專利名稱：一種新的硝酸芬替康唑重要中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的硝酸芬替康唑重要中間體的制備方法，硝酸芬替康唑一種優(yōu) 良的抗真菌藥物，主要用于女性婦科病治療。
背景技術(shù)：
硝酸芬替康唑一種優(yōu)良的抗真菌藥物，主要用于女性婦科病治療，具有很有價(jià)值 的藥理性質(zhì)。因此開發(fā)硝酸芬替康唑?qū)?huì)帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下式所示
(IV)式(IV)所示化合物為硝酸芬替康唑，專利US4221803和DE2917244中報(bào)道其合成
方法，如下式所示 其中關(guān)于4-苯硫基氯芐的制備，專利US3242193提供了一條類似合成方法，如下
式所示 基于硝酸芬替康唑的藥學(xué)價(jià)值及良好的市場前景，借鑒上述方法，我們使用廉價(jià) 原料對(duì)甲基二苯硫醚與N-鹵代丁二酰亞胺，開發(fā)出一種良好收率且可控性強(qiáng)的制備4-苯 硫基鹵芐的方法，將對(duì)于合成式(I)化合物意義重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強(qiáng)的硝酸芬替康唑重要中間體的制備 方法。本專利提供式(I)所示化合物的制備方法。包括以下步驟(I) a)對(duì)甲基二苯硫醚(式II化合物)與N-鹵代丁二酰亞胺(式III化合物)在烷 烴試劑和自由基引發(fā)的作用下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物；
b)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)過濾、洗滌、濃縮、干燥得到式(I)化合物的粗品；
c)式(I)化合物的粗品經(jīng)減壓蒸餾得到式I化合物純品； 1.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物中的X為鹵素，優(yōu)選 C1和Br，更優(yōu)選Br。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)中使用的烷烴溶劑優(yōu)選氯仿和四 氯化碳，更優(yōu)選四氯化碳。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于自由基引發(fā)的方式為添加引發(fā)劑偶氮 二異丁氰、過氧苯甲酰、過二硫酸鉀或者采用光照引發(fā)，更優(yōu)選光照引發(fā)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)中式(II)化合物和式(III)化合 物的摩爾比為1 1.0 1 1.2，優(yōu)選1 1.05.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化的 反應(yīng)溫度為40 80°C，優(yōu)選70 80°C。.6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式⑴化合物轉(zhuǎn)化的 反應(yīng)時(shí)間為10 20小時(shí)，優(yōu)選12 16小時(shí)。本發(fā)明的特征是，反應(yīng)的收率較高，可控性強(qiáng)，產(chǎn)品的純度高且成本較低。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1 :4_苯硫基溴芐的合成10L干燥三口瓶中加入5L CC14，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NBS試劑 934g，開始加熱攪拌，同時(shí)進(jìn)行汞燈照射75 78°C光照反應(yīng)12h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽 濾除不溶固體，濾液先用5L10%亞硫酸氫鈉洗滌，再用5L5%氫氧化鈉洗滌，最后用5L水洗 滌兩次至中性。100g無水硫酸鈉干燥0. 5h，旋干溶劑，得到棕色油狀物，油泵減壓蒸餾粗品 收集172 180°C餾分(真空度為lmmHg)1152g，收率83%。實(shí)施例2 4-苯硫基氯芐的合成10L干燥三口瓶中加入5L CC14，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NCS試劑 701g，開始加熱攪拌，同時(shí)進(jìn)行汞燈照射75 78°C光照反應(yīng)16h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾除不溶固體，濾液先用5L10%亞硫酸氫鈉洗滌，再用5L5%氫氧化鈉洗滌，最后用5L水洗 滌兩次至中性。100g無水硫酸鈉干燥0. 5h，旋干溶劑，得到1322g棕色油狀物，油泵減壓蒸 餾粗品收集152 160°C餾分(真空度為ImmHg) 1008g，收率86. 4%。
權(quán)利要求
一種制備4-苯硫基鹵芐(式I化合物)的方法，其特征為a)對(duì)甲基二苯硫醚(式II化合物)與N-鹵代丁二酰亞胺(式III化合物)在烷烴試劑和自由基引發(fā)作用下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物；b)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)過濾、洗滌、濃縮、干燥得到式(I)化合物的粗品；c)式(I)化合物的粗品經(jīng)減壓蒸餾得到式I化合物純品；F2009100822556C0000011.tif,F2009100822556C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物中的X為鹵素，優(yōu)選Cl和Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)中使用的烷烴溶劑優(yōu)選氯仿和四氯化 碳，更優(yōu)選四氯化碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于自由基引發(fā)的方式為添加引發(fā)劑偶氮二異 丁氰、過氧苯甲酰、過二硫酸鉀或者采用光照引發(fā)，更優(yōu)先光照引發(fā)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)中式(II)化合物和式(III) 化合物的摩爾比為1 1.0 1 1.2，優(yōu)選1 1.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng) 溫度為40 80°C，優(yōu)選70 80°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng) 時(shí)間為10 20小時(shí)，優(yōu)選12 16小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物4-苯硫基鹵芐的制備方法，將對(duì)甲基二苯硫醚(式II化合物)與N-鹵代丁二酰亞胺(式III化合物)在烷烴試劑和自由基引發(fā)的作用下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，式(I)化合物是制備硝酸芬替康唑(式IV化合物)的重要中間體，硝酸芬替康唑是一種優(yōu)良的抗真菌藥物。
文檔編號(hào)C07C323/09GK101863808SQ20091008225
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者冀?jīng)_, 盧文, 張志強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司