編號C07D307/80GK102180848SQ201010618830
公開日2011年9月14日 申請日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者翟富民, 胡全, 陳擁軍 申請人:江蘇萬全特創(chuàng)醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司