專(zhuān)利名稱(chēng)：N,n-取代-1-(1h-吡唑-3-基)甲胺及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N，N-取代-I-(IH-吡唑-3_基)甲胺及其中間體和它們的合成方法。
背景技術(shù)：
N，N-取代-I-(IH-吡唑-3-基)甲胺(如式A)是一些抗HIV藥物以及消炎藥的
中間體(US2002383509)。
NR2R3 AN， N-取代-I-(IH-吡唑-3-基)甲胺衍生物的制備方法可見(jiàn)US 2004186292 ;
W02006026305 ;Tetrahedron，64(33)，7745，2008 ;Synthetic Communications,25(5)，761，
1995 Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(13)，528，1975等。在N，N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的方法中，專(zhuān)利US2004186292的方法應(yīng)用
較為廣泛。該方法以取代炔烴為原料，和取代基重氮甲烷環(huán)合加成，一步反應(yīng)得到N， N-取
代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺。但是存在原料不易得，所需原料取代的重氮甲烷具有毒害
性大，易爆炸，不易操作，制約了這個(gè)方法在大量制備N(xiāo)，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺
上的應(yīng)用。
R 、TMS 反應(yīng)式1 同時(shí)專(zhuān)利US2004186292也給出了一個(gè)原料易得合成3-取代吡唑的方法。該方 法以甲基酮和l，l-二甲氧基-N， N-二甲基甲胺為原料，在DMF中反應(yīng)得到3-(二甲基氨 基)-2-烯-1取代-酮，進(jìn)一步和水合肼反應(yīng)得到3-取代-吡唑衍生物。但存在著原料難 得，該專(zhuān)利也沒(méi)有采用這種方法來(lái)制備N(xiāo)， N-取代-1- (1H-吡唑-3-基)甲胺。
R、M0——、- R
o / b— / 3 反應(yīng)式2 此外，該專(zhuān)利也給出了第三種制備3-取代-吡唑衍生物的方法，該方法同樣存在
原料難得的問(wèn)題。
4
反應(yīng)式3

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供N， N-取代-1- (1H-吡唑-3-基)甲胺及其制備方
法，尋找條件溫和、安全簡(jiǎn)易，適合大量制備N(xiāo)，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺的合成路
線，以克服現(xiàn)有技術(shù)路線中存在的上述缺陷。 技術(shù)方案本發(fā)明提供一種式A所示化合物， 其中R" R2和R3為取代基，具體講，&為氫，甲基，乙基，異丙基;R2和R3可以相同
或不同且分別表示甲基0 2#1 3)，乙基，丙基。 所述式A所示化合物，是通過(guò)如下反應(yīng)得到在還原劑存在條件下，有機(jī)溶劑中還 原式V所示化合物，R2和R3定義如前， 所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼氫化鉀或三仲丁基硼氫化鉀四氫呋喃溶液。 所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇有機(jī)溶劑，及上述有機(jī)溶劑的混合物。 所述反應(yīng)溫度為25-30°C 。 上述反應(yīng)中所述式V所示化合物，通過(guò)如下反應(yīng)得到式IV所示化合物和胺在有
機(jī)溶劑中加成反應(yīng)，R2和R3定義如前，
所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇
或上述各種有機(jī)溶劑的任意比混合物。 所述加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C _40°C 。 上述反應(yīng)中所述式IV所示化合物，是通過(guò)如下反應(yīng)得到的式III所示化合物與
酸在水中反應(yīng)，R2和R3定義如前，
5or2
"、、n or3 川
iv 所述酸為甲酸，乙酸，鹽酸，磷酸中的一種或其任意比混合物。
所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C _25°C 。 上述反應(yīng)中所述式III所示化合物，是化合物II和化合物D在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得
到，RpR2和R3定義如前，
R4 #
(V o m
PR2義 PR2
^ ，、n or3 川
or3 ~-—
其中1 4和R5為取代基，具體講，可以相同或不同且分別表示甲基(R4 # R5)，乙基， 所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇類(lèi)有機(jī)溶劑，及上述有機(jī)溶劑的任意比混合 物。 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C -40°C 。 上述反應(yīng)中所述式II所示化合物，是化合物B和化合物C反應(yīng)得到，&， R2， R3R4和
R5定義如前，
，r4 or2
《or3r5 or3 b c 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80°C -100°C 。 有益效果本發(fā)明以化合物B和C為原料，經(jīng)過(guò)縮合、親核加成及其逆反應(yīng)得到化 合物IV， IV和胺的親核加成反應(yīng)，在還原劑還原后，共五步反應(yīng)得到N， N-取代-I-(IH-吡 唑-3-基)甲胺。 本發(fā)明是全新的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺合成路線，經(jīng)縮合、親核加 成及其逆反應(yīng)、親核加成反應(yīng)，還原，共五步反應(yīng)路線較短，原料易得，操作簡(jiǎn)易。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 下述制備例中，核磁共振由Bruker AMX-400型和INV0A-600型核磁共振儀測(cè)定，
TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為ppm ;柱層析用硅膠200-300目，青島海洋化工廠生產(chǎn)；TLC硅
膠板為煙臺(tái)化工廠生產(chǎn)的HSGF-254型薄層層析預(yù)制板；石油醚沸程為60-90°C ;采用紫外
燈，碘缸顯色。制備例中若未特別指出操作方法，所述濃縮指用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將制備化合物溶
液中的溶劑蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒溫干燥箱在6(TC將制備化合物烘干。 實(shí)施例14-(二甲基氨基)-l，l-二甲氧基丁基-3-烯-2-酮(式II)的制備
6
將l，2-丙二酮縮二甲醇(130g，l. lmol)，l，l-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(134g， 1. lmol)混合，10(TC反應(yīng)2h。冷卻后，濃縮得到紅色油狀物4-(二甲基氨基)-l，l-二甲氧 基丁基-3-烯-2-酮(II) (144g，76% )。力NMR(CDCl3，300MHz)，3. 1(d，6H)，3.4(s，6H)， 4. 56 (s， 1H) ， 5. 34 (d， 1H) ， 7. 74 (d， 1H)。 實(shí)施例23-(二甲氧基甲基)-lH-吡唑(式III)的制備將II (144g，0. 83mol)加入水合肼(83. 2g， 1. 66mol)，在室溫下反應(yīng)24h。用飽和食 鹽水(50ml X 3)洗滌，用乙酸乙酯(40ml X 3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物 的3-( 二甲氧基甲基)-lH-妣唑(III) (113g，95% )。丄H NMR(CDC13， 300MHz) ， S 7. 58(1H， d) ， 6. 34 (1H， d) ， 5. 62 (1H， s) ， 3. 37 (6H， s)。
實(shí)施例31H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制備將lll(116g，0. 83mol)，乙酸(25g，0. 41mol)和水(100ml)混合，室溫反應(yīng)48h。過(guò) 濾干燥得黃色固體1H-吡唑-3-甲醛的二聚物，將二聚物加入到加熱至5(TC嘧啶(200ml) 攪拌直至全部溶解，即得lH-吡唑-3-甲醛單體溶液(IV) (68g，87X)。111 NMR(Pyridine-d6， 300MHz) ， S 10. 38 (1H， t) ， 7. 95 (1H， dd) ， 7. 06 (1H， d)。
實(shí)施例41H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制備將lll(116g，0. 83mol)，甲酸(19g，0. 41mol)和水(100ml)混合，室溫反應(yīng)24h。過(guò) 濾干燥得黃色固體的1H-吡唑-3-甲醛(IV) (67g，85% )。
實(shí)施例51H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制備 將III (116g，0. 83mol)，鹽酸(40ml)和水(100ml)混合，室溫反應(yīng)24h。過(guò)濾干燥 得黃色固體的1H-吡唑-3-甲醛(IV) (50g，63% )。 實(shí)施例6N-((1H-吡唑-3-基)亞甲基)亞甲基甲胺(式V)的制備 將IV(68g，0. 7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，室溫?cái)嚢?8h后，減壓濃縮
后得到黃色半固體的N-((lH-吡唑-3-基)亞甲基)亞甲基甲胺(V) (53g，69%)。 實(shí)施例7N-甲基-1- (1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制備將V (76g， 0. 7mol)溶解于乙醇(100ml)中，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(54g，
1.4mol)，加畢移去冰浴，室溫?cái)嚢?5h，濃縮，得到N-甲基-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺(A)
(51g，68% ) 。 'H NMR(CDC13， 300MHz) ， S 7. 52(lH，d) ，6. 14(1H，d) ，3. 75 (2H， s) ， 3. 5 (3H， s)。 實(shí)施例8N-甲基-1- (1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制備 將IV(68g，0. 7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉 (54g， 1. 4mol)，加畢移去冰浴，室溫?cái)嚢?5h，濃縮，得到N_甲基+ (1H-吡唑-3-基)甲胺 (A) (52g，70% )。 實(shí)施例9N-甲基-1- (1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制備 將IV(68g，0. 7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，冰浴下緩慢加入硼氫化鉀 (76g， 1. 4mol)，加畢移去冰浴，室溫?cái)嚢?5h，濃縮，得到N_甲基+ (1H-吡唑-3-基)甲胺 (A) (55g，73% )。 實(shí)施例ION-((IH-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基乙胺(式A)的制備
將IV(68g，0. 7mol)溶解于異丙胺(72ml，0. 84mol)乙醇溶液(100ml)中，冰浴 下緩慢加入硼氫化鈉(54g， 1. 4mol)，加畢移去冰浴，室溫?cái)嚢?5h，濃縮，得到N-((IH-吡 唑-3-基)甲基)-N-甲基乙胺(A) (65g，67% )。丄H NMR(CDC13， 300MHz) ， S7.39(lH，d)，6. 27 (1H， d) ， 3. 69 (2H， s) ， 2. 32 (2H， m) ， 2. 27 (3H， s) ， 1. 56 (3H， s)。
權(quán)利要求
一種N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺，其特征在于該N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺為式A所示化合物，R1為氫，、甲基、乙基或異丙基；R2為甲基R2≠R3且R3≠H、乙基或異丙基；R3為甲基R2≠R3且R2≠H、乙基或異丙基。
2. —種如權(quán)利要求1所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述式A化合物是式V所示化合物在還原劑存在下，有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為25°c -3(rc反應(yīng)得到的，<formula>formula see original document page 2</formula>
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N， N-取代-I-(IH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼氫化鉀或三仲丁基硼氫化鉀四氫呋喃溶液；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇有機(jī)溶劑或上述有機(jī)溶劑的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述式V所示化合物，是通過(guò)式IV所示化合物和胺在有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為20°C _401:反應(yīng)制得的，<formula>formula see original document page 2</formula>
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、l-戊醇或3-戊醇，或上述各種有機(jī)溶劑的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述式IV所示化合物N，N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)亞甲基甲胺，由式III所示化合物在酸中，反應(yīng)溫度為20°C _401:反應(yīng)得到的，<formula>formula see original document page 2</formula>
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于所述酸為甲酸、乙酸、鹽酸或磷酸中的一種或其任意比混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的1-取代-1H-吡唑-3-甲醛的制備方法，其特征在于，所述式III所示化合物3-(烷氧基取代基甲基)-1-取代基-1H-吡唑，由式II所示化合物在水與有機(jī)溶劑的混合溶液中，反應(yīng)溫度為20°C _401:，加成反應(yīng)得到，<formula>formula see original document page 3</formula>
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的N， N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇類(lèi)有機(jī)溶劑，及上述有機(jī)溶劑的任意比混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的N，N-取代-l-(lH-吡唑-3-基)甲胺的制備方法，其特征在于，所述式II所示化合物3-(烷氧基取代基甲基)-l-取代基-1H-吡唑，是由化合物B和化合物C反應(yīng)溫度為80°C -IO(TC反應(yīng)得到的，<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及制備N(xiāo)，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺的方法通過(guò)化合物V所示化合物在還原劑存在下，有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得式A所示化合物。本方法安全簡(jiǎn)易，適合大規(guī)模制備。R1，R2、R3為取代基。
文檔編號(hào)C07D231/12GK101693690SQ20091014518
公開(kāi)日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者徐春祥, 楊池, 王明亮 申請(qǐng)人:東南大學(xué);