專利名稱：喹啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開專利涉及用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的化合物的制備方法。更具體地說，本公開專利涉及用于調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，如增殖、分化、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移和趨化侵襲 (chemoinvasion)，的化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
人們對(duì)提高癌癥治療藥劑的特異性有著相當(dāng)?shù)呐d趣，原因在于如果可以減少給藥所帶來的副作用，就可實(shí)現(xiàn)藥物治療帶來的益處。傳統(tǒng)上，癌癥治療上的重大進(jìn)步與通過新的機(jī)制發(fā)揮作用的治療藥劑的鑒定是緊密聯(lián)系的。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶。具體而言，蛋白激酶催化蛋白質(zhì)中酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化。這種看似簡(jiǎn)單的作用所產(chǎn)生的結(jié)果是令人驚異的；細(xì)胞分化和增殖；即細(xì)胞周期的所有方面都與蛋白激酶的活性有關(guān)。而且，異常的蛋白激酶活性還與諸多失調(diào)或異常有關(guān)，包括從相對(duì)不致命的疾病如牛皮癬到極其嚴(yán)重的疾病如惡性膠質(zhì)瘤(腦癌)。激酶調(diào)節(jié)在治療上的用途與腫瘤適應(yīng)癥有關(guān)。例如，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病 (CML)和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的Gleevec (甲磺酸伊馬替尼，東漢諾威諾華制藥公司生產(chǎn)，新澤西)通過FDA審批，成功表明通過調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性可以治療癌癥。Gleevec 是c-Kit和Abl激酶抑制劑。細(xì)胞增殖和血管生成作為腫瘤生長(zhǎng)和存活(Matter A. Drug Disc Technol 2001 6,1005-1024)的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過程，其調(diào)節(jié)(尤其是抑制)是開發(fā)小分子藥物的頗具吸引力的目標(biāo)?？寡苌莎煼ù砹艘环N治療固態(tài)腫瘤和與血管特異表達(dá)(包括缺血性冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的其他疾病的潛在重要方法。 同樣，細(xì)胞抗增殖藥物適于減緩或阻斷腫瘤的生長(zhǎng)。與抗血管生成和抗增殖活性有關(guān)的小分子調(diào)節(jié)感興趣的靶向是c-Met。c-Met激酶是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK) —個(gè)亞家族的樣本成員。RTK包括Met、Ron和^^。 c-Met的表達(dá)可在各種細(xì)胞類型中發(fā)生，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，受體的激活誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲、增殖和其他與“侵入性細(xì)胞增長(zhǎng)”有關(guān)的生物活性。 因此，通過c-Met受體激活實(shí)現(xiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是腫瘤細(xì)胞諸多特征的基礎(chǔ)。c-Met內(nèi)生配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)。HGF是血管生成的有效誘導(dǎo)劑，也叫做離散因子(SF)。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體通過自身磷酸化而被激活，導(dǎo)致受體依賴信號(hào)的增加，從而促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)和侵入。已經(jīng)知道，抗HGF抗體或HGF拮抗劑可以抑制活體內(nèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移(參見 Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13，41—59)。
腫瘤生長(zhǎng)的進(jìn)程需要從已有血管向腫瘤中補(bǔ)充新血管、惡性細(xì)胞的侵入、粘附和增殖。相應(yīng)地，c-Met的過度表達(dá)已經(jīng)在各種類型的腫瘤中得到證明，包括乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腎臟腫瘤、肺部腫瘤、鱗狀細(xì)胞髓細(xì)胞性白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細(xì)胞瘤和惡性膠質(zhì)瘤。另外，c-Met激酶區(qū)域的激活突變?cè)谶z傳和零星的腎乳頭狀瘤以及鱗狀細(xì)胞癌中已經(jīng)得到證實(shí)。(參見Maulik et al Cytokine & growth Factor reviews 2002 13,41-59 ；
Longati et al Curr Drug Targets 2001,2,41-55 ；Funakoshi et al Clinica Chimica
Acta 2003 1_23) c_Met的調(diào)節(jié)適于作為一種治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的方法。相應(yīng)地，存在對(duì)合成蛋白激酶調(diào)節(jié)化合物的需求。 發(fā)明概述在一方面，本公開專利涉及制備化學(xué)式為i(l)的化合物的方法
權(quán)利要求
1. 一種制備化學(xué)式為i(l)的化合物的方法:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中s為3；爐和R2通過它們與之相連的N原子連接在一起形成嗎啉基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化學(xué)式為h(l)的化合物通過還原化學(xué)式為g(l)的化合物來生成
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化學(xué)式為h(l)的化合物可以通過使化學(xué)式為h(l)的化合物與反應(yīng)物u進(jìn)行反應(yīng)來得到
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中化學(xué)式為g(l)的化合物可以通過使化學(xué)式為f(l)的化合物與反應(yīng)物y(l)進(jìn)行反應(yīng)來得到
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中化學(xué)式為f(l)的化合物通過將化學(xué)式為e(l)的化合物轉(zhuǎn)化為化學(xué)式為f(l)的化合物來生成
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中化學(xué)式為e(l)的化合物通過將化學(xué)式為d(l)的化合物用甲酸烷基酯轉(zhuǎn)化為化學(xué)式為e(l)的化合物來生成
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中化學(xué)式為d(l)的化合物通過將化學(xué)式為c(l)的化合物還原為化學(xué)式為d(l)的化合物來生成
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中化學(xué)式為C(I)的化合物通過使化學(xué)式為b(l)的化合物與
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中化學(xué)式為b(l)的化合物通過使化學(xué)式為a (1)的化合物與HNO3反應(yīng)生成化學(xué)式為b(l)的化合物來得到
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化學(xué)式為i(l)的化合物的化學(xué)式為i(2)
12.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中化學(xué)式為f(l)的化合物的化學(xué)式為f (2)
13.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中化學(xué)式為g(l)的化合物的化學(xué)式為g(2)
14 化學(xué)式為i(l)的化合物的化學(xué)式為i (2)
全文摘要
制備具有化學(xué)式i(1)的化合物的方法或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2均與N原子相連并通過N原子連在一起，形成一個(gè)六元雜環(huán)烷基；X1是H、Br、Cl或F；X2 is H、Br、Cl或F；s是2-6；n1是0-2；以及n2是0-2。
文檔編號(hào)C07D215/233GK102239148SQ200980149076
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日
發(fā)明者E·戈德曼, J·威爾遜, J·肯特, S·祖貝里 申請(qǐng)人:?？巳锇宋魉构?br>