專利名稱：富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法。
背景技術：
結構式1的化合物其中&為2，6_ 二甲基苯基，并且隊為甲基(甲哌卡因)、正丙基(羅哌卡因)、正 丁基(左布比卡因)被廣泛地應用于臨床的局部麻醉上。當R1為H時相應的化合物為合 成這些局部麻醉藥的重要的中間體。生物學研究表明這類N-烷基-哌啶-2-甲酰苯胺的(S)-對映體比其對應的外 消旋物在相同的麻醉效力時具有更低的心臟毒性，因此它們的(S)-對映體的臨床應用潛 力更大。于是需要有制備式1化合物的單一對映體的有效方法。然而，用傳統(tǒng)方法拆分相 應的消旋體在理論上得到單一對映體的收率最多只有50%，而實際生產上為得到符合質量 標準的光學純品收率更是不到30%，這不僅造成原料的巨大浪費，而且拆分后另一對映體 的處理也給環(huán)境帶來了巨大壓力。為了提高原料的利用率、提高產能，需要通過把拆分后的 另一半對映體化合物進行外消旋作用并再次重新拆分。因此，對適合大生產的式1化合物 的手性拆分和消旋化工藝方法的探索、研究及應用價值巨大。目前報道的關于式1化合物單一對映體的消旋研究都集中于以下的兩個方面。—種方法是，在酸性條件下(控制消旋反應體系的PH值為1 6)，通常是在 羧酸(Cl C4)中介質中高溫(100°C 150°C)進行消旋化反應。Shiraiwa在Bull. Chem. Soc. Jpn. 64 :3251-3255(1991)中公開了在手性拆分劑和乙醛的存在下，在鏈烷羧 酸溶劑中加熱2-哌啶羧酸的不對稱轉化。與此相關的專利有，奇羅斯恩有限公司在中國 申請的CN1159184A。但這種方法的缺點在于，高溫條件下，消旋反應體系中的羧酸與式1 中間體哌啶環(huán)上的N基易發(fā)生?；磻?b>Marianne Langston, Ulrich C. Dyer, t Graham
Α. C. Frampton, Racemisation of R-Bupivacaine :Α Key Factor in the Integrated and EconomicProcess for the Production of Levobupivacaine. Organic Process Research
& Development 2000，4，530-533，產生的副產物嚴重影響了后續(xù)的純化及總體產率。同時 操作也不方便，如在CN1159184A專利中敘述了消旋化反應還需加入了氮氣的保護。
另一種方法是，在水和乙醇(或多元醇，V V為10% )復合溶劑中高溫長時間加 熱進行消旋化反應。Fyhr等，Acta. Pharm. Suec. (1988) 25 121-132，報道了光學活性的羅 哌卡因鹽酸鹽的稀水溶液在pH值為1 6和80 130°C下的能緩慢的外消旋化。如專利CN1168134A，這種方法的缺點在于，能耗高，溫度一股要求在130°C以上，不符合國家節(jié)能降 耗的倡議，并且反應時間長，同樣高溫長時間的反應，式1中的酰胺鍵面臨水解的可能，增 加了副產物的產生。專利CN1189822A中公布了一種中間體pipecoloxylidide與手性拆分劑結晶形成 穩(wěn)定的含水結晶體系來拆分，該方法操作繁瑣，且結晶過程耗時。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種提高拆分效率，廢棄物能夠再生和循環(huán)利 用，最終得到的光學純品收率高的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法。本發(fā)明的目的可通過如下步驟實現(xiàn)(1)將R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體與惰性溶劑、引發(fā)劑、硫醇混合，攪拌升 溫至70 110°C進行消旋反應，得到含有RS構型羅哌卡因、布比卡因或其中間體(消旋后 的產物)的反應液，消旋反應時間為2 10小時；(2)將步驟⑴所得的反應液加入酸進行成鹽反應，使其水層pH至1 6，加入有 機溶劑B抽提分離有機相，水相中加入堿調pH為8 13，在水相中加入有機溶劑B萃取，有 機相干燥除水旋蒸得到消旋的羅哌卡因、布比卡因或其中間體固體；(3)羅哌卡因、布比卡因或其中間體和手性拆分劑L-(-)_二苯甲酰酒石酸(DBTA) 先于醇溶液中成鹽，再向成鹽體系中加入酮溶液，S型的對映體的DBTA鹽析出，溶液出現(xiàn)大 量白色沉淀，抽濾得白色固體，濾液回收；(4)步驟(3)所得固體，用醇-酮混合液溶解，結晶抽濾，可得S型對映體-DBTA鹽 精制品，濾液回收；(5)步驟(4)所得固體溶于堿類且使其體系pH為10 12，有機溶劑抽提，干燥， 旋蒸得到S型的羅哌卡因、布比卡因及其合成的中間體pipecoloxylidide的單一對映體。(6)將步驟(3)、(4)所得濾液減壓蒸干，得到的固體經堿化，重復以上步驟 (1)-(5).在步驟(1)中，引發(fā)劑分三次加入，分次加入的時間間隔為0.5 4小時一次，每 次加入的量為引發(fā)劑總加入量的三分之一。以摩爾比計，R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體引發(fā)劑硫醇=1 0.2 1. 6 0. 2 2. 0。步驟(1)中的引發(fā)劑選自偶氮二異庚腈、偶氮二異丁腈、過氧化二酰、過氧化苯甲 ?；蜻^氧化二月桂酰。步驟⑴所述的惰性溶劑選自甲苯、對二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或鄰二 甲苯。步驟(1)中所述的硫醇選自巰基丙酸甲酯、巰基乙酸甲酯、正八硫醇、巰基丁酸甲 酯、巰基乙酸乙酯或巰基丙酸乙酯。在步驟(2)中將步驟(1)所得的反應液加入酸進行成鹽反應時控制水層PH至4 5，加入有機溶劑B抽提分離有機相，水相中加入堿調取pH為11 12。在步驟O)中的成鹽的酸選用鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸或磷酸；中和水相用的堿 選用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫、氫氧化鎂或氨水。
步驟O)中的有機溶劑B選用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙 腈、二氯甲烷、鄰二甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚。步驟(3)中的醇溶液選至C5以下的低級脂肪醇中的一種，優(yōu)選為甲醇、乙醇、 丙醇、正丁醇，酮溶液選至丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮中的一種，醇與酮的比例為1 1 10 1。 ·步驟中的醇-酮混合溶液，醇選至C5以下的低級脂肪醇中的一種，優(yōu)選為甲 醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一種；酮選至丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮中的一種；醇與酮的比 例為1 1 10 1。.步驟(5)中的有機溶劑可選用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙
腈、二氯甲烷、鄰二甲苯。本發(fā)明提供的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，提高了羅哌卡因、布 比卡因及其合成的中間體的拆分效率，本發(fā)明中經過步驟(4)可得到S型對映體精制品，重 復該步驟兩次，可使S型對映體ee% 100。步驟(3)、(4)回收的濾液，富含大量的R型對 映體-DBTA鹽及少部分R型對映體-DBTA鹽，該混合物經堿化，重復步驟(1) - (5)，再次消 旋-拆分，最終得到的單批光學純品收率可以達到40 % 50 %，在工業(yè)上濾液套用，可大大 提高收率，降低成本。該方法使廢棄物再生和循環(huán)利用，收率相比其他消旋方法有明顯提 高，同時減少了廢棄物給環(huán)境的污染；本發(fā)明所述的消旋方法，使反應溫度從以往的130°C 降低到70 110°C，時間也縮短為2-10小時，減少了消旋過程中副產物的產生，同時降低了 能耗，縮減了成本，本方法操作簡單，適合工業(yè)化生產。


圖1是R型中間體色譜圖。
圖2是消旋化中間體色譜圖。
圖3是S型中間體色譜圖。
圖4是中間體拆分后母液回收(R、S型)的色譜圖。
圖5是羅哌卡因(S型)的色譜圖。
圖6是羅哌卡因外消旋化的色譜圖。
圖7是羅哌卡因(S型)的色譜圖。
圖8是羅哌卡因(外消旋體)色譜圖。
圖9是左布比卡因(S型)色譜圖。
圖10是左布比卡因(外消旋體)色譜圖。
圖11是左布比卡因(S型)色譜圖。
圖12是左布比卡因(外消旋體)色譜圖。
具體實施例方式本發(fā)明的工作原理及步驟如下(1)將R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體與惰性溶劑、引發(fā)劑、硫醇混合，攪拌升 溫至70 110°C進行消旋反應，得到含有RS構型羅哌卡因、布比卡因或其中間體(消旋后 的產物)的反應液。根據不同的原料，一股的消旋反應時間為2 10小時，優(yōu)選8小時。
本步驟所述的惰性溶劑選自甲苯、對二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或鄰二甲苯。本步驟所述的引發(fā)劑選自偶氮二異庚腈、偶氮二異丁腈、過氧化二酰、過氧化苯甲 ?；蜻^氧化二月桂酰。本步驟所述的硫醇選自巰基丙酸甲酯、巰基乙酸甲酯、正八硫醇、巰基丁酸甲酯、 巰基乙酸乙酯或巰基丙酸乙酯。以摩爾比計，R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體引發(fā)劑硫醇=1 0.2 1. 6 0. 2 2. 0。在本步驟中，為了最大程度發(fā)揮引發(fā)劑的活性，采取分次加入，最優(yōu)為3次，分次 加入的時間間隔為0. 5 4小時一次，每次加入的量為其總加入量的三分之一。所述的消 旋反應的溫度優(yōu)選70 110°C。所述硫醇相當于穩(wěn)定劑的作用。待反應結束后，消旋后的 中間體用酸成鹽后溶于水，有機層仍含大量硫醇，干燥除水后可直接重復使用。(2)后處理將步驟(1)所得的反應液加入酸進行成鹽反應，使其水層pH至1 6 (優(yōu)選4 5)，加入有機溶劑B抽提分離有機相，水相中加入堿調取pH為8 13(優(yōu)選 11 12)，在水相中加入有機溶劑B萃取，有機相干燥除水旋蒸得到消旋的羅哌卡因、布比 卡因或其中間體固體。本步驟所述成鹽的酸，可以選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸或磷酸，優(yōu)選鹽酸。中和 水相用的堿可選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫、氫氧化鎂或氨水， 優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。本步驟所述的有機溶劑B選自甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙 腈、二氯甲烷、鄰二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚。(3)羅哌卡因、布比卡因及其合成的中間體和手性拆分劑L-(-)_ 二苯甲酰酒石酸 (DBTA)先于醇溶液中成鹽，再向成鹽體系中加入酮溶液，S型的對映體的DBTA鹽析出，溶液 出現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾得白色固體，濾液回收。本步驟所述醇溶液選至C5以下的低級脂肪醇中的一種，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、 正丁醇；酮溶液選至丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮中的一種。(4)步驟(3)所得固體，用醇-酮混合液溶解，結晶抽濾，可得S型對映體-DBTA鹽 精制品，濾液回收；本步驟所述醇溶液選至C5以下的低級脂肪醇中的一種，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、 正丁醇；酮溶液選至丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮中的一種。(5)步驟(4)所得固體溶于堿類且使其體系pH為10 12，有機溶劑抽提，干燥， 旋蒸得到S型的羅哌卡因、布比卡因或其中間體的單一對映體。本步驟所述有機溶劑可選用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙
腈、二氯甲烷、鄰二甲苯。(6)將步驟(3)、(4)所得濾液減壓蒸干，得到的固體經堿化，重復以上步驟 (1)-(5).本發(fā)明拆分、消旋反應式如下
權利要求
1.一種富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體與惰性溶劑、引發(fā)劑、硫醇混合，攪拌升溫 至70 110°C進行消旋反應，得到含有RS構型羅哌卡因、布比卡因或其共同中間體N-(2， 6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(即pipeC0l0Xylidide，以下簡稱中間體)消旋后的產 物的反應液，消旋反應時間為2 10小時；(2)將步驟(1)所得的反應液加入酸進行成鹽反應，使其水層pH至1 6，加入有機溶 劑B抽提分離有機相，水相中加入堿調pH為8 13，在水相中加入有機溶劑B萃取，有機相 干燥除水旋蒸得到消旋的羅哌卡因、布比卡因或其中間體固體；(3)羅哌卡因、布比卡因或其中間體和手性拆分劑L-(-)_二苯甲酰酒石酸(DBTA)先于 醇溶液中成鹽，再向成鹽體系中加入酮溶液，S型的對映體的DBTA鹽析出，溶液出現(xiàn)大量白 色沉淀，抽濾得白色固體，濾液回收；(4)步驟C3)所得固體，用醇-酮混合液溶解，結晶抽濾，可得S型對映體-DBTA鹽精制 品，濾液回收；(5)步驟(4)所得固體溶于堿類且使其體系pH為10 12，有機溶劑抽提，干燥，旋蒸 得到S型的羅哌卡因、布比卡因或其中間體的單一對映體；(6)將步驟(3)、(4)所得濾液減壓蒸干，得到的固體經堿化，重復以上步驟(1)-(5)。
2.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 在步驟(1)中，引發(fā)劑分三次加入，分次加入的時間間隔為0.5 4小時一次，每次加入的 量為引發(fā)劑總加入量的三分之一。
3.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 以摩爾比計，R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體引發(fā)劑硫醇=1 0.2 1.6 0.2 2. 0。
4.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(1)中的引發(fā)劑選自偶氮二異庚腈、偶氮二異丁腈、過氧化二酰、過氧化苯甲?；蜻^氧化二月桂酰。
5.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(1)所述的惰性溶劑選自甲苯、對二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或鄰二甲苯。
6.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(1)中所述的硫醇選自巰基丙酸甲酯、巰基乙酸甲酯、正八硫醇、巰基丁酸甲酯、巰基 乙酸乙酯或巰基丙酸乙酯。
7.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 在步驟O)中將步驟(1)所得的反應液加入酸進行成鹽反應時控制水層PH至4 5，加入 有機溶劑B抽提分離有機相，水相中加入堿調取pH為11 12。
8.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 在步驟O)中的成鹽的酸選用鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸或磷酸；中和水相用的堿選用氫氧 化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫、氫氧化鎂或氨水。
9.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟⑵中的有機溶劑B選用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙腈、二氯甲 烷、鄰二甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚。
10.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(3)中加入醇溶液選至C5以下的低級脂肪醇中的一種，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、正丁
11.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(3)中加入酮溶液選至丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮中的一種。
12.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(3)中加入醇與酮溶液體積比為1 1 10 1。
13.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(4)中加入醇-酮混合溶液，醇選至甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一種，酮選至丙酮、丁 酮、戊酮或異丁酮中的一種。
14.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟中加入醇-酮混合溶液，醇與酮的體積比為1 1 10 1。
15.根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，其特征在于 步驟(5)中用來抽提的有機溶劑可選用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、對二甲苯、乙 腈、二氯甲烷、鄰二甲苯。
16.根據根據權利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，步驟(4) 重復兩次，再經過步驟( 使S型對映體ee%為100。
全文摘要
一種富集哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物的方法，將R型羅哌卡因、布比卡因或其中間體與惰性溶劑、引發(fā)劑、硫醇混合進行消旋反應，得到含有RS構型羅哌卡因、布比卡因或其中間體的反應液；反應液加入酸進行成鹽反應，通過有機溶劑抽提及萃取、有機相干燥除水旋蒸得到消旋的羅哌卡因、布比卡因或其中間體固體；得到的固體成鹽后加入丙酮，S型的對映體的DBTA鹽析出，溶液出現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾得白色固體；所得固體溶于堿類再經抽提后得到富集后的哌啶-2-甲酰苯胺類旋光化合物。本發(fā)明降低了消旋反應的時間和溫度，減少了廢棄物給環(huán)境的污染，提高了生產效率。
文檔編號C07D211/60GK102093284SQ201010612220
公開日2011年6月15日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權日2010年12月29日
發(fā)明者嚴波, 張毅, 徐華斌, 李仕群, 胡雯, 袁瑛 申請人:宜昌人福藥業(yè)有限責任公司